DE4329344A1

DE4329344A1 - Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen für die Behandlung des Leiomyomata uteri

Info

Publication number: DE4329344A1
Application number: DE19934329344
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Stoeckemann; Kristof Dr Chwalisz
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1993-08-27
Publication date: 1995-03-02
Also published as: AU7691794A; WO1995005828A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung mit progesteronantagonistischer (PA) und mindestens einer Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Leiomyomata uteri (Uterines Myom).

Beim Leiomyomata uteri (Myom) handelt es sich um einen gutartigen Tumor des Myometriums, der mit einer Häufigkeit von 15 bis 25% bei Frauen über 30 Jahren auftritt. 20 bis 50% der Frauen mit Myomen zeigen damit verbundene Symptome, wie z. B. verändertes menstruelles Blutungsverhalten und abhängig von der Größe des Myoms bzw. Uterus, Schmerzen. Neben dem möglichen Einfluß von Myomen auf die Fertilität, stellen Myome ein nicht zu unterschätzendes Risiko für eine erfolgreiche Schwangerschaft dar. Die erhöhte Gefahr einer Frühgeburt ist bei Frauen mit Myomen beschrieben worden (Buttram VC and Reiter RC (1981): Uterine leiomyomata: Etiology, sympathomatology and management; Fert. Steril., 36 : 433-445; Rossi G and Diamond MP (1992): Myomas, reproductive function, and preguancy; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 332-338; Katz VL. et al. (1989): Complications of uterine leiomyomas in preguancy; Obstet. Gynecol., 73 : 593-596).

Hysterektomie stellt die am häufigsten angewandte Therapiemethode dar (National Center of Health Statistics (1987): Hysterectomy in the United States 1965-1984; National Health Survey Series 13, No. 12 Publications (PHS): 88-1753). Bei Frauen, die ihre Familien planung noch nicht abgeschlossen haben, wird bisher in der Regel eine Myomektomie durchgeführt. Jedoch auch diese Therapie beinhaltet nicht zu unterschätzende Risiken (Stovall TG (1992): Abdominal and vaginal hysterectomy for uterine myomas: Surgery combined with medical treatment; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4: 385-389). Bisher existiert keine etablierte und validierte medikamentöse Therapie für Myome. Eine solche Therapie ist jedoch dringend notwendig, um Frauen, die ihre Familienplanung noch nicht abgeschlossen haben, oder Frauen, bei denen eine Operation aus medizinischen Gründen ausgeschlossen ist, die Möglichkeit zu geben, zu einem späteren Zeitpunkt schwanger zu werden. Zusätzlich wäre das mit einer Operation in der Regel verbundene Risiko vermeidbar.

Die medikamentöse Behandlung beschränkt sich zur Zeit auf präoperative Methoden (vor der Myomektomie), wie z. B. mit Gonadotropin-Releasing-Hormonen (Lumsden MA and Baird DT (1987): Goserelin therapy before surgery for uterine fibroids; Lancet, 1 : 36-37). Diese Behandlung soll die Operation (Myomektomie) erleichtern und das Ausmaß der Blutungen während der Operation verringern.

Einen neuen medikamentösen Ansatz stellen Progesteronantagonisten (Antigestagene) dar. Erste klinische Studien (Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response of the antiprogestin RU 486; J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2 : 513-517; Murphy AA et al. (1991): Response of uterine fibroids to the antiprogestin RU 486: A pilot study; AFS meting 1991, Abstract 0071; Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata to the antoprogesterone RU 486: Dose response effect; SGI meeting 1993, Abstract P-89) haben gezeigt, daß eine dreimonatige Behandlung mit einem Progesteron- Antagonisten zu einer 50%igen Reduktion der Myome führt. Voraussetzung für die Wirksamkeit ist die Progesteronabhängigkeit des Myomwachstums. Neben der zentralen Rolle des Progesterons beim Myomwachstum spielen auch Östrogene eine wichtige Rolle (Mitchell SR and Nowak A (1992): Biology of uterine myomas and myometrium in vitro; Seminars in Reproductive Endocrinology, 10/4 : 310-319; Kawaguchi K et al. (1989): Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle; Am. J. Obstet. Gynecol., 160 : 637-641). Trotz der wachstumsinhibierenden Wirkung des Progesteron antagonisten auf das Myom kommt es zu einer unerwünschten Stimulation des Epithels im Endometrium (Murphy AA et al. (1993): Endometrial effect of long term, low-dose administration of RU 486 in cycling women; SGI meeting 1993, Abstract S-138), möglicherweise verursacht durch den sogenannten "unopposed estrogen". Dies könnte für eine Langzeit-Behandlung mit Progesteronantagonisten alleine unter Umständen ein Risiko (chronische Stimulation → Risiko oder Entstehung eines Endometrium-Karcinoms) darstellen bzw. eine Präparateentwicklung verhindern.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel für die angegebene Indikation bereitzustellen, welches die oben genannte unerwünschte Wirkung nicht oder nur in geringem Maße aufweist, gleichzeitig eine hohe, möglichst höhere Wirksamkeit im Vergleich zu den für die Myombehandlung bereits bekannten Mitteln hat und im Sinne der unerwünschten Wirkung bei einer Langzeit-Behandlung, eine Schutzfunktion ausübt (protektiv auf das Endometrium wirkt).

