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DE4209071A1 - Pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung

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Publication number
DE4209071A1
DE4209071A1 DE4209071A DE4209071A DE4209071A1 DE 4209071 A1 DE4209071 A1 DE 4209071A1 DE 4209071 A DE4209071 A DE 4209071A DE 4209071 A DE4209071 A DE 4209071A DE 4209071 A1 DE4209071 A1 DE 4209071A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alk
atoms
oxo
pharmaceutical preparation
pyridazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4209071A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Mederski
Dieter Dr Dorsch
Rolf Dr Gericke
Manfred Dr Baumgarth
Pierre Prof Dr Schelling
Rolf Dr Bergmann
Norbert Dr Beier
Ingeborg Dr Lues
Klaus-Otto Dr Minck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE4209071A priority Critical patent/DE4209071A1/de
Priority to CN93102019A priority patent/CN1076357A/zh
Priority to EP19930104284 priority patent/EP0561357A1/de
Priority to AU35285/93A priority patent/AU3528593A/en
Priority to KR1019930004054A priority patent/KR930019215A/ko
Priority to TW082101995A priority patent/TW237384B/zh
Priority to CA002091942A priority patent/CA2091942A1/en
Priority to NO93931014A priority patent/NO931014L/no
Priority to MX9301546A priority patent/MX9301546A/es
Priority to PL29815993A priority patent/PL298159A1/xx
Priority to HU9300796A priority patent/HUT63764A/hu
Priority to ZA931984A priority patent/ZA931984B/xx
Priority to JP5098990A priority patent/JPH0648961A/ja
Publication of DE4209071A1 publication Critical patent/DE4209071A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
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    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Gegenstand der Erfindung ist eine neue pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Kaliumkanalaktivator ("KKA") und einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ("AR").
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie einen KKA der Formel I enthält:
worin
R¹ A,
R² und R⁸ jeweils H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder einen ein- oder zwei­ fach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Oxo-dihydro-pyridyl-, Oxo-dihydro-pyridazinyl-, Oxo-dihydro-pyrimidinyl-, Oxo-dihydro-pyrazinyl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl-, 2H-1-Isochinolin- on-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon-2-yl-, 3H-4-China­ zolinon-3-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-Rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxy-alk, Mercapto-alk, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alk, Nitro-alk, Cyan-alk, A-C(=NH) oder A-C(=NH₂),
Z eine Bindung, O, S oder NH,
R⁷ auch Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyra­ zinyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen (wobei mehrere Gruppen A unabhängig voneinander verschiedene Alkylgruppen bedeuten können),
-alk- Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanoyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C- Atomen
bedeuten,
und/oder eines seiner physiologischen unbedenklichen Salze.
Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt (vgl. z. B. DE-A 37 26 261).
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevor­ zugt, in denen die Reste R¹ und und R² jeweils CH₃, der Rest R⁷ H und/oder der Rest R⁶ CN bedeuten, wobei der Rest R⁶ vorzugs­ weise in 6-Stellung steht. Die Gruppierung X-Y bedeutet vorzugsweise
Die Gruppe R⁵-Z bedeutet vorzugsweise 1H-2-Pyridon-1-yl, 2-Hydroxy-4-pyridyl-oxy, 6-Hydroxy-3-pyridazinyl-oxy, 1,6-Dihydro-1-methyl- oder 1,6-Dihydro-1-ethyl-6-oxo-3- pyridazinyl-oxy.
Einzelne bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 2,2-Dimethyl-4-(1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-3-chromanol (Ia), insbesondere dessen (-)-Enantiomeres, 2,3-Dimethyl-4- (1H-2-pyridon-1-yl)-6-cyan-2H-chromen ("Bimakalim"; Ib), 2,2-Dimethyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3- chromanol, insbesondere dessen (-)-Enantiomeres, 2,2,3-Tri­ methyl-4-(6-hydroxy-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3-chromanol, insbesondere dessen (-)-Enantiomeres, 2,2-Dimethyl-4- (1,6-dihydro-1-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-oxy)-6-cyan-3- chromanol (Ic), insbesondere dessen (-)-Enantiomeres.
AR, insbesondere Angiotensin-II-Subtyp-1-Rezeptorantagonisten ("AT₁-Antagonisten"), sind Substanzen, die das Horman Angio­ tensin II von seinem Rezeptor (AT₁-Rezeptor) verdrängen. AR, insbesondere AT₁-Antagonisten senken den Blutdruck, wenn die Hypertonie mit einer erhöhten Aktivität des Renin-Anio­ tensin-Systems verbunden ist.
