DE3717169A1 - 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue 19,11β-überbrückte Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte.

Die erfindungsgemäßen 19,11β-überbrückten Steroide werden durch die allgemeine Formel I beschrieben

worin
R¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest,
R² für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
B und C, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7,
B und R² gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,
Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist,
V für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, der Ring A für

wobei X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppierung N∼OH,
R³ und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nitrilrest oder einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe,
E ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe
bedeuten oder

mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes stehen, sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Als Arylrest V kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Oxyzolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl in Frage.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen V für den Rest eines Phenylringes der allgemeinen Formel

steht, worin
R⁴ und R^4′, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest, eine OR¹¹-, S(O) _k R¹¹- oder N(O) _n R¹¹R¹²-Gruppe mit k in der Bedeutung der Ziffern 0, 1 oder 2, n in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1, R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes, R¹² in der Bedeutung von R¹¹, eines Cyanid- oder eines C₁-C₁₀-Acylrestes oder R¹¹ und R¹² gemeinsam unter Einschluß von N einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei im Ring noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten sein kann,
Y und Y′, die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine direkte Bindung eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, C₁-C₁₀-Acyloxy-, OR¹¹-, S(O) _k R¹¹- und/oder N(O) _n R¹¹R¹²-Gruppe(n) oder R⁴-Y und R^4′-Y′ gemeinsam den Rest eines gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6gliedrigen Ringes mit 0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR¹¹-Gruppen
bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur dann k und n größer als 0 sind, wenn R¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest steht.

Bei der Substitution des Phenylringes ist die Monosubstitution in 3-, 4- oder 5-Position sowie die Disubstitution in 4- und 5- oder 3- und 4-Position unter Bildung eines ankondensierten zweiten Ringes, zum Beispiel eines Cyclohexen-, Pyrrol-, Furyl-Pyrrolin-, 1,3-Dioxycyclopenten-, Pyrazolin-, Didehydromorpholin-, Didehydropiperidin-, Didehydropiperazin-, Dihydropyran-, Pyrimidin-, Pyridin-, Pyrazin-, 1,4-Dioxacyclohexen-Ringes, bevorzugt.

Die für R¹ und R¹¹ bzw. R², R³, B, C und D stehenden Alkylreste sollen 1 bis 8 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- bzw. Methyl-, Ethyl-, Propylgruppen bevorzugt sind. Steht R¹² für einen Acylrest, so ist die Formyl-, Acetyl- Propionyl-, Butyryl- und Benzoylgruppe bevorzugt.

R¹¹ und R¹² stehen auch gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms für einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring, der außer N- und C-Atome auch noch zusätzlich ein O- oder S-Atom enthalten kann; beispielsweise genannt seien der Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Oxa- und Thiazolidin- sowie Thiadiazolidin-Ring.

Weiterhin betrifft die Erfindung im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z für den Rest eines Rings der Formel

steht, worin
R¹ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Doppelbindung symbolisiert,
W einen CH₂-, CH-, CH₂CH₂- oder CHCH₂-Rest,

mit R⁷ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
R⁸ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹⁰ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2, bedeuten.

Die in R⁵ und R⁶ bzw. R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und U der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkyl-, Alkoxy- sowie Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe bevorzugt sind.

Von den Alkenylresten in R⁶ sind die Propenyl- und Butylengruppe, die in der E- oder Z-Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, d. h. wenn R⁶ für -CH=CH- (CH₂) _k -CH₂-R⁹ steht, dann soll k bevorzugt 0 oder 1 bedeuten.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 15 hergestellt.

Zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II

worin
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest,
l die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe,
V′ den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, der in α- Position zur Verknüpfungsstelle ein Chlor-, Brom- oder Jodatom trägt,wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind,
bedeuten.
sowie im besonderen von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen V′ für den Rest eines Phenylringes der Formel

steht, worin
Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
R^4a, R^4′a, Ya und Y′a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4′, Y und Y′ haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, geht man aus von den nach den Vorschriften in zum Beispiel Europäische Patentanmeldung Publikations-Nr. 01 10 434 oder DE 34 38 484 erhaltenen Epoxiden der allgemeinen Formel III

worin
R¹, l und K die oben genannte Bedeutung haben.