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Es wurde gefunden, daß durch die kombinierte Verwendung von PA und AÖ die durch die PA-Komponente unerwünscht induzierte Stimulation des Endometriums im Uterus durch die Kombination mit einem AÖ inhibiert wird. Es konnte gezeigt werden, daß sich durch die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel die Wirkungen von PA und AÖ (Abnahme des Uterusgewichtes bzw. -volumens) leicht verstärken und gleichzeitig den durch die PA-Komponente verursachten unerwünschten Effekt, im Sinne einer Schutzfunktion, unterbinden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel sind somit für den präoperativen Einsatz (vor einer Myomektomie) sowie bei der Langzeit-Behandlung des Leiomoymata uteri in hohem Maße geeignet, da, durch die Progesteronabhängigkeit bedingt, die PA-Komponente zu einer Wachstumshemmung der Myome führt und bei einer Kombination mit einem Antiöstrogen die antiöstrogene Komponente eine Schutzfunktion auf das Endometrium ausübt.

Neben einer präoperativen Anwendung können diese Arzneimittel somit als Langzeit- Therapie kontinuierlich oder intermittierend gegeben angewendet werden.

Daß progesteronantagonistisch wirksame Verbindungen in Kombination mit antiöstrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Geburtseinleitung, zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynäkologischer Störungen (Dysmen norrhoe und Endometriose) verwendet werden können, ist bereits aus der EP-A-0 310 541 bekannt.

Das Gewichtsverhältnis beider Komponenten in dem neuen Arzneimittel kann dabei in weiten Grenzen variiert werden. So können sowohl gleiche Mengen PA und AÖ als auch ein Überschuß einer der beiden Komponenten eingesetzt werden. PA und AÖ werden gemeinsam getrennt, gleichzeitig und/oder zeitlich abgestuft (sequential), in einem Gewichtsverhältnis von im wesentlichen 50 : 1 bis 1 : 50, vorzugsweise 25 : 1 bis 1 : 25, und insbesondere 10 : 1 bis 1 : 10 verwendet. Die gleichzeitige Gabe ist bevorzugt. Im Falle der sequentiellen Gabe kann die als zweite gegebene Verbindung zu jeder Zeit nach Gabe der zuerst applizierten Verbindung gegeben werden, solange sie noch in der Patientin gleichzeitig mit einer wirksamen Menge der zuerst applizierten Verbindung bioverfügbar wird. Beispielsweise kann das AÖ ab dem 2. Tag nach der Applikation von PA gegeben werden, wobei ab dem 3. Tag dann sowohl PA als auch AÖ appliziert werden können.

Vorzugsweise können PA und AÖ kombiniert in einer Dosiseinheit appliziert werden.

Im allgemeinen ist eine einmalige tägliche Applikation der beiden Komponenten ausreichend.

Die Dauer der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel kann bei der prä oparativen Anwendung z. B. einmal oder zweimal täglich über einen längeren Zeitraum, beispielsweise 3 bis 4 Monate lang, erfolgen.

Im Falle der chronischen Behandlung von Myomen kann die Behandlung bis zur Menopause fortgesetzt werden. Mit dem Nachlassen der Progesteron- und Östrogen produktion in der Menopause hört das Wachstum der Myome auf.

Eine chronische Behandlung kann auch intermittierend durchgeführt werden, d. h. an einen längeren Zeitraum, in dem die Komponenten appliziert werden, schließt sich jeweils eine kürzere Einnahmepause an; beispielsweise wird 3 bis 6 Monate lang behandelt, woran sich eine ungefähr 2 monatige Einnahmepause anschließt.

