[go: up one dir, main page]

DE69432644T2 - Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum - Google Patents

Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum

Info

Publication number
DE69432644T2
DE69432644T2 DE69432644T DE69432644T DE69432644T2 DE 69432644 T2 DE69432644 T2 DE 69432644T2 DE 69432644 T DE69432644 T DE 69432644T DE 69432644 T DE69432644 T DE 69432644T DE 69432644 T2 DE69432644 T2 DE 69432644T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sup
compound
angiotensin
group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69432644T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69432644D1 (de
Inventor
Yoshiyuki Inada
Keiji Kubo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15153791&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69432644(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69432644D1 publication Critical patent/DE69432644D1/de
Publication of DE69432644T2 publication Critical patent/DE69432644T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine durch Angiotensin II vermittelte Krankheit, nämlich Bluthochdruck, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, nämlich (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]- methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat] oder ein Salz davon in Kombination mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität, nämlich Hydrochlorthiazid enthält.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Diuretische Wirkstoffe wurden auf Grund ihrer milden Blutdruck senkenden Wirkungen lange klinisch als Blutdruck senkende Mittel verwendet. Als unerwünschte Nebenwirkungen, die durch die Verwendung über lange Zeit verursacht werden, wurden jedoch Einflüsse auf den Metabolismus, z. B. Hypokalämie, Hyperüricämie, Hyperlipämie und Diabetes mellitus gefunden.
  • Andererseits wird in EP 0 425 921, EP 0 459 136 und EP 0 520 423 offenbart, dass Benzimidazolderivate Angiotensin II- antagonistische Aktivitäten aufweisen und nützlich sind für die Therapie von Kreislaufkrankheiten einschließlich Bluthochdruck, Herzkrankheiten (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt etc.), Hirnschlag, Nephritis und Arteriosklerose. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Wirkung darin besteht, dass Benzimidazolderivate die Bindung von Angiotensin II, das eine stark gefäßverengende Wirkung hat, an den Angiotensin II-Akzeptor hemmen.
  • In EP-A 0 400 835 und JP-A H5 (1993)-132467 wird offenbart, dass ein Imidazolderivat mit Angiotensin II-antagonistischer Wirkung zusammen mit einem diuretischen Mittel oder einem Calciumantagonisten verabreicht wird.
    • Gegenstand der Erfindung
  • Die Erfindung soll durch Kombination einer Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Wirkung oder einem Salz davon mit einer Verbindung mit diuretischer Wirkung besonders bemerkenswerte Effekte erzielen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermindern und Mängel zu beheben, die bei der Verabreichung eines Arzneimittels beobachtet werden, das aus einer einzelnen Komponente besteht.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Unter den oben angegebenen Umständen haben die vorliegenden Erfinder intensive Untersuchungen über die Wirkungen der gleichzeitigen Verwendung eines Benzimidazolderivats mit Angiotensin-antagonistischer Aktivität und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität unternommen und als Ergebnis gefunden, dass die gleichzeitige Verwendung besonders bemerkenswerte Effekte erzeugt, die bei der Verabreichung der jeweiligen Verbindungen alleine nicht beobachtet wurde und gelangten so zu der Erfindung.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat] (Formel I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit Hydrochlorthiazid enthält.
  • Als Salz der Verbindung der Formel (I) werden pharmazeutisch annehmbare Salz verwendet, z. B. ein Salz mit einer anorganischen Base, organischen Base, anorganischen Säure, organischen Säure oder basischen oder sauren Aminosäure. Anorganische Basen, die geeignet sind, um das Salz zu bilden, schließen Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Magnesium oder Aluminium und Ammoniak ein.