Durch Grignard-Addition (Tetrahedron Letters 1979, 2051) von Arylmethylhalogeniden der allgemeinen Formel V

V′CH₂Hal (V)

worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,
die in 2-Position zur Verknüpfungsstelle des Aromaten an die Methylgruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen, wobei das Methylhalogen Hal die gleiche oder eine höhere Ordnungszahl haben soll als das Arylhalogen, an die oben genannten Epoxide werden die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II erhalten.

Nach Schutz der gegebenenfalls in V′ vorhandenen funktionellen Gruppen werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II einer Cyclisierung unterworfen.

Die von V′ und K umfaßten Hydroxy-, Mercapto- und Keto-Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel die Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Ethylendioxyketal-, Ethylendithioketal- oder 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketalgruppe.

Schutzgruppen für Amino- und terminale Acetylengruppen (zum Beispiel die Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe) sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und werden nach der gewünschten Reaktionsfolge auch nach literaturbekannten Verfahren gespalten [Synthesis 1980, 627, J. Org. Chem. 46 (1986) 2280]

Die Umwandlung von II zu den neuen 19,11β-überbrückten Steroiden der allgemeinen Formel IV

worin R¹, K und l die oben genannte Bedeutung haben und V′′ die gleiche Bedeutung wie V hat, wobei jedoch in V gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylen-Gruppen geschützt sind, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, erfolgt im Falle, daß der α-Halogensubstituent in V′ ein Brom- oder Jodatom ist, nach an sich bekannten Methoden (Tetrahedron Letters 1982, 2575; 1985, 6001; 1986, 2833; J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2321; Radicals in Organic Synthesis: Formation of Carbon-Carbon Bonds, Pergamon Press 1986) durch reduktive radikalische Cyclisierung.

Eine entsprechende Methode für chlorsubstituierte Aromaten war bisher nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß diese Cyclisierung in guter Ausbeute überraschenderweise durch Behandlung des Edukts mit einem elektropositiven Metall, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak, gemischt mit einem oder mehreren geeigneten organischen Lösungsmittel(n) wie zum Beispiel Diethylether, Dimethoxyethan (DME) Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -100 und -30°C, vorzugsweise -78 bis -60°C, gelingt.

Diese neue Methode ist auch bei den brom- und jodsubstituierten Aromaten anzuwenden.

Die Umwandlung der so erhaltenen Cyclisierungsprodukte in die letztlich gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel I erfolt analog literaturbekannten Verfahren (zum Beispiel J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12), vornehmlich nach Oxidation der C-17-Hydroxygruppe, über die Schritte
Aufbau des Ringes D, Ausbildung der 3-Keto-Δ⁴-Struktur, Aufbau der Ringe A und B oder
Ausbildung der 3-Keto-Δ⁴-Struktur, Aufbau der Ringe A und B, Aufbau des Ringes D,
gegebenenfalls gefolgt von Spaltung von Schutzgruppen, Alkylierung oder Acylierung von Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n), Einführung des Cyanidrestes in V, Oxidation des Stickstoff- und/oder Schwefelatoms in V, Umwandlung der 3-Ketofunktion in die 3-Hydroxyiminogruppierung und/oder Addition einer pharmazeutisch verträglichen Säure.

Im Verlaufe dieser Reaktionswege kann es notwendig werden, intermediär erneut Schutzgruppen in Zwischenprodukte, zum Beispiel für in Z enthaltene funktionelle Gruppen bei anschließendem Aufbau der Ringe A und B oder für die 3-Ketogruppe bei anschließendem Aufbau des Ringes D, einzuführen.

Die für die Herstellung fast aller Endprodukte nötige Oxidation der 17β-Hydroxygruppe wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Oppenauer-Oxidation oder mit Chromsäurereagenzien (Jones′-Reagenz oder Chromsäure-Pyridin) durchgeführt.