Auch andere Einnahmeschemata sind denkbar (z. B. 3 Monate Behandlung, 9 Monate Pause).

Als kompetitive Progesteronantagonisten kommen alle Verbindungen in Frage, die eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor (Progesteronrezeptor) besitzen und dabei keine eigene gestagene Aktivität zeigen; beispielsweise kommen folgende Steroide in Frage:
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-18-methyl-17α-propinyl-4,9(10)- estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D-homo-4,9(10),16- estratrien-3-on (alle EP-A-0 057 115),
ferner
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on (Steroids 37 (1981), 361-382),
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759), sowie
die in der EP-A 0 277 676 beschriebenen 11β-Aryl-14β-estradiene und -triene, die 19,11β- überbrückten Steroide, die Gegenstand der EP-A-0 283 428 sind, die aus der EP-A 0 289 073 hervorgehenden 11β-Aryl-6-alkyl (bzw. 6-Alkenyl oder 6-alkinyl)-estradiene und -pregnadiene und die aus der EP-A 0 321 010 bekannten 11β-Aryl-7-methyl (bzw. 7-ethyl)-estradiene sowie die 10β-H-Steroide der EP-A 0 404 283.

Weiterhin seien als typische Vertreter erfindungsgemäß zu verwendender, kompetitiver Progesteronantagonisten beispielsweise genannt:
11β-(4-Dimethylamino)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien 3-on (EP-A 0 129 499);
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759);
11β,19-[4-(Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4- androsten-3-on und
11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4- androsten-3-on (beide EP-A 0 283 428).

Bei den vorstehend genannten PA handelt es sich teilweise um solche vom dissoziierten Typ, bei denen bei einer bestimmten Schwellendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, während die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis (Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation dienen.

Die Aufzählung der PA ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet.

Die kompetitiven Progesteronantagonisten können zum Beispiel lokal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral appliziert werden.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragèes, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuchlichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen, Vaginalgels, Implantate, Vaginalringe, intrauterine Freisetzungssysteme (IUDs) oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.

Eine Dosierungseinheit enthält etwa 0,25 bis 50 mg 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)- phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten.

Erfolgt die Applikation des erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Mittels durch ein Implantat, einen Vaginalring, ein IUD oder ein transdermales System, so müssen diese Applikationssysteme derart ausgebildet sein, daß die durch sie täglich freigesetzte Dosis des kompetitiven Progesteronantagonisten in diesem Bereich von 0,25 bis 50 mg liegt.

Die erfindungsgemäß zu applizierende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten kann im ovulationshemmenden oder im nicht-ovulationshemmenden sowie nicht abortauslösenden Dosisbereich des betreffenden Progesteronantagonisten liegen.

Als antiöstrogen wirkende Verbindungen kommen erfindungsgemäß sowohl kompetitive Antiöstrogene als auch Aromatasehemmer in Frage. Antiöstrogene und Aromatasehemmer gemäß vorliegender Erfindung können sowohl von Steroiden abgeleitet oder nicht steroidale Verbindungen sein. Unter antiöstrogen wirkenden Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sollen nur solche Verbindungen verstanden werden, die möglichst selektiv wirken, d. h. die im wesentlichen nur die Wirkung von Östrogenen hemmen und/oder deren Konzentration senken.

Die Antiöstrogene wirken als kompetitive Östrogenantagonisten, indem sie Östrogen vom Rezeptor verdrängen, während Aromatasehemmer die Biosynthese des Östrogens unterdrücken. Verbindungen vom Typ des Aminoglutethimids, d. h. in der 3-Stellung alkylierte 3-(4-Aminophenyl)piperidin-2,6-dione und andere, die außer auf den Östrogenspiegel auch auf andere Sexualhormonserumkonzentrationen erniedrigend wirken, sind gemäß vorliegender Erfindung als antiöstrogen wirksame Verbindungen nicht geeignet.

Als Antiöstrogene kommen alle gebräuchlichen Antiöstrogene in Betracht. Sie können etwa in gleichen Mengen eingesetzt werden wie die bereits im Handel befindlichen Antiöstrogene, das heißt die tägliche Dosis beträgt etwa 5-100 mg für Tamoxifen oder biologisch äquivalente Mengen eines anderen Antiöstrogens. Als nicht-steroidale Antiöstrogene seien beispielsweise genannt:

Tamoxifen = (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-äthylamin,
Nafoxidin = 1-2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1-naphthyl)-phenoxy]-äthyl- pyrrolidin, Hydrochlorid,
Mer 25 = 1-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1- phenyläthanol
Raloxifen = 6-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl-p-(2-piperidino ethoxy)phenylketon, Hydrochlorid
N-n-Butyl-N-methyl-11-(3,17β-dihydroxyestra-1,3,5(10-trien-7α-yl)- undecanamid und
7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-- 3,17β-diol.

