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DE4216004A1 - Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten - Google Patents

Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten

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DE4216004A1
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ovulation
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DE4216004A
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DE4216004B4 (de
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Krzysztof Chwalisz
Karin Schmidt-Gollwitzer
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung kompetitiver Progesteronantagonisten zur Inhibierung der Ent­ wicklung von endometrialen Drüsen, deren Funktion für die Im­ plantation eines befruchteten Eies im Uterus Voraussetzung ist.
Durch diese Inhibierung der Entwicklung endometrialer Drüsen in der Proliferationsphase (follikuläre Phase) und gegebenen­ falls zusätzlich durch die Hemmung der Funktion der endome­ trialen Drüsen in der Lutealphase wird die Implantation eines befruchteten Eies im Uterus unmöglich gemacht (Hemmung der uterinen Rezeptivität). Die erfindungsgemäße Verwendung kom­ petitiver Progesteronantagonisten kann somit zur Empfängnis­ verhütung für die Frau dienen.
RU 486 (11β-[4-N,N-(Dimethylamino)phenyl]-17β-hydroxy-17α- propinyl-estra-4,9(10)-dien-3-on;EP-A-0057115) und andere 11β-aryl- oder 11β,19-arylen-substituierte Steroide sind Sub­ stanzen, die Progesteron und Glucocorticoide von ihren je­ weiligen Rezeptoren verdrängen können. Pharmakologisch zeich­ nen sich diese Substanzen durch starke Progesteron- und Glucocorticoid-antagonistische Wirkungen aus. Diese Eigen­ schaften bestimmen die bisher praktizierte therapeutische An­ wendung. RU 486 wird z. B. als Progesteronantagonist zum therapeutischen Abbruch von Schwangerschaften, aber auch als Glucocorticoidantagonist zur Behandlung des Cushing-Syndroms im Gefolge einer pathologisch erhöhten sekretorischen Aktivi­ tät der Nebennierenrinde eingesetzt. Die abortive Dosis von RU 486 beträgt 200-600 mg bei der Frau.
Ebenso ist seit längerem bekannt, daß kompetitive Progesteronantagonisten in der Lage sind, die Ovulation in verschiedenen Tierspezies und bei der Frau zu hemmen. (Collins RL, Hodgen GD 1986 Blockade of the spontaneous mid­ cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progestrone antagonist or agonist. J Clin Metab 63:1270-1276;
Croxatto, HB, Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. IIIrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;
Danford DR, Dubois C, Ulmann C, Baulieu EE, Hodgen GD 1989 Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200;
Kekkonen R, Alfhan H, Haukkama M, Heikinheimo 0, Luukkainen T, Lähteeenmäki P 1990 Interference with ovulation by sequen­ tial treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril 53,4747;
Puri CP, Patil RK, Elger W, Vadigoppula AD, Jagan MRP 1989 Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys; Contraception 39, 2: 227-243;
puri CP, Vadigoppula AD, Gopalkrishna K, Katkam RR, Elger W, Patil RK 1990 Contraceptive potential of a progesterone ant­ agonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal, N.R. Yoshinaga, K., Rao AJ, Adiga, PR (eds);
Die Ovulationshemmend wirkende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten hängt stark von der betreffenden Spe­ zies ab und beträgt für RU 486 bei der Frau 50-100 mg. (Croxatto, HB, et al; Kekkonen R, et al; loc. cit.)
Außerdem wurde auch schon eine "LH+2"-Behandlung zur Implan­ tationsinhibierung vorgeschlagen (Swahn ML, Bygdeman M, Cekan S, Xing S, Masironi B, Johannisson 1990 The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduc­ tinn 5,4:402-408): 2 Tage nach dem LH-Peak (LH = Luteinizimg Hormone) im Menstruationszyklus (Auftreten des LH-Peaks ent­ spricht dem Ovulationszeitpunkt) der Frau (d. h. also am Tag 14, 15 oder 16) wird einmalig eine ovulationshemmende Dosis von RU 486 appliziert. Die wirksame Substanz wird also aus­ schließlich nach dem Ovulationszeitpunkt in der Lutealphase des Menstruationszyklus appliziert (luteale Kontrazeption).
Erst kürzlich wurde berichtet, daß sich eine endometriale Desynchronisation bei der Frau ohne hormonelle Veränderungen (Progesteron- und Estradiol-Konzentrationen) durch den kompe­ titiven Progesteronantagonisten RU 486 erreichen läßt, wenn dieser am Tag 5 und Tag 8 nach dem Auftreten des LH-Peaks im Menstruationszyklus (Dosierung jeweils 10 mg, peroral) verab­ reicht wurde (Kettel LM, Greene K, Yen SSC, 1992).