  • Organische Basen, die geeignet sind um das Salz zu bilden schließen Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin ein. Anorganische Säuren, die geeignet sind, das Salz zu bilden, schließen Salzsäure, Borwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Organische Säuren, die geeignet sind, das Salz zu bilden, schließen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein. Basische Aminosäuren zur Bildung des Salzes schließen Arginin, Lysin und Ornithin ein. Saure Aminosäuren zur Bildung des Salzes schließen Asparaginsäure und Glutaminsäure ein.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann oral oder nicht-oral z. B. in Form von Körnchen, Pulvern, Tabletten, Kapseln, Sirup, Zäpfchen, Injektionen, Emulsionen, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, indem diese wirksamen Komponenten einzeln oder gleichzeitig mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln oder dgl. vermischt werden. Obwohl dann, wenn die wirksamen Komponenten einzeln formuliert werden, diese einzeln formulierten Mittel in Form ihrer Mischung verabreicht werden können, die z. B. unter Verwendung eines Verdünnungsmittels hergestellt wird, können die einzeln formulierten Mittel auch getrennt oder gleichzeitig oder mit Zeitintervallen an den einzelnen gleichen Patienten verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann mit üblichen Verfahren formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung schließt "nicht-oral" subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektionen, intraperitoneale Injektion oder Infusion ein. Injizierbare Präparate, z. B. steril injizierbare wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen können mit in dem betreffenden Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten Dispersionsmittels oder Benetzungsmittels und Suspensionsmittels. Die sterilen Injektionen können z. B. im Zustand einer Lösung oder einer Suspension sein, die mit einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel hergestellt wird, das nicht oral verabreichbar ist, z. B. einer wässrigen Lösung oder mit einem Lösungsmittel, das für sterile Injektion anwendbar ist. Beispiele für geeignete Träger oder annehmbare Lösungsmittel schließen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische wässrige Kochsalzlösung ein. Weiterhin kann ein steriles nichtflüchtiges Öl gewöhnlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel angewendet werden.
  • Jedes nicht-flüchtige Öl und eine Fettsäure können für diesen Zweck verwendet werden, was natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Fettsäureöle oder Fettsäuren und natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Mono- oder Di- oder Triglyceride einschließt.
  • Rektalzäpfchen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit einem geeigneten nicht reizenden Träger, z. B. Kakaobutter und Polyethylenglycol, der bei üblichen Temperaturen in festem Zustand ist, bei der Temperatur der Eingeweide im flüssigen Zustand ist und im Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizusetzen, vermischt werden.
  • Als feste Formulierung für orale Verabreichung sind Pulver, Körnchen, Tabletten, Pillen und Kapseln, auf die oben Bezug genommen wurde, zu erwähnen. In solchen Präparaten, wie beispielhaft oben aufgeführt, können die aktiven Verbindungen mit mindestens einem Additiv, z. B. Saccharose, Lactose, Cellulose, Zucker, Mannit, Maltit, Dextran, Stärke, Agar, Alginaten, Chitinen, Chitosanen, Pektinen, Traganthgummi, Gummi arabicum, Gelatinen, Collagenen, Casein, Albumin, synthetischen oder halbsynthetischen Polymeren oder Glyceriden vermischt werden. Diese Präparate können wie in üblichen Fällen weitere Additive enthalten, z. B. ein inaktives Verdünnungsmittel, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Konservierungsmittel, wie Paraben oder Sorbinsäure, ein Antioxidans, wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Cystein, ein Sprengmittel, ein Bindemittel, ein Verdickungsmittel, einen Puffer, einen Süßstoff, einen Aromastoff und ein parfümierendes Mittel. Tabletten und Pillen können weiterhin mit einer enterischen Beschichtung versehen werden. Beispiele für flüssige Präparate für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Suspensionen und Lösungen ein, die ein inaktives Verdünnungsmittel enthalten können, z. B. Wasser, das üblicherweise in dem betroffenen Gebiet angewendet wird.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist weniger toxisch, wird als Arzneimittel für Tiere, insbesondere Säugetiere (z. B. Menschen, Hunde, Kaninchen, Mäuse etc.) verwendet und kann vorteilhafterweise für eine durch Angiotensin II vermittelte Krankheit, nämlich Bluthochdruck, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird formuliert, indem eine Verbindung mit Angiotensin II- antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität vereinigt wird. Diese Zusammensetzung dient dazu, die Dosierungen der einzelnen wirksamen Komponenten herabzusetzen und als Ergebnis unterdrückt sie unerwünschte Nebenwirkungen, die im Fall der Verabreichung der jeweiligen einzelnen Verbindungen beobachtet werden.