Verbindungen vom 1,1,2-Triphenylbut-1-en-Typ, insbesondere das 1, 1-Bis-(3′-acetoxy phenyl)-2-phenyl-but-1-en [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, S. 119-124].

Ferner kommen als steroidale Antiöstrogene in Frage:
11α-Methoxy-17α-äthinyl-1,3,5(10-östratrien-3,17β-diol und 16β-Äthylestradiol.

Als Aromatasehemmer sind alle Verbindungen geeignet, die als Substrat für die Aromatase in Frage kommen, wie beispielsweise das in der deutschen Offenlegungsschrift 33 22 285 beschriebene
1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion,
das in Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) beschriebene
Testolacton (17α-Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion),
die in "Endocrinology" 1973 Vol. 92, No. 3, Seite 874 beschriebenen Verbindungen
Androsta-4,6-dien-3,17-dion,
Androsta-4,6-dien-17β-ol-3-on-acetat,
Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion,
4-Androsten-19-chlor-3,17-dion,
4-Androsten-3,6,17-trion,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 31 24 780 beschriebenen 19-alkynylierten Steroide,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 31 24 719 beschriebenen 10-(1,2,-Propadienyl)-steroide,
die in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 100 566 beschriebenen
19-Thio-androstanderivate,
das in "Endocrinology" 1977 Vol. 100, No. 6, Seite 1684 und der US-Patentschrift 4235893 beschriebene
4-Androsten-4-ol-3,17-dion und dessen Ester,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 35 39 244 beschriebenen
1-Methyl-15α-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione,
die in der deutschen Offenlegungsschrift 36 44 358 beschriebenen
10β-Alkinyl-4,9(11)-östradien-Derivate und das in der europäischen Patentanmeldung 0250262 beschriebene
1,2β-Methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion.

Als nicht-steroidale Aromatasehemmer seien beispielsweise [4-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo [1,5α]-pyridin-5-yl)benzonitril-mono-hydrochlorid] (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988) und die in der EP-A 0 411 735 beschriebenen Cycloalkylenazole erwähnt.

Im allgemeinen werden täglich 10-200 mg 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern zur Behandlung von Myomen eingesetzt.

Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen können z. B. lokal, topisch, enteral oder parenteral appliziert werden.

Für die bevorzugte enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.

Eine AÖ-Dosiseinheit enthält 1-100 mg Tamoxifen oder 10-200 mg 1-Methyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dion oder eine biologisch äquivalente Menge einer anderen antiöstrogen wirksamen Verbindung.

Beispiel 1
10,0 mg
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on
140,5 mg	Laktose
69,5 mg	Maisstärke
2,5 mg	Poly-N-Vinylpyrrolidon
2,0 mg	Aerosil
0,5 mg	Magnesiumstearat
225,0 mg	Gesamtgewicht der Tablette

Beispiel 2
50,0 mg
1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion
115,0 mg	Laktose
50,0 mg	Maisstärke
2,5 mg	Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
2,0 mg	Aerosil
0,5 mg	Magnesiumstearat
220,0 mg	Gesamtgewicht der Tablette

Beispiel 3
25,0 mg
1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion
25,0 mg	11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on
115,0 mg	Laktose
50,0 mg	Maisstärke
2,5 mg	Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
2,0 mg	Aerosil
0,5 mg	Magnesiumstearat
220,0 mg	Gesamtgewicht der Tablette,

die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.

Beispiel 4
20,0 mg
Tamoxifen (Antiestrogen mit agonistischer Partialwirkung)
50,0 mg	11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on
105,0 mg	Laktose
40,0 mg	Maisstärke
2,5 mg	Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
2,0 mg	Aerosil
0,5 mg	Magnesiumstearat
220,0 mg	Gesamtgewicht der Tablette,

die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird. Gegebenenfalls können auch die erfindungsgemäßen Wirk stoffe mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt zu einer Zweischichtentablette gepreßt werden.