Es wurde nunmehr gefunden, daß kompetitive Progesteronantago­ nisten in einer Dosis, die bei einmaliger Gabe zur Ovulati­ onshemmung sowie für eine Abortauslösung nicht ausreicht, in der Lage sind, die Entwicklung endometrialer Drüsen in der Proliferationsphase sowie die Funktion der Drüsen in der Lutealphase des Menstruationszyklus zu hemmen, wenn die Verabreichung der Dosis mindestens einmal vor- sowie nach Auftreten des LH-Peak erfolgt.
In der Proliferationsphase findet im normalen Menstrua­ tionszyklus eine Estrogen-induzierte Entwicklung der sekreto­ rischen Drüsen im Endometrium statt, während in der Luteal­ phase (wird auch als Sekretionsphase bezeichnet) durch Proge­ steron die sekretorische Aktivität der Drüsen induziert wird. Die beschriebene Wirkung der kompetitiven Progesteronantago­ nisten in der Proliferationsphase, d. h. also vor der Ovula­ tion, muß also nicht unbedingt auf der Hemmung der Progeste­ ronwirkung beruhen, da die Proliferation der endometrialen Drüsen estrogenabhängig ist. Außerdem sind die Progesteron- Konzentrationen im Blut in der Proliferationsphase des Men­ struationszyklus sehr niedrig. Durch die erfindungsgemäße Verwendung der kompetitiven Progesteronantagonisten wird eine selektive Hemmung der uterinen Rezeptivität ohne Beein­ flussung des Menstruationszyklus erreicht.
Ein entscheidender Vorteil der hier vorgeschlagenen Verwen­ dung besteht in der sehr hohen kontrazeptiven Sicherheit des entsprechend hergestellten pharmazeutischen Mittels, weil das Endometrium bei jeweils sehr geringer Dosierung des entspre­ chenden kompetitiven Progesteronantagonisten sowohl vor als auch nach der Ovulation zur Aufnahme eines befruchteten Eies nicht in der Lage ist. Eine Implantation ist auch in der Pro­ liferationsphase des normalen Menstruationszyklus nicht aus­ zuschließen. Da die endometrialen Drüsensekrete für eine Im­ plantation essentiell sind, ist eine erfolgreiche Implanta­ tion bei einer Atrophie der Drüsen ausgeschlossen. Dadurch würde die kontrazeptive Sicherheit auch bei Frauen mit einem gestörten Menstruationszyklus gewährleistet sein.
Die vorstehend beschriebene Verwendungsmöglichkeit von kompe­ titiven Progesteronantagonisten ergibt sich aus Versuchen, die mit Onapriston (11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy- 17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on; EP-A- 0129499), einem typischen kompetitiven Progesteronantagoni­ sten, an adulten, weiblichen Bonnet-Makaken (Macaca radiata) durchgeführt werden.
Das Versuchsdesign geht aus der nachstehenden Aufstellung hervor:
Bonnet-Makaken:
erwachsene weibliche Tiere, Körpergewicht 3,5-4,5 kg
Mit Onapriston behandelte Gruppen (N=3): 5 mg und 10 mg je Tier pro Gruppe subcutan auf öliger Basis (Benzylbenzoat/Rizinusöl 1 : 10)
Behandlungsbeginn und -schema: Tag 1 des Menstruationszyklus, dann Applikation in einwöchigem Abstand
Behandlungsdauer: 2 Zyklen
Vehikelkontrolle (N=3): 1 ml
Sammlung von Blutproben: 1× täglich für die ersten 10 Tage des jeweiligen menstrualen Zyklus und danach alle 2 Tage; ebenso im Vorbehandlungs- und Nachbehandlungszyklus
Endometriale Histologie: Die Biopsien wurden unter Ketamin-Narkose (10 mg/kg Körpergewicht) am Tage 20 des 2. Zyklus vorgenommen, d. h. nach 7maliger Applikation des Progesteronantagonisten
Hormonbestimmungen: Progesteron und Estradiol wurde mit einem Radioimmunoassay (RIA) bestimmt
Beobachtungen bezüglich der Veränderungen des Endometriums und der Hormonspiegel:
Tab. 1 zeigt, daß sowohl die Länge des Zyklus als auch die Dauer der Menstruation gegenüber der Kontrollgruppe durch die erfindungsgemäße Behandlung nicht verändert wird.