  • Die Dosis für einen spezifischen Patienten hängt ab von dem Alter, Köpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Nahrungszustand, Dosisintervall, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Kombinationen von Wirkstoffen und Umständen der Krankheiten, die behandelt werden, wobei diese und weitere notwendige Faktoren in Betracht gezogen werden.
  • Typische tägliche Dosierungen der Zusammensetzungen mit verschiedenen Kombinationen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität liegen in einem Bereich von 1/50 der minimal empfohlenen klinischen Dosis bis zur maximal empfohlenen Dosis im Fall der praktischen Verabreichung dieser Verbindungen einzeln.
  • Z. B. kann eine Verbindung der Formel (I) mit einer Angiotensin II-antagönistischen Aktivität in einer Dosis von 0,01 bis 150 mg/Patient/Tag mit einer Dosis von 0,0002 bis 150 mg/Patient/Tag, bevorzugt 0,001 bis 60 mg/Patient/Tag, bevorzugter 0,01 bis 20 mg/Patient/Tag verabreicht werden, indem die folgenden täglichen Dosen der folgenden Verbindung kombiniert werden: Hydrochlorthiazid (5 bis 200 mg).
  • Es muss nicht eigens erwähnt werden, dass obwohl diese Dosierungsbereiche für eine notwendige Grundeinheit eingestellt werden können, indem eine tägliche Dosis, wie oben beschrieben, aufgeteilt wird, solche Dosen abhängig von der zu behandelnden Krankheit, den Zuständen solcher Krankheiten, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Nahrung des zu behandelnden Patienten, den Dosisintervallen, Verabreichungswegen, der Ausscheidungsrate und Kombinationen von Wirkstoffen ausgewählt werden, wobei diese und andere notwendige Faktoren in Betracht gezogen werden.
  • Die gewünschte Einheitsdosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird einmal oder zweimal täglich (bevorzugt einmal) verabreicht.
  • Die Einheitsdosiszusammensetzung enthält z. B. 0,0002 bis 150 mg, bevorzugt 01001 bis 60 mg, bevorzugter 0101 bis 20 mg einer Verbindung der Formel (I), wobei diese mit der folgenden Menge der folgenden Verbindung kombiniert wird: Hydrochlorthiazid (5 bis 200 mg).
  • Die Menge an Hydrochlorthiazid, die in einer Dosierungseinheit vorhanden ist, ist 5 mg bis 200 mg, bevorzugt 5 mg bis 100 mg, bevorzugter 5 bis 50 mg.
  • Durch die folgenden Testbeispiele und Arbeitsbeispiele wird die vorliegende Erfindung genauer erläutert.
  • Die physiologischen Aktivitäten der Zusammensetzung, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon und eine Verbindung mit diuretischer Aktivität enthält, werden in den folgenden Testbeispielen beschrieben.
    • Testbeispiel 1
  • Blutdruck senkende Aktivität in spontan-hypertonischen Ratten (SHR) durch gleichzeitige Verabreichung mit einem diuretischen Wirkstoff
  • Verbindung 1: (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy- 1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H- benzimidazol-7-carboxylat]
  • HCT: Hydrochlorthiazid
  • Methode: Männliche SHR, die 20 Wochen alt waren, wurden in sechs Gruppen aufgeteilt (fünf Tiere in einer Gruppe). Die jeweiligen Gruppen erhielten oral die Verbindung 1 (0,1 oder 1 mg/kg, p.o.) oder HCT (10 mg/kg, p.o.) allein oder beide Wirkstoffe gleichzeitig einmal am Tag für zwei Wochen. Am 1., 7. und 14. Tag 5 Stunden nach der Verabreichung wurde der Blutdruck für jedes Testtier ohne Betäubung mit einer Blutdruckmanschette am Schwanz gemessen.
  • Ergebnisse: Wie in Tabelle 1 gezeigt. Eine einzelne Dosis von HCT (10 mg/kg/Tag, p.o.) zeigte keine Blutdruck senkende Wirkung. Die Verbindung 1 (0,1 und 1 mg/kg/Tag) zeigte eine dosisabhängige Blutdruck senkende Wirkung. Die Effizienz der Blutdruck senkenden Aktivität der Verbindung 1 wurde verbessert durch gleichzeitige Verabreichung mit HCT. Die Blutdruck senkende Aktivität, die für die Kombination der Verbindung 1 (0,1 mg/kg) und HCT beobachtet wurde, war stärker oder im Wesentlichen gleich, wie die, die für die Verabreichung der Verbindung 1 allein (1 mg/kg) beobachtet wurde. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Kombination beider Wirkstoffe die Dosierungen der jeweiligen Wirkstoffe senken kann. Tabelle 1 Blutdruck senkende Aktivität durch Kombination der Verbindung 1 und des diuretischen Wirkstoffs bei spontan-hypertonischen Ratten