Beispiel 5
5,0 mg
7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10) -trien-3,17β-diol (reines Antiestrogen)
50,0 mg	11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on
110,0 mg	Lactose
50,0 mg	Maisstärke
2,5 mg	Poly-N-Vinylpyrrolidon 25
2,0 mg	Aerosil
0,5 mg	Magnesiumstearat
220,0 mg	Gesamtgewicht der Tablette,

Beispiel 6
Zusammensetzung einer öligen Lösung
100,0 mg
Tamoxifen
343,4 mg	Rizinusöl
608,6 mg	Benzylbenzoat
1052,0 mg	= 1 ml

Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt.

Beispiel 7
Zusammensetzung einer öligen Lösung
55,0 mg
1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion
55,0 mg	11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on
343,4 mg	Rizinusöl
608,6 mg	Benzylbenzoat
1062,0 mg	= 1 ml

Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch mit jeweils der Hälfte der oben angegebenen Zusätze getrennt in zwei Kammern abgefüllt werden.

Pharmakologische Beobachtungen

Die Versuche werden an intakten Ratten mit normalem Zyklus durchgeführt. Die Tiere werden über 8 Wochen mit Vehikel (Benzylbenzoat/Rizinusöl), dem Antiöstrogen Tamoxifen (0.2 mg/Tag/Tier) oder der progesteronantagonistisch wirksamen Verbindung 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl- 4,9-gonadien-3-on (2.0 mg/Tag/Tier) jeweils alleine, oder in einer Kombination beider Verbindungen behandelt. Die Substanzen werden subkutan appliziert. Als Parameter dient das Gewicht und die Morphologie des Uterus.

Ergebnisse 1) Progesteronantagonistisch wirksame Verbindung (PA)

Die Behandlung mit dem kompetitiven Progesteronantagonisten führt zu einer leichten Gewichtsabnahme des Uterus (Abb. 1) mit einer Inhibition des Myometriums und des stromalen Gewebes bei gleichzeitiger Stimulierung des luminaren Epithels und einer Vermehrung drüsiger Strukturen (Tab. 1).

2) Antiöstrogen wirksame Verbindung (AÖ)

Die Behandlung führt zu einer deutlichen Gewichtsabnahme des Uterus (Abb. 1) mit einer Inhibition des luminaren und glandulären Epithels (Tab. 1).

3) PA/AÖ-Kombination

Nach einer Kombination der beiden Komponenten wird eine signifikante Gewichts reduktion des Uterus gefunden (Abb. 1). Es kommt zu einer Inhibition des Myometriums, des endometrialen Stromes mit einer Inhibition des luminaren und glandulären Epithels. Die histologischen Befunde zeigen, daß die Stimulierung des luminaren Epithels und die vermehrten drüsigen Strukturen, die unter der alleinigen PA-Behandlung beobachtet werden, durch die Kombination von PA mit AÖ aufgehoben werden (Schutzeffekt) können (Tab. 1).

Tabelle 1

Morphologische Veränderungen im Uterus

Claims

1. Verwendung mindestens einer Verbindung mit progesteronantagonistischer (PA) und mindestens einer Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Leiomyomata uteri (Uterines Myom).

2. Verwendung von 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy- 17α-propinyl- 4,9(10)-estradien-3-on oder 11β-(4-Dimethylamino)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy propyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on als Verbindung mit progesteronantagonistischer (PA) Wirkung nach Anspruch 1.

3. Verwendung von (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-N,N-dimethyl äthylamin, 1-2-[4-(6-Methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1-naphthyl) -phenoxy]-äthyl pyrrolidin, Hydrochlorid, 6-Hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3 -yl-p-(2- piperidinoethoxy)phenylketon, Hydrochlorid, N-n-Butyl-N-methyl-11-(3,17β- dihydroxyestra-1,3,5(10-trien-7α-yl)-undecanamid oder 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien--3,17β-diol als Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung nach Anspruch 1.

4. Verwendung von 1-Methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion oder [4-(5,6,7,8-Tetrahydro imidazo[1,5α]-pyridin-5-yl)benzonitril-mono-hydrochlorid] als Verbindung mit antiöstrogener (AÖ) Wirkung nach Anspruch 1.

5. Verwendung von 11β-(4-Dimethylamino)-17β-hydroxy-17β-(3-hydroxy-propyl)-13α- methyl-4,9-gonadien-3-on (PA) und (Z)-2-[p-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)-phenoxy]-N,N- dimethyl-äthylamin (AÖ) nach Anspruch 1.