Die Freisetzung der 3-Ketofunktion unter gleichzeitiger Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis das Wasser abgespalten ist und gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Die Einführung von 1,2 und/oder 6,7-Doppelbindungen neben der 3,4-Doppelbindung gelingt nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Dehydrierungsmitteln wie Selendioxid, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) bzw. durch Allyl- oder Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung. [J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374, 1; Tetrahedron 42, (1986) 2971]

Die Allylbromierung wird zum Beispiel mit N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder Dibromtetrachlorethan in Gegenwart eines Radikalbildners wie Dibenzoylperoxid in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel kommen aprotische Lösungsmittel wie Dioxan und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Tetrachlorethylen infrage. Die Umsetzung erfolgt zwischen 0°C und der Siedetemperatur der Lösung.

Die Dienoletherbromierung wird zum Beispiel analog der Vorschrift in Steroids I, 233 durchgeführt.

Die Bromwasserstoffabspaltung unter Ausbildung der Δ⁶-Doppelbindung erfolgt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, vorzugsweise mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat oder mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 bis 120°C. Eine weitere Möglichkeit der HBr-Abspaltung besteht darin, daß man die 6-Bromverbindung in Collidin oder Lutidin erhitzt.

Ausgehend von einem gesättigten Ring A können Doppelbindungen in 1,2- und 4,5- Stellung gleichzeitig eingeführt werden, zum Beispiel durch Bromierung zum 2,4-Dibrom-3-keton und Dehydrobromierung des Dibromids mit zum Beispiel Lithium- oder Calciumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid.

Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3(4), 5(6)-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung (Helv. Chim. Acta. 56 (1973) 2396) zur 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung zum Beispiel mit Salzsäure in Dioxan/Wasser oder ausgehend von einem 3-Alkoxy-3(4),5(6)-dien-Derivat, analog der im US-Patent 45 44 555 beschriebenen Methode oder direkt, ausgehend von einem 3-Oxo-4(5)-en-Derivat analog der Vorschrift in Synthesis (1982) 34 erfolgen.

Die Methylenierung der 6-Methylen- zur 6,6-Ethylenverbindung erfolgt mit Dimethylsulfoxoniummethylid. Hierzu wird das 6-Methylen-Steroid zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktion ist nach 15 bis 60 Minuten bei 20 bis 40°C beendet (J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 866; Europäische Patentanmeldung 0 150 157).

Die Einführung einer 2-Methylengruppe erfolgt analog der Methode von A. J. Manson und D. Wood [J. Org. Chem. 32 (1967) 3434] oder den dort zitierten Methoden.

Die Methylenierung der 2-Methylen- zur 2,2-Ethylenverbindung erfolgt analog der Methylenierung der 6-Methylenverbindung [siehe auch Chem. Ber. 98 (1965) 1470].

Mono- bzw. dialkylierte Verbindungen in 2-Position können zum Beispiel analog der Methode von L. Nedelec, Tetrahedron 30 (1974) 3263 erhalten werden.

Alkylierte Verbindungen in Position 1 bzw. 7 werden durch 1,4- bzw. 1,6-Addition an die entsprechenden Enone nach bekannten Methoden (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82, 2; und J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673) erhalten.

Alkylierte Verbindungen in Position 6 können zum Beispiel durch Öffnung der entsprechenden 5α,6α-Epoxide und Folgereaktionen erhalten werden (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 82-86, 2).

1α,2α-, 6α,7α-, 6β,7β-Methylenverbindungen oder eine Kombination des 1α,2a-Methylenstrukturelements mit den beiden 6,7-Methylen-Strukturelementen lassen sich durch Addition von Diazomethan oder Dimethylsulfoxoniummethylid an die entsprechenden Enone bzw. durch Simmons-Smith-Reaction (J. Fried, J. A. Edwards: Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinold Company 1972, Seite 100-126; Rev. Soc. Quim. Mex. (1969) 171A; Chem. Ber. 101 (1968) 935; Chem. Ber. 99 (1966) 1118; Zeitschr. f. Naturf. 19b (1964) 944) der entsprechenden Allylalkohole erhalten.