  • Numerische Werte: Durchschnittswerte ± Standardfehler
  • Wie sich aus diesem Testbeispiel ergibt, verbessert die Zusammensetzung, die die Verbindung mit Angiotensin II- antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon und die Verbindung mit diuretischer Aktivität enthält, die Wirkung des jeweils einzeln verabreichten Wirkstoffs und kann die Dosierungen der jeweiligen Wirkstoffe verringern. Als Ergebnis kann eine Unterdrückung des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen, die beobachtet werden, wenn diese Arzneimittel einzeln verabreicht werden, in einem erheblichen Ausmaß erwartet werden.
    • Arbeitsbeispiel Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die formuliert wird durch Kombination einer Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, dargestellt durch Formel (I), oder eines Salzes davon und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität kann mit im folgendenden beschriebenen Rezepturen hergestellt werden.
    • 1. Kapseln
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 1 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
  • (3) Lactose 64 mg
  • (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
  • (5) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 180 mg
  • (1) , (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (5) zugegeben und die gesamte Formulierung in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    • 2. Tabletten
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yllmethyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat lmg
  • (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
  • (3) Lactose 71,4 mg
  • (4) Maisstärke 20 mg
  • (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
  • (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • (7) Carmellose Calcium 5,6 mg
  • (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
  • eine Tablette 130 mg
  • (1) , (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugegeben und anschließend wurde die Mischung einem Formpressen unterzogen.
    • 3. Kapseln
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 4-12 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
  • (3) Lactose 64 mg
  • (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
  • (5) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 154,25 162,25 mg
  • (1) , (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (5) zugegeben und alles in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    • 4. Tabletten
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 4-12 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
  • (3) Lactose 71,4 mg
  • (4) Maisstärke 20 mg
  • (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
  • (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • (7) Carmellose Calcium 5, 6 mg
  • (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
  • eine Tablette 114,35-122,35 mg
  • (1) , (2), (3), (4), (5), 2/3 VOfl (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden vermischt und dann granuliert.. Zu den Körnchen wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugegeben und die Mischung einem Formpressen unterzogen.
    • 5. Kapseln
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-cärböxylat 2 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25-25 mg
  • (3) Lactose 64 mg
  • (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
  • (5) Magnesiumstearat 10 mg
  • eine Kapsel 152,25-171 mg
  • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden vermischt und dann granül iert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (5) zugegeben und das ganze in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    • 6. Tabletten
  • (1) (±)-1-(Cylohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol- 7-carboxylat 2 mg
  • (2) Hydrochlorthiazid 6,25-25 mg
  • (3) Lactose 71,4 mg
  • (4) Maisstärke 20 mg
  • (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
  • (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
  • (7) Carmellose Calcium 5, 6 mg
  • (8) Magnesiumstearat 0, 4 mg
  • eine Tablette 112,35-131,1 mg
  • (1) , (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden vermischt und dann granuliert. Zu den Körnchen wurde der Rest von (6), (7) und (8) zugegeben und die Mischung einem Formpressen unterzogen.