Die Estradiol- und Progesteronspiegel zeigen eindeutig, daß die Follikulogenese und Ovulation bei allen Tieren normal stattgefunden hat: normaler praeovulatorischer Estradiol- Peak, normale Progesteronspiegel in der Lutealphase (Abb. 1).
Die Histologie zeigt, daß im Gegensatz zu Kontrolltieren das Endometrium in den beiden Behandlungsgruppen atrophisiert war. Besonders betroffen waren die endometrialen Drüsen: atrophische und inaktive Drüsen mit einer Zunahme des stroma­ len Gewebes.
Die beschriebenen Beobachtungen zeigen eindeutig, daß kompeti­ tive Progesteronantagonisten zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Empfängnisverhütung (Implantationshemmung) ge­ eignet sind, und zwar durch Applikation einer nicht-ovulations­ hemmenden sowie nicht-abortiv wirkenden Dosis in jeder einzelnen Dosierungseinheit, wobei die Applikation der Dosierungseinheiten sowohl vor als auch gegebenenfalls nach der Ovulation innerhalb eines jeden Menstruationszyklus erfolgt.
Als kompetitive Progesteronantagonisten kommen alle Verbindungen in Frage, die eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor (Progesteronrezeptor) besitzen und dabei keine eigene gestagene Aktivität zeigen; beispielsweise kommen folgende Steroide in Frage:
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17β-hydroxy-17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17β-hydroxy-18-methyl-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-((4-N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D- homo-4,9(10),16-estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115), ferner
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3- on (Steroids 37 (1981), 361-382),
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)­ estradien-3-on (EP-A 0 190 759), sowie
die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β-überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A 0 283 428 sind, die aus der EP-A 0 289 073 hervorgehen­ den 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten 11β- Aryl-7-methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene sowie die 10β-H-Steroide der EP-A-0 404 283.
Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den ge­ nannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteron­ antagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffent­ lichungen sind geeignet.
Für die erfindgunsgemäße Verwendung sind insbesondere solche kompetitiven Progesteronantagonisten geeignet, die peripher selektiv wirksam sind, d. h. bei denen die endometriale Wirkung ausgeprägt ist, während bei der betreffenden Dosis keine oder nur geringe zentrale Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse beobachtet wird.
Derartige kompetitive Progesteronantagonisten können auch als dissoziiert bezeichnet werden, da bei einer bestimmten Schwel­ lendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, wäh­ rend die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis (Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation die­ nen. Er variiert je nach Spezies und sollte für einen erfin­ dungsgemäß zu verwendenden dissoziierten kompetitiven Progeste­ ronantagonisten (ermittelt an der Ratte nach peroraler Applika­ tion) ungefähr bei 30 oder darüber liegen.
Der Vorteil dissoziierter kompetitiver Progesteronantagonisten für die erfindungsgemäße Verwendung liegt darin, daß sie zur Er­ zielung der erforderlichen endometrialen Effekte höher dosiert werden können, ohne daß die Ovulation gehemmt wird, d. h., es bleibt beim "normalen" Zyklusverlauf.
Als typische Vertreter erfindungsgemäß zu verwendender, disso­ ziierter kompetitiver Progesteronantagonisten seien beispiels­ weise genannt:
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β(3-hydroxy-propyl)- 13α-methyl-4,9-gonadien-3-on (EP-A-0 129 499);
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4,9(10)-estradien-3-on (EP-A-0 190 759);
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy­ prop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on; und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy­ prop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (beide EP-A-0 283 428).
Die kompetitiven Progesteronantagonisten können zum Beispiel lo­ kal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral appliziert werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tablet­ ten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuch­ lichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen, Vaginalgels, Implantate, Vaginalringe oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.
Eine Dosierungseinheit enthält etwa 0,25 bis 50 mg 11β-[(4-N,N- Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-me­ thyl-4,9(10)-gonadien-3-on oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten.
Erfolgt die Applikation des erfindungsgemäß hergestellten phar­ mazeutischen Mittels durch ein Implantat, einen Vaginalring oder ein transdermales System, so müssen diese Applikationssysteme derart ausgebildet sein, daß die durch sie täglich freigesetzte Dosis des kompetitiven Progesteronantagonisten in diesem Bereich von 0,25 bis 50 mg liegt.
Die erfindungsgemäß zu applizierende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten liegt im nicht-ovulations- sowie nicht­ abortauslösenden Dosisbereich des betreffenden Progesteron­ antagonisten.