Die Herstellung des an die Positionen 2 und 3 annelierten Isoxazolringes erfolgt über die Synthese der 2-Hydroxymethylenverbindungen [Steroids 6 (1962) 178; J. Amer. Chem. Soc. 83 (1961) 1478] und ihre Umsetzung mit Hydroxylamin [J. Med. Chem. 6 (1963)1].

[2,3-d]isoxazole sind auch gute Ausgangsmaterialien für die Synthese von 2-Cyano-Steroiden [J. Med. Chem. 6 (1963)1].

Die Herstellung des an die Positionen 2 und 3 annelierten Pyrazolringes erfolgt durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylen-3-oxo-Edukten mit R¹¹-substituiertem Hydrazin (US-Patent 37 04 295).

Die Einführung des Chlor- bzw. Methyl-Substituenten in C-6 des Steroidgerüstes gelingt z. B. durch die in der Deutschen Auslegeschrift 11 58 966 bzw. in US-Patent 45 44 555 und US-Patent 41 96 203 angegebenen Methoden über die entsprechenden 6,7-Epoxide bzw. 6-Methylen-Derivate sowie durch Oxidation des 6-Chlor-3,5-dienolethers mit Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) unter sauren Bedingungen [Belgisches Patent 6 21 197 (1962)].

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann z. B. nach der in DOS 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch Thioketalisierung und anschließende reduktive Spaltung erfolgen.

Edukte mit einem D-Homo-Steroidgerüst sind auch z. B. durch Tiffeneau-Umlagerung analog der in Australien J. Chem. 8 (1955), 519 und in "Organic Reactions in Steroid Chemistry" Vol. 2, 388 veröffentlichten Vorschrift zu erhalten. Die notwendigen 17α-Aminomethyl-17β-hydroxyverbindungen sind zum Beispiel über die Öffnung der 17,20-Spiroepoxide mit Ammoniak oder auch durch Lithiumaluminiumreduktion der acetylierten 17β-Hydroxy-17α-cyanoverbindungen zugänglich. Die Spiroepoxide sind durch Umsatz der entsprechenden 17-Ketone mit Dimethylsulfoniummethylid in Dimethylformamid [Journal f. prakt. Chemie 314 (1972), 667-668) zugänglich. Die acetylierten Cyanhydrine sind durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an die entsprechenden 17-Ketone und anschließende Acetylierung nach bekannten Vorschriften (z. B. Australian J. Chem. 8 (1955), 519) zugänglich.

Edukte mit einem ungesättigten D-Ring sind zum Beispiel durch modifizierte Saegusa-Oxidation (Tetrahedron 42 (1986) 2971) der entsprechenden Endverbindungen des 17-Ketons zugänglich. Zum Beispiel ist der Trimethylsilylenolether durch Überführung des 17-Ketons mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran in das korrespondierende Enolat und Abfang durch Trimethylchlorsilan darstellbar (Synthesis 1983, 1).

Die Einführung der Substituenten R⁵ und R⁶ erfolgt nach den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das - durch z. B. Oppenauer-Oxidation der C-17-Hydroxygruppe erhaltene -17-Keton und Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)

Die nucleophile Addition von HC≡CU, in der U eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC≡CU, in der U die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall darstellt.

Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Buthyllithium zur Einwirkung kommen, Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.

Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), zum Beispiel dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17β-hydroxyderivat oder mit metallierten Derivaten des 3-Hydroxypropins, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-(tetrahydropyran- 2′-yloxy)-prop-1-in-1-id, zum 17-[3(Tetrahydropyran-2′-yloxy)-prop-1-inyl]- 17β-hydroxyderivat, die anschließend zu den 17-(3-Hydroxypropyl- bzw. Hydroxypropenyl) 17β-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

Die Einführung der homologen Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.

Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H. O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei- (II)-acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.

Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion deren acetylenische Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (j. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560), mit Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl- Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/ Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.

Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition einer entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Beispiel 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2′-yloxy)-prop-1(E)-en (J. Org. Chem. 40 2265) oder 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2′-yloxy)-prop-1(Z)-en (Synthesis 1981, 999) Homologe können auf diese Art ebenfalls eingeführt werden.

Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogen-propanolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) oder als geschützte Funktion (J. Org. Chem. 37, 1947) vorliegt - zu der 17-(3-Hydroxypropyl)-17β-hydroxyverbindung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen kommen zum Beispiel die Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- und Methoxymethyl- Gruppen in Frage.

Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R⁵/R⁶ in der Bedeutung von

so wird die 17-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung in an sich bekannter Weise oxydiert, zum Beispiel mit Jones' Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silbercarbonat/ Celite (Compt. rend. 267 [1968] 900).

Die Darstellung von Endprodukten der Formel I mit R⁵/R⁶ in der Bedeutung von

erfolgt durch Ringschlußreaktion des entsprechenden 17-(3-Hydroxyprop-1-(Z)- enyl-17-β-hydroxy-Eduktes.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. 18 (1978) 259-260.

Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 bzw. US-Patent 4.600.538 beschriebenen Methoden.

Zur Einführung der Gruppierungen

wird das 17-Keton mit Tosylmethylisocyanid (Chem. Ind. 1972 213) in die 17- Nitrilverbindung (Tetrahedron 31 (1975), 2151) überführt, das direkt mit Methyllithium oder Methylmagnesiumbromid in die 17-Acetylverbindung umgewandelt werden kann, welche nach Enolisierung mit K-tert.-Butylat in Tetrahydrofuran und Umsetzung mit Methyljodid die gewünschte 17α-Methyl-17β-acylgruppierung liefert. Diese Sequenz Methyladdition an das Nitril und anschließende Alkylierung kann auch in umgekehrter Folge ausgeführt werden.

In Z bzw. V vorhandene freie Hydroxy- bzw. Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden.

In V enthaltene Sulfide und/oder Dialkylamine können durch geeignete Oxidationsmittel (zum Beispiel Wasserstoffperoxid bzw. Persäuren) in die gewünschten Sulfoxide (n = 1), N-oxide (n = 1) [siehe z. B. Kontakte (Darmstadt) 1986, 3, S.12] bzw. Sulfone (n = 2) überführt werden.

Verbindungen mit einem Dialkylamin-Substituenten in V können durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach Braun) analog den zum Beispiel in Org. Reactions 7, 198 (1953), K. W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angegebenen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden (N-Cyan-N-alkylaminoaryl)-derivate überführt werden.

Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹² im Endprodukt in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Dialkylamin-Verbindungen (zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu den N-Formyl-N-alkylaminophenyl- Zwischenprodukten und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid) bzw. N-H-N-alkyl-Verbindungen reduziert (zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak). Die letzteren werden anschließend gewünschtenfalls in literaturbekannter Weise acyliert und gegebenenfalls anschließend in bekannter Weise mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid zum neuen Dialkylaminderivat reduziert (s. DE 36 23 038).

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N∼OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazobicyclo[4.3.0]nonen5 (DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.

Der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an gestagenen, antigestagenen, antiglucocorticoiden, antimineralcorticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.

Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle.

Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing- Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit gestagener Aktivität können beispielsweise bei der Therapie von Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe und lutealer Insuffizienz, solche mit anitmineralcorticoiden Eigenschaften zur Behandlung von Krankheitszuständen, an denen ein Hyperaldosteronismus beteiligt ist, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit antiandrogener Aktivität können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens® oder Myrj®, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen. Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e).

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.

Beispiel 1 17β-Hydroxy-11β,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on a) 19-(2-Chlorphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androste-n- 5α,17β-diol

4,9 g Magnesiumspäne werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas in 40 ml abs. Diethylether vorgelegt und zunächst mit 0,5 ml 2-Chlorbenzylchlorid und dann vorsichtig mit 0,4 ml 1,2-Dibromethan versetzt. Nach erfolgtem Start der Grignard-Reaktion wird anschließend die restliche Menge (18,4 ml) des 2- Chlorbenzylchlorids gelöst in 135 ml abs. Diethylether über 40 Minuten hinweg zugetropft, ohne daß die Innentemperatur im Reaktionsgefäß über 30°C steigt. Nach erfolgter Bildung des Grignard-Reagenzes wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- 9-(11)-estren-17β-ol (13,6 g) gelöst in 75 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach einstündigem Nachrühren bei Eisbadtemperatur wird über Nacht das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend auf verdünnte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester chromatographiert. Es werden 14,8 g 19-(2-Chlorphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androste-n 5α,17β-diol erhalten.