Claims (2)

1. Verwendung einer Kombination von (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit Hydrochlorthiazid zur Herstellung eines Arzneimittels, das als prophylaktisches oder therapeutisches Arzneimittel für Bluthochdruck verwendet wird.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2- ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]- 1H-benzimidazol-7-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit Hydrochlorthiazid enthält.
DE69432644T 1993-06-07 1994-06-07 Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum Expired - Lifetime DE69432644T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13552493 1993-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69432644D1 DE69432644D1 (de) 2003-06-12
DE69432644T2 true DE69432644T2 (de) 2003-11-27

Family

ID=15153791

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69435022T Expired - Lifetime DE69435022T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination von Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazolen mit Diuretika
DE69432644T Expired - Lifetime DE69432644T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum
DE69435021T Expired - Lifetime DE69435021T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit einem Diuretikum
DE69434560T Expired - Lifetime DE69434560T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit Manidipin zur Behandlung von Bluthochdruck

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69435022T Expired - Lifetime DE69435022T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination von Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazolen mit Diuretika

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69435021T Expired - Lifetime DE69435021T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit einem Diuretikum
DE69434560T Expired - Lifetime DE69434560T2 (de) 1993-06-07 1994-06-07 Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit Manidipin zur Behandlung von Bluthochdruck

Country Status (9)

Country Link
EP (6) EP1306089B1 (de)
AT (4) ATE372115T1 (de)
CA (1) CA2125251C (de)
CY (1) CY2370B1 (de)
DE (4) DE69435022T2 (de)
DK (1) DK0753301T3 (de)
ES (1) ES2193217T3 (de)
PT (1) PT753301E (de)
SG (1) SG45336A1 (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033456A2 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Reducing intraocular pressure using aryloxy- and aryl-acetic acids
US5763491A (en) * 1994-12-09 1998-06-09 The Regents Of The University Of California Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma
US6228873B1 (en) 1994-12-09 2001-05-08 The Regents Of The University Of California Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma
ATE199495T1 (de) * 1994-12-14 2001-03-15 Enbalt Trading Ltd Pharmazeutische zubereitung zur direktverpressung
DE69617235T2 (de) * 1995-06-07 2002-07-25 G.D. Searle & Co., Chicago Epoxysteroide aldosteronantagonist und angiotensin ii rezeptor antagonist kombinationstherapie zur behandlung von congestivem herzversagen
WO1996040256A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angiotensin ii antagonist and spironolactone
AU6158096A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Spironolactone and angiotensin ii antagonist combination the rapy for treatment of congestive heart failure
EP1813286A3 (de) * 1996-04-05 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Angiotensin-II antagonistisch wirkende Verbindung in Kombination mit einer anderen Verbindung
WO1999012534A1 (en) * 1997-09-10 1999-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
SK285863B6 (sk) * 1998-07-10 2007-10-04 Novartis Ag Kombinovaná farmaceutická kompozícia obsahujúca AT1-antagonistu valsartan a amlodipín
JP4000505B2 (ja) * 1999-12-01 2007-10-31 第一三共株式会社 緑内障を治療するための併用剤
WO2001055093A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Japan Tobacco Inc. N-arylhydrazide compounds and use thereof as drugs
WO2002034263A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preventives/remedies for portal hypertension
AU2002226365A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
WO2003047573A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
CA2469616A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 James W. Aiken Method of treating ophthalmic disorders with epoxy-steroidal aldosterone receptor antagonists
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR101194453B1 (ko) * 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
ES2334029T3 (es) 2003-05-15 2010-03-04 Roskamp Research Llc Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis.
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
DK2214666T3 (da) 2007-10-05 2014-01-27 Alzheimer S Inst Of America Inc Fremgangsmåde til reducering af amyloid-afsætning, amyloid-neurotoksicitet og mikrogliose med (-)-nilvadipin-enantiomer
KR20110038145A (ko) 2008-07-31 2011-04-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 고형 약학 조성물
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
EP2424501A2 (de) * 2009-04-30 2012-03-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Feste zubereitung
TR201004754A1 (tr) * 2010-06-11 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Yeni Farmasötik Kombinasyonlar
BR112014027618A2 (pt) 2012-05-07 2017-06-27 Bayer Pharma AG processo para a fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo nifedipina e candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400835A1 (de) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituierte Benzimidazole als Angiotensin II-Hemmer
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
EP0461039B1 (de) * 1990-06-08 1998-09-16 Hoechst Marion Roussel Benzimidazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ATE177634T1 (de) * 1990-12-14 1999-04-15 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
TW300219B (de) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
TW284688B (de) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB2270841A (en) * 1992-09-09 1994-03-30 Merck & Co Inc Compositions for Treating vascular restenosis
WO1994009778A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
DK0743852T3 (da) * 1994-02-08 2005-10-17 Novartis Ag Behandling af glaukom med normalt tryk med valsartan