Bevorzugte AR sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind z. B. in folgenden Patentanmeldungen angegeben. DE 40 06 693, EP 28 833, EP 2 30 922, EP 2 45 637, EP 2 53 310, EP 3 23 841, EP 3 24 377, EP 3 92 317, EP 3 99 731, EP 4 00 835, EP 4 00 974, EP 4 01 030, EP 4 03 158, EP 4 03 159, EP 4 07 102, EP 4 07 342, EP 4 09 332 EP 4 11 507, EP 4 11 766, EP 4 12 594, EP 4 15 886, EP 4 19 048, EP 4 20 237, EP 4 24 317, EP 4 25 211, EP 4 25 921, EP 4 26 021, EP 4 27 463, EP 4 29 257, EP 4 30 300, EP 4 30 709, EP 4 32 737, EP 4 34 038, EP 4 34 249, EP 4 35 827, EP 4 37 103, EP 4 38 869, EP 4 42 478, EP 4 43 568, EP 4 43 983, EP 4 45 811, EP 4 46 062, EP 4 49 699, EP 4 50 566, EP 4 53 210, EP 4 54 831, EP 4 56 442, EP 4 56 510, EP 4 59 136, EP 4 61 039, EP 4 61 040, US 48 80 804, US 49 16 129, US 50 41 552, US 50 45 540, US 50 49 565, US 50 53 329, WO 83 03 250, WO 87 05 029, WO 91 00 277, WO 91 00 281, WO 91 07 404, WO 91 09 847, WO 91 10 140, WO 91 11 909, WO 91 11 999, WO 91 12 001, WO 91 12 002, WO 91 12 271, WO 91 13 088, WO 91 14 367, WO 91 14 679, WO 91 15 206, WO 91 15 209, WO 91 15 479, WO 91 16 313, WO 91 17 148.
Weitere bevorzugte AR entsprechen der Formel II
worin
R⁹ A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen,
R¹⁰ H, COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR¹³, NHSO₂R¹³ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R¹¹ H, Hal, A, OA oder NO₂,
R¹² H, R¹³, Cyan-alk-, AOOC-alk-, Carboxy-alk-, 1H-5-Tetrazolyl-alk-, Ar-alk-, R¹³-CO-alk-, Ar-CO-alk-, Het-CO-alk-, Het-alk-, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, oder
R¹³ Alkyl mit 1-4 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein können,
R¹⁴ H oder Hal,
R¹⁵ H, COOH, COOA, CHO, CN, NO₂, CH₂R¹⁹, CH₂OR²⁰, NR²¹R²², CH₂NR²¹R²², CONR²¹R²² oder 1H-5-Tetrazolyl,
R¹⁶ H oder A,
R¹⁷, R¹⁸ und R²¹ jeweils H, A, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen, Ar oder Ar-alk-,
R¹⁹ H, Hal, A, Ar, CN, COOH, COOA, CH₂COOH, CH₂COOA oder 1H-5-Tetrazolyl,
R²⁰ H, A, Ar, Ar-alk-, COA, COAr, COOA, COOAr, CONR²³R²⁴, COO-alk-Ar oder A-O-alk-,
R²¹ H, A, ein- oder mehrfach durch F substituiertes A, Ar, Ar-alk-, CO-A, CO-Ar, CO-alk-Ar, COOA, COOAr, COO-alk-Ar oder CONR²³R²⁴,
NR²¹R²² auch Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
R²³ und R²⁴ jeweils H, A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, Alkinyl mit 2-6 C-Atomen oder Ar,
W fehlt, -CO-, -O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CH₂-O-, -O-CH₂-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA- CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
Q O oder S,
Ar eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch Hal, R¹³, OH, OR¹³, COOH, COOR¹³, CN, NO₂, NH₂, NHA, N(A)₂, NHCOR¹³, NHCOOA, NHSO₂R¹³ und/oder 1H-5-Tetrazolyl substituierte Phenylgruppe,
Het einen 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring konden­ siert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten und
A und -alk- die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
sowie ihren Salzen.
Weiterhin bevorzugte AR entsprechen der Formel III
worin
R²⁵ den Rest
R²⁶ H, Hal, COOH, CONH₂, CHO, CN, NH₂ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R²⁷ H, COOH, COOR²⁸, CN, NO₂, NH₂, NHCOCF₃, NHSO₂CF₃ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R²⁸ H, A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen,
-A-B-C-D- eine der Gruppen -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CO=NR²⁹-, -CH=CH-NR²⁹-CO-, -CO-NR²⁹-CH=CH- oder -NR²⁹-CO-CH=CH-, worin die H-Atome der -CH-Gruppen durch A, Hal, COOR²⁸, CN und/oder 1H-5-Tetrazolyl substituiert sein können,
R²⁹ H, A, Cyan-alk-, R²⁸-OOC-alk-, 1H-5-Tetrazolyl- alk- oder Ar-alk- bedeuten und
A, -alk-, Ar und Hal die bei Formel I oder II angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihren Salzen.
Einige bevorzugte AR im einzelnen sind:
2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)- biphenylyl-4-methyl]-imidazol und dessen K-Salz ("DUP 753");
6-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-1-[2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl]-pyridin (F. 138°);
sowie die folgenden 2-Butyl-4,5-dihydro-4-oxo-3-[2′-(1H-5- tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl]-3H-imidazo[4,5c]pyridine:
5-o-Fluorbenzyl- (F. 118°)
5-(2-Thienylmethyl)- (F. 145°)
5-(3,3-Dimethyl-2-oxo-butyl)- (F. 203°)
5-(o-Methoxyphenacyl)- (F. 137°)
5-(o-Methoxycarbonylbenzyl)- (F. 124°).