[α] = -2° (CHCl₃); c = 0,51
Fp.: 188-191°C (Ethylacetat)

b) 11β,19-(o-Phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol

Bei -65°C werden 600 ml wasserfreier Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluß in den Reaktionskolben einkondensiert und mit 970 mg frischgeschnittenen Lithiumspänen versetzt. Unmittelbar nach Auftreten der charakteristischen Blaufärbung wird eine Lösung von 14 g des unter a) erhaltenen Produkts in 450 ml abs. Tetrahydrofuran derart zugetropft, daß ein Wechselspiel zwischen Entfärbung der Reaktionslösung und Blaufärbung entsteht. Nach erfolgter Zugabe wird das überschüssige Lithium durch Zutropfen von Ethanol beseitigt, der überwiegende Teil des Ammoniaks durch Abdampfen entfernt und das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 13,9 g Rohprodukt isoliert. Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester führt zu 10,3 g 11b,19-(o-Phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α, 17β-diol

[α]= +13° (CHCl₃); c = 0,52) Fp.:= 164-167°C (Ethylacetat)

¹H-NMR (CDCl₃) [δ]: 7,0-7,45 (4H, m, aromatische Protonen); 3,13 (1H, d J=16 Hz, Proton an C-19); 2,68 (1H, d J=16 Hz, Proton an C-19); 0,98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,95 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,25 (3H, s, Protonen an C-18).

Die unter b) angegebene Titelverbindung kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden:

α) 19-(2-Bromphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17β-diol

Analog den unter a) beschriebenen Bedingungen werden 5 g 5a, 10α-Epoxy- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol mit 26,7 g 2-Brombenzylbromid umgesetzt. Nach der Chromatographie werden 5,9 g 19-(2-Bromphenyl)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17β-diol als weißer Schaum isoliert.

¹H-NMR CDCl₃) [δ]: 6,95-7,55 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,45 (1H, s breit, Proton an C-4); 3,7-3,82 (1H, m, Proton an C-17); 3,4-3,6 (4H, m, Protonen der Ketalmethylengruppen); 3,16 und 3,07 (jeweils [1H, d mit der Aufspaltung von 15 Hz], A,B-System der Protonen an C-19); 0,98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,55 (3H, s, Protonen an C-18).

β) 11β,19-(O-Phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5a,17βdiol

2,5 g der unter α) hergestellten Verbindungen werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst, mit 2,25 ml Tributylzinnhydrid und 250 mg α,α-Azoisobutyronitril versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens am Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 50 ml gesättigter wäßriger Kaliumfluoridlösung eine Stunde gerührt. Dann wird die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und verworfen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1,75 g der Titelverbindung.

c) 17β-Hydroxy-11β,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on

2 g des unter b) dargestellten Produkts werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5 ml 4n Salzsäure versetzt. Nach vierstündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester chromatographiert. Es werden 1,13 g 17β-Hydroxy-11b,19-(o- phenylen)-4-androsten-3-on erhalten.

[α] =+84° (CHCl₃; c=0,5)
¹H-NMR (CDCl₃) [δ]:7-7,5 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,88 (1H, s, Proton an C-4); 3,68 (1H, tr J=9 Hz, Proton an C-17); 3,3 (1H, m, Proton an C-11); 3,26 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 2,74 (1H, d J₁=17 Hz, Proton an C-19); 0,29 (3H, s, Protonen an C-18).