Also Published As

Publication number Publication date
SG45336A1 (en) 1998-01-16
ATE311188T1 (de) 2005-12-15
CY2370B1 (en) 2004-06-04
EP2277520A2 (de) 2011-01-26
DE69434560D1 (de) 2006-01-05
DE69432644D1 (de) 2003-06-12
EP1306088B1 (de) 2007-09-05
DK0753301T3 (da) 2003-07-21
DE69435022T2 (de) 2008-05-29
ATE372116T1 (de) 2007-09-15
CA2125251A1 (en) 1994-12-08
DE69434560T2 (de) 2006-06-08
ATE372115T1 (de) 2007-09-15
DE69435021T2 (de) 2008-05-29
PT753301E (pt) 2003-08-29
EP1306088A1 (de) 2003-05-02
EP0753301A1 (de) 1997-01-15
EP2277520A3 (de) 2011-08-24
EP0628313B1 (de) 2005-11-30
ATE239471T1 (de) 2003-05-15
ES2193217T3 (es) 2003-11-01
EP0753301B1 (de) 2003-05-07
DE69435022D1 (de) 2007-10-18
EP1844774A3 (de) 2008-08-20
EP0628313A1 (de) 1994-12-14
EP1844774A2 (de) 2007-10-17
DE69435021D1 (de) 2007-10-18
CA2125251C (en) 2005-04-26
EP1306089B1 (de) 2007-09-05
EP1306089A1 (de) 2003-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69432644T2 (de) Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkendes Benzimidazols mit ein Diuretikum
DE69713890T3 (de) Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht
DE69930243T2 (de) Behandlung iatrogenen und altersbedingten bluthochdruck mit vitamin b6-derivative, und pharmazeutische zusammensetzungen verwendbar dazu
DE69431568T2 (de) Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen
DE69909209T2 (de) Pyrimidinon-derivate, diese verbindungen enthaltenden pharmazeutische zubereitungen und verfharen zu ihrer herstellung
DE60021113T2 (de) Albumin-bindende verbindungen die die nichtenzymatische glycosylierung verhindern und die zur behandlung von glycosylierungsbedingten erkrankungen verwendet werden können
DE69427591T2 (de) 7-(2-imidazolinylamino)quinolin-verbindungen als alpha-2 adrenorezeptor-agonisten
DE19523502A1 (de) Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE69425085T2 (de) Angiotensin II Antagonisten als prophylaktisches und therapeutisches Mittel für Nierenkrankheiten
DE69927584T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von magengeschwüren
DE69108067T2 (de) Thiazolidin-Derivate mit antihypertensiver Aktivität und deren therapeutische Anwendung.
DE68915269T2 (de) Polyvalentes entzündungshemmendes mittel.
DE2362958A1 (de) N-substituiertes pyridon und verfahren zur herstellung von pyridon-verbinnungen
DE60219940T2 (de) Verwendung von irbesartan zur vorbeugung oder behandlung pulmonaler hypertonie
DE69816520T2 (de) Behandlung von durch Einzeller verursachte Infektionen
EP0317855B1 (de) Pharmazeutische Präparate
DE69132782T2 (de) Verwendung von angiotensin-ii-antagonisten in der behandlung der linken ventrikulären hypertrophie
DE2460929C2 (de)
DE3035688C2 (de)
DE3843324A1 (de) Neue verwendung von brenzkatechin-0-methyl-transferase (comt)-inhibitoren und ihre physiologisch annehmbaren salze und ester
DE2212840A1 (de) Mittel zur Behandlung kardiovaskulaerer Stoerungen und pharmazeutische Praeparate zu seiner Anwendung
DD209735A5 (de) Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittelpraeparates
DE1900772C3 (de) Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel
DE3736866A1 (de) Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
US3852454A (en) Treatment of rheumatoid arthritis

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent