DD238921A5 - Verfahren zur herstellung einer kontrazeptiven synergistischen zusammensetzung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kontrazeptiven synergistischen Zusammensetzung, die aus einem Prolactin foerdernden Benzamid wie Sulpiride oder N(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid und einer geringen Dosis eines synthetischen Progestogens besteht.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kontrazeptiven synergistischen Zusammensetzung, bestehend aus einem Prolactin fördernden Banzamid wie Sulpiride oder N(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-rnethoxy-5-sulfamoylbenzamid und einem synthetischen Progestogen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Sulpiride ist hinsichtlich seiner psychotropen Eigenschaften im wesentlichen bekannt. Es wurde beobachtet, daß dieses Arzneimittel eine kontrazeptive Wirkung bei den üblichen in der psychatrischen Behandlung verwendeten Dosen (110 bis 1000 mg pro Tag) zeigte. Es wird nunmehr umfassend als Kontrazeptivum eingesetzt, obwohl eine relativ hohe Dosis für einen zufriedenstellenden Schutz erforderlich ist und klinische Tests gezeigt haben, daß der Schutz in den ersten beiden Monaten der Verabreichung unvollständig ist(D.Buvatetal., Rev. Fr.Gynecol.Obstet.71 [1] 53-51).

Der Einsatz psychotroper Substanzen für kontrazeptive Zwecke wurde bisher nur in Form von lokalen Applikationen empfohlen.

Es wird Bezug genommen auf die internationalen Patentanmeldungen (PCT 81/03421 und 83/00086), die Zubereitungen für eine intravaginale oder intrauterine Verwendung betreffen und ein psychotropes Derivat wie Phenothiazin oder Benzodiazepin in seiner Bindung an einen Schaum, ein Gelee oder einen anderen üblichen pharmazeutischen Trägerstoff für die äußere Anwendung zum Inhalt haben.

Das Prinzip besteht im Ersatz der üblichen spermiziden Verbindung (oder kombinieren dieser) mit einer psychotropen Substanz, die die Spermatozoenmembran durchdringt und die Spermatozoenaktivierung durch Calmodulin inhibiert und dadurch die Befruchtungswirkung des Spermas blockiert.

Es ist bekannt, synthetische Progestogene zu kontrazeptiven Zwecken zu verwenden. Es wird ein Unterschied zwischen drei Arten von deren Verwendung gemacht:

1. Tägliche Verwendung bei sehr geringen Dosen

Bei geringen Dosen verändern die Progestogene den Zervikalschleim und verhindern somit den Eintritt der Spermien in die Zervix. Allerdings überlagert sich der Einsatz der Progestogene bei diesen Dosen mit der Gonadotropinsektretion (FSH und LH), wodurch sich folgende therapeutische Nachteile erhöhen.

— unvollständige kontrazeptive Wirkung, insbesondere zu Beginn der Behandlung

— unterbrochene Durchbruchsblutung

— Unterdrücken der Entzugsblutung, die bei der aussetzend vorgesehenen Behandlung auftritt und erforderlich ist, den psychologischen Komfort des wiederkehrenden „menstruellen" Zyklus zu wahren.

Norgestrel (bei einer Dosis von 30 g pro Tag) oder Norethindron (bei einer Dosis von 300 g pro Tag) können als Beispiele für eine tägliche, gering dosierte Progestagentherapie genannt werden.

2. Verwendung über 21 Tage pro Zyklus bei hohen Dosen

Die kontrazeptive Wirkung, die durch Progestagene erreicht wird, die nach diesem Behandlungsschema verabreicht wurden, ergibt sich aus der Inhibierung der Gonadotropinsektretion, beispielsweise mit 2 mg Ethynodioldiacetat täglich über 21 Tage. Eine solche Behandlung hat Nachteile und kann hervorrufen:

— heftige endometriale Atrophie mit nachlassender Metrorrhagie oder Ausbleiben der „Menstruation" zwischen den Behandlungszeiträumen,

— die klinische Toleranz des Verfahrens wird als im höchsten Maße ungewiß angesehen.

3. Verwendung in „Depot"form

Die Kontrazeption wird durch monatliche Injektionen von Medroxyprogesteronacetat (bekannt beispielsweise unter dem Handelsnamen DEPO'RPOVERA^R) erreicht. Auf diesem Wege verabreichtes Progesteron zeigt die folgenden Nachteile, die nicht reversibel sind, solange die Injektionswirkung anhält:

— Ausbleiben des „MenstruaTzyklus

— irreguläre oder verlängerte Blutungen

— Ungewißheit hinsichtlich des Zeitraumes, zu dem die Fertilität nach Unterbrechung der Behandlung wieder gegeben ist. Es ist außerdem bekannt, daß eine Anzahl von kontrazeptiven Zubereitungen ein Progestogen und ein Östrogen miteinander kombinieren (allgemein Ethinyl-Östradiol).