Gleichzeitige Gabe von AR verstärkt bemerkenswerterweise deutlich die blutdrucksenkende Wirkung der genannten KKA, senkt die Herzfrequenz und vermindert die Aktivität des Renin-Angiotension-Systems. Dieser Effekt kann z. B. in Standardtests an narkotisierten oder wachen Ratten, Hunden, Katzen, Affen oder Minischweinen ermittelt werden, z. B. nach Methoden, wie sie in der EP-A2 02 71 271 beschrieben sind.
Die neue pharmazeutische Zubereitung kann hergestellt werden, indem man (mindestens) einen KKA und (mindestens) einen AR zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin, ins­ besondere bei der Senkung des Blutdrucks, eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen anwendung Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Pflaster. Die Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions­ präparaten verwendet werden. Die Zubereitungen können steri­ siliert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. andere blutdrucksenkende oder diuretisch wirkende Stoffe.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden in der Regel zur Therapie und/oder Prophylaxe von Störungen des kardio­ vaskulären Systems, insbesondere dekompensierter Herz­ insuffizienz, Angina pectoris, peripheren oder zerebralen Gefäßerkrankungen sowie Krankheitszuständen, die mit Blut­ hochdruck verbunden sind, in Analogie zu bekannten blutdruck­ senkend wirksamen Substanzen, insbesondere den AR selbst, verabreicht. Die Dosierungen der KKA liegen vorzugsweise zwischen etwa 0,01 mg und 50 mg, insbesondere 0,02 und 5 mg, ganz besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 mg pro Dosie­ rungseinheit. Die AR werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,5 und 100 mg, insbesondere zwischen 1 und 200 mg pro Dosierungseinheit verwendet. Bevorzugte Dosierungen der angegebenen einzelnen AR liegen zwischen 2 und 200, insbe­ sondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung der KKA liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,0001 und 1, vorzugsweise zwischen 0,0002 und 0,1 mg/kg Körpergewicht, diejenige der AR vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschieden­ sten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungs­ geschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch von 20 g KKA-Wirkstoff (z. B. Ia) 0,4 kg AR-Wirk­ stoff (z. B. DUP 753), 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 1 mg KKA-Wirkstoff und 20 mg AR-Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartof­ felstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel C: Kapseln
Man rollt ein gesiebtes Gemisch von 30 g KKA-Wirkstoff (z. B. Ib), 1 kg AR-Wirkstoff und 6 kg Lactose in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln, so daß jede Kapsel 0,3 mg KKA-Wirkstoff und 10 mg AR-Wirkstoff enthält.
Beispiel D: Ampullen
Eine Lösung von 2 g KKA-Wirkstoff (z. B. Ic) und 0,1 kg AR-Wirkstoff in 30 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 0,1 mg KKA-Wirkstoff und 5 mg AR-Wirkstoff.

Claims (4)

1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Kaliumkanal­ aktivator und einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Kaliumkanalaktiva­ tor der Formel I enthält: worin R¹ A,
R² und R⁸ jeweils H oder A,
R¹ und R² zusammen auch Alkylen mit 3-6 C-Atomen,
R³ OH oder OAc,
R⁴ H,
R³ und R⁴ zusammen auch eine Bindung,
R⁵ einen unsubstituierten oder einen ein- oder zwei­ fach durch A, F, Cl, Br, J, OH, OA, OAc, NO₂, NH₂, AcNH, HOOC und/oder AOOC substituierten Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Oxo-dihy­ dro-pyridyl-, Oxo-dihydro-pyridazinyl-, Oxo-dihy­ dro-pyrimidinyl-, Oxo-dihydro-pyrazinyl-, 3H- oder 5H-2-Pyrrolinon-1-yl-, 2H-1-Isochino­ linon-2-yl-, 2H-1-Phthalazinon-2-yl-, 3H-4-China­ zolinon-3-yl- oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl-Rest, wobei diese Reste auch vollständig oder partiell hydriert sein können,
R⁶ und R⁷ jeweils H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, Hydroxy-alk, Mercapto-alk, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, J, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-alk, Nitro-alk, Cyan-alk, A-C(=NH) oder A-C(=NH₂),
Z eine Bindung, O, S oder NH,
R⁷ auch Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyra­ zinyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen (wobei mehrere Gruppen A unabhängig voneinander verschiedene Alkylgruppen bedeuten können),
-alk- Alkylen mit 1-6 C-Atomen und
Ac Alkanonyl mit 1-8 C-Atomen oder Aroyl mit 7-11 C-Atomen
bedeuten,
und/oder eines seiner physiologischen unbedenklichen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zuberei­ tung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Kaliumkanalaktivator und einen Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfs­ stoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
4. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1 bei der Senkung des Blutdrucks.
DE4209071A 1992-03-20 1992-03-20 Pharmazeutische zubereitung Withdrawn DE4209071A1 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4209071A DE4209071A1 (de) 1992-03-20 1992-03-20 Pharmazeutische zubereitung
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