Im allgemeinen werden 0,25-20 mg pro einmaliger Gabe appli­ ziert; insbesondere und zwar bei der Verwendung peripher selek­ tiver kompetitiver Progesteronantagonisten können 0,5-50 mg pro einmaliger Gabe dosiert werden, da die peripher selektiven Substanzen eine weit höhere Dosierung zulassen, ohne daß es zur Ovulatonshemmung kommt. Einmalige Gabe soll auch bedeuten, daß bei Verwendung eines den kompetitiven Progesteronantagonisten kontinuierlich freisetzenden Applikationssystems 0,25-20 mg bzw. 0,5-50 mg jeweils pro Tag freigesetzt werden.
Das nachstehende Beispiel soll die galenische Formulierung eines kompetitiven Progesteronantagonisten erläutern:
Beispiel 1 Zusammensetzung einer Tablette mit 10 mg 11β-[(4-N,N-Dimethyl­ amino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl- 4′9(10)-gonadien-3-on zur oralen Applikation
10,0 mg
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on
140,5 mg Laktose
69,5 mg Maisstärke
2,5 mg Polyvinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0,5 mg Magnesiumstearat
225,0 mg Gesamtgewicht
Für die Anwendung des erfindungsgemäß hergestellten pharmazeuti­ schen Mittels ist es entscheidend, daß mindestens eine Dosie­ rungseinheit in der follikulären Phase des Menstruationszyklus (vor der Ovulation) und gegebenenfalls mindestens eine Dosie­ rungseinheit in der Lutealphase des Menstruationszyklus (nach der Ovulation) appliziert wird.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäß hergestellt pharmazeuti­ sche Mittel so verwendet, daß die Applikation der einzelnen Do­ sierungseinheiten alle 4 bis alle 10 Tage, beginnend an einem beliebigen Tag vor dem Ovulationszeitpunkt im ersten Applika­ tionszyklus erfolgt.
Die zeitlichen Abstände zwischen den Gaben der einzelnen Dosie­ rungseinheiten sollen dabei vorzugsweise konstant sein.
Insbesondere wird das erfindungsgemäß hergestellte pharmazeuti­ sche Mittel so verwendet, daß es einmal pro Woche jeweils am selben Wochentag appliziert wird, beispielsweise an einem Montag ("Montagspille").
Durch den wöchentlichen Applikationsrhythmus zum jeweils selben Wochentag ist eine hohe Applikationssicherheit gewährleistet.
Es ist auch möglich, täglich, alle 2 oder alle 3 Tage eine Do­ sierungseinheit zu applizieren, entweder nur in der follikulären Phase oder auch zusätzlich in der Lutealphase des Menstruations­ zyklus; in diesem Fall ist es auch denkbar, variable Zeiträume zwischen den Applikationen der einzelnen Dosierungseinheiten des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels vorzusehen.

Claims (5)

1. Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten in ei­ ner nicht-ovulationshemmenden sowie nicht-abortauslösenden Dosis in jeder einzelnen Dosierungseinheit zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels für die Frau für die Inhi­ bierung der Entwicklung von endometrialen Drüsen, deren Funktion für die Implantation eines befruchteten Eies im Uterus Voraussetzung ist, durch Applikation der Dosierungs­ einheiten sowohl in der follikulären Phase (vor der Ovula­ tion) als auch gegebenenfalls in der Lutealphase (nach der Ovulation).
2. Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten in ei­ ner nicht-ovulationshemmenden sowie nicht-abortauslösenden Dosis in jeder einzelnen Dosierungseinheit zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels für die Empfängnisverhütung (Implantationshemmung) der Frau durch Applikation der Dosie­ rungseinheiten sowohl in der follikulären Phase (vor der Ovulation) als auch gegebenenfalls in der Lutealphase (nach der Ovulation).
3. Verwendung nach Anpruch 1 oder 2, wobei der kompetitive Pro­ gesteronantagonist
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17βhydroxy-18-methyl-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimetylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-pro­ pinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on,
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estra­ dien-3-on,
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)­ estradien-3-on.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der kompetitive Progesteronantagonist
11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy­ propyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on,
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-enyl)- 4,9(10)-estradien-3-on,
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on; und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hy­ droxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on
sowie weiterer peripher selektiv wirksamer kompetitiver Pro­ gesteronantagonisten, bei denen zumindest bei der verwende­ ten Dosis die endometrialen Effekte im Vergleich zur zentra­ len Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse ausgeprägt sind.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei die Applikation der einzelnen Dosierungseinheiten alle 4 bis alle 10 Tage, beginnend an einem beliebigen Tag vor dem Ovu­ lationszeitpunkt im ersten Applikationszyklus, erfolgt.
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