Die in solchen Kombinationen enthaltenen Östrogene werden im allgemeinen als bestimmte metabolische Störungen hervorrufend angesehen sowie hepatitischeoderthrobo-embolische Nebenwirkungen. Dementsprechend ist diese Art von

Kontrazeption wegen des Risikos der Östrogentherapie oder deren Kontraindikation bei bestimmten Patienten nicht in allen Situationen geeignet.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die weitgehende Behebung der geschilderten Nachteile.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wird mit der vorliegenden Erfindung eine synergistische Zusammensetzung von Arzneimitteln vorgeschlagen, die eine effektive Kontrazeption vom Behandlungsbeginn bei niedrigen Dosisspiegeln ermöglicht und dabei eine beträchtliche Verminderung der Nebenwirkungen mit sich bringt. Diese therapeutische Zusammensetzung besteht aus:

1. einem Benzamid

ausgewählt wegen dessen schwacher Wirkung auf das Zentralnervensystem und wegen dessen starken peripheren und insbesondere endokrinen Wirkungen. Derartige Benzamide, die unter denen ohne katatonische Wirkung ausgewählt wurden, sind durch ihre Potenz zur Inhibierung des Östrus bei niedrigen Dosen gekennzeichnet, was dementsprechend ihren starken Einfluß auf die axis hypothalamohypophysialis widerspiegelt.

Es wird Bezug genommen beispielsweise auf Sulpiride

(1), das bei einer Dosis von 1 mg/kg die Anzahl der Tage des Diöstrus um mehr als 200% erhöht. Andere Benzamide sind in Tabelle I aufgeführt;

(2), N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid (3), N-(1-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl)2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid

(4) N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)2-methoxy-4-amio-5-methylsulfamoylbenzamid

(5) N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid.

2. einem Progestogen

vorzugsweise ausgewählt unter Norgestrel, Ethynodioldiacetat, Medroxyprogesteron und Norethindron. Bei stillenden Muttern bringt die Laktation eine Zeit der Infertilität mit sich unter vollständiger Inaktivität der Ovarien, die anfangs sehr ausgeprägt ist. Wenn sich danach die Säuglingsfrequenzen verringern (mit einer entsprechenden Reduzierung der Säugiings-induzierten Stimuli), wird eine Periode der relativen Infertilität eingeleitet, mit Wiederaufnahme der Aktivität der Ovarien, gekennzeichnet durch eine anormale luteale Phase. Der Mechanismus einer derartigen Infertilität befindet sich noch in der Diskussion, jedoch ist der dem Säugling untergeordnete Anstieg von Prolactin als einer der Gründe vorgeschlagen worden. Prolactin kann über den Hypothalamus durch Unterdrücken des positiven Feedbacks der für die Ovulation verantwortlichen Östrogene wirken und umgekehrt durch Förderung des negativen Feedbacks auf die Gonadotrophinsekretion. Prolactin kann direkt auf die Ovarien wirken und die Wirkung der Gonadotrophine auf das Follikelwachstum inhibieren, was zu entsprechend anormalen lutealen Phasen führt, gekennzeichnet durch geringe Follikelentwicklung. (MC Neilly et al. I. Reprod. Fert. 1982 65, 559-569)

Die durch verschiedene Benzamide hervorgerufene Hypofertilität beruht teilweise wahrscheinlich auf deren hyperprolactinämischer Wirkung. Allerdings kann es sein, daß ihre Östrus-blockierende Wirkung nicht nur von der Serumkonzentration des Prolactins sondern auch von der Inhibierung der LH-RH-Sekretion abhängt. Ein derartiger Mechanismus ist von Hermand et al. (L Encehpale 1975-1,375-382 dargestellt worden.

Diese Beobachtungen und der bekannte Inhibierungseffekt der Progestogene auf die Gonadotrophinsekretion gaben Anlaß zu der Überlegung, ein Prolactin förderndes Benzamid bei einer geringen Dosis mit einem Progestogen zu assoziieren. Klinische Ergebnisse zeigten den synergistischen Effekt einer solchen Zusammensetzung, die es ermöglichte, geringere Dosen eines jeden der Bestandteile einzusetzen. Die tägliche Dosis von Sulpiride liegt bei 5 bis 25 mg (Durchschnitt 10 mg) in Verbindung mit 5 bis 250g Nerethisteron (als Beispiel für ein Progestogen ausgewählt), das beim Maximum, gleich der Hälfte der üblichen täglichen Dosis, einen vollständigen kontrazeptiven Schutz bietet bei einer erhöhten Sicherheitsgrenze. Eine solche Zusammensetzung könnte von besonderem Interesse als „Starterpille" sein, verabreicht für 1 bis 3 Monate zu Beginn der Kontrazeption, um die Nachteile der vorstehend beschriebenen Kontrazeptiva zu mildern (insbesondere Sicherung der sofortigen Kontrazeption und Vermeidung häufiger Durchbruchsblutungen). Die anschließende rein progestogene Kontrazeption wäre sinnvoll, eine Ovulation wird vollständig inhibiert.

Die vorliegende Erfindung ist auch wegen der Möglichkeit von Interesse, sie bei einer Bevölkerung einzusetzen, bei der die Stilldauer länger anhält, wie im Falle weiblicher Bevölkerungsteile in Entwicklungsländern. Es ist bemerkenswert, daß die östro-progestogene Kontrazeption, die gegenwärtig empfohlen wird, die Lactation allmählich verringert, paradoxerweise eine prematurale Wiederherstellung der Fertilität hervorruft, die in Übereinstimmung mit der häufig geringen Bereitschaft von Patienten zur östro-progestogenen Kontrazeption zu einem Ansteigen der Geburtenrate führt.

In diesem Zusammenhang erscheint eine Zusammensetzung von besonderem Interesse, die sowohl eine zuverlässige Kontrazeption als auch die Aufrechterhaltung der Laktation ermöglicht, insbesondere da das Stillen und zunehmendeZeiträume zwischen den Geburten zwei Hauptfaktoren im Kampf gegen die Kindersterblichkeit in Entwicklungsländern sind. Eine Weiterentwicklung der Erfindung führt zu einem zusätzlichen Vorteil. Der Zusatz einer sehr geringen Menge Östrogen zu der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung führt zu einer „physiologischen Pille", d. h. einer Pille, die den Eindruck eines normalen Menstruationszyklus beibehält, wobei an einigen Tagen der eine Woche dauernden Zwischenzeit zwischen den 3-wöchigen Behandlungszyklen „menstruelle" Blutungen auftreten. Somit wird der Patientin zusätzlich zu dem vollständigen kontrazeptiven Schutz, der durch eine solche Zusammensetzung bei merklich verringerten Dosen der Bestandteile gegeben ist (nicht mehr als 15/j.g des Ethinyl-Östradiols, verglichen mit 30yng, die in den am geringsten dosierten handelsüblichen Kontrazeptiva), der Eindruck des psychologischen

Komforts vermittelt, es trete eine reguläre („Menses" auf. Dadurch besteht die Möglichkeit, sie mehr für die Therapie zu gewinnen. Ein synthetisches Progestogen mit innerer östrogener Aktivität, wie LYNESTROL, kann als progestogenes Mittel verwendet werden, das die Notwendigkeit für eine östrogene Verbindung nicht erforderlich macht. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Verwendung eines Progestogens Die folgenden Bestandteile wurden in eine inerte Tablette oder Kapsel nach an sich bekannten Herstellungsverfahren eingearbeitet

Norethisteron 150/xg

Sulpiride 10 mg

Träger bis 500 mg

Beispiel 2

Verwendung eines Progestogen mit östrogener Aktivität Lynestrol 250/xg

Sulpiride 10 mg

Träger bis 500mg

Beispiel 3

Verwendung eines Progestogens und eines Östrogene

Norgestrel 15μg

Sulpiride 10 mg

Ethinyl-östradiol 15£ig

Träger bis 500 mg

Alle üblichen pharmazeutischen Formen einschließlich Kapseln und Tabletten sowie andere, die zur Aufnahme der erfindungsgemäßen Substanzen geeignet sind, können zu deren Applikation eingesetzt werden.

Die Dauer der Verwendung hängt vom Zustand der Patientin ab, jedoch im allgemeinen ist ein Maximum von 3 Monaten empfehlenswert, wenn die Erfindung einer konventionellen rein-progestogenen Kontrazeption vorgeschaltet ist, die täglich (als Kapseln oder Tabletten) oder als Langzeit-Depotinjektion (z.B. eine monatliche Injektion) erfolgen kann.

Tabelle I

verabreichte Verbindung Anstieg der Anzahl der

bei 1 mg/kg Tage des Diöstrus

1 +231 %

2 +168%

3 +251 %

4 +164%

5 +157%

Claims (7)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung einer neuen kontrazeptiven Zusammensetzung mit synergistischem Effekt, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Prolactin förderndes Benzamid und ein Progestogen in geringen Mengen, gegebenenfalls mit einem Östrogen assoziiert und in Verbindung mit einem üblichen pharmazeutischen Träger in üblicher Weise formuliert.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Benzamid Sulpiride ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung 5 bis 25 mg Sulpiride pro Dosiseinheit enthält.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung 5 bis 250^g Norethisteron enthält.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Östrogen Ethinyl-östradiol ist.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung ein Östrogen in einer Menge von weniger als 30/Ag pro Dosiseinheit enthält.
7. 7. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß das Progestogen Lynestrol ist.