Beispiel 2 17β-Hydroxy-17-(prop-l-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on a) 11β,19-(o-Phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- 17-on

Zu einem Gemisch aus 34,3 ml Pyridin und 287 ml Methylenchlorid werden bei 0°C portionsweise 11,28 g Chromtrioxid zugegeben. Anschließend wird das unter Beispiel 1b) (8 g) erhaltene Steroid gelöst in 50 ml Methylenchlorid, langsam bei der gleichen Temperatur zum Reaktionsgemisch zugetropft und dieses weitere zwei Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Nach Beendigung des Rührens läßt man die festen Reaktionsbestandteile sich absetzen, dekantiert die überstehende Phase ab und wäscht den Niederschlag mehrmals kräftig mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit wäßriger 0,5 m Kaliumhydroxidlösung von restlichen organischen Bestandteilen befreit, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7 g rohes 11β,19-(o-Phenylen)- 5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on isoliert, dessen Reinheit für weitere Reaktionen ausreichend ist (siehe unten). 500 mg werden für analytische Zwecke durch Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester gereingt. Es werden 432 mg des gewünschten Produkts isoliert.

[α]= +31° (CHCl₃); c = 0,505) Fp.:= 206-210°C (Ethylacetat)

b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol

225 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit Propin gesättigt. Anschließend wird zu dieser Lösung 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) (27,7 ml) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach fünfzehnminütigem Nachrühren tropft man langsam eine Lösung von 2 g des unter a) hergestellten Rohprodukts in 45 ml abs. Tetrahydrofuran zu dieser Reaktionsmischung und läßt 30 Minuten nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen.

Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum führen zu 2,44 g Rohprodukt. Durch Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester werden 1,8 g 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol erhalten.
IR (KBr): 2230 cm^-1 Dreifachbindung

c) 17β-Hydroxy-17-(prop-l-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der unter Beispiel 1c) beschriebenen sauren Spaltung werden 1,5 g des unter b) erhaltenen Produkts zu 738 mg der Titelverbindung umgesetzt.

[α]= -12° (CDCl₃); c = 0,51)

¹H-NMR (CDCl₃) [δ]: 7-7,5 (4H, m, aromatische Protonen); 5,88 (1H, s, Proton an C-4); 3,26 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 2,75 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 1,91 (3H, s, Protonen der acetylenischen Methylgruppe); 0,37 (3H, s, Protonen an C-18).

Beispiel 3 17β-Hydroxy-17-(prop-l-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-4,6-androstadien-3-on a) 11β,19-(o-Phenylen)-4-androsten-3,17-dion

20 g des nach der Sequenz Beispiel 1a), Beispiel 1b) und Beispiel 2a) erhaltenen Produkts werden analog der Vorschrift Beispiel 1c) zu 8,69 g 11β,19- (o-Phenylen)-4-androsten-3,17-dion gespalten.

[α]= +116° (CHCl₃; c = 0,51) Fp.:= 284-288°C

b) 11β,19-(o-Phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien-17-on

8 g des unter a) erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 85 ml abs. Methylenchlorid, 25 ml Ethanol und 6,7 ml Orthoameisensäuretriethylester vorgelegt und bei 0°C mit 170 mg p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat) versetzt. Anschließend wird bei Eisbadtemperatur über Nach nachgerührt, dann mit einem Überschuß an Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 11,3 g verunreinigtes Rohprodukt erhalten. Kristallisation aus Ethanol (versetzt mit einigen Tropfen Pyridin) führt zu 5,43 g kristallinem 11β,19-(o-Phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien- 17-on.

Fp.:= 182-186°C [α]= +39° (CHCl₃; c = 0,5)

c) 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien-17β-ol

5 g des unter b) erhaltenen Produkts werden analog der Vorschrift von Beispiel 2b) zu 5,4 g Rohprodukt, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreichend ist, umgesetzt. Kristallisation von 400 mg des Rohproduktes aus Ethanol führt zu 268 mg kristallinem 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-3- ethoxy-3,5-androstadien-17β-ol.

Fp.:= +203-207°C [α] _D = -91° (CHCl₃; c = 0,5)

d) 17-(Propyl-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(o-phenylen)-4,6-androstadien-3-on

5 g des unter c) erhaltenen Rohprodukts werden in einem Gemisch aus 50 ml 80%iger wäßriger Dioxanlösung und 24 ml 10%iger wäßriger Natriumacetatlösung suspendiert. Zu dieser Suspension werden 1,6 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise bei 0°C zugegeben. Dabei geht das Steroid langsam in Lösung. Nach zweistündiger Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene verunreinigte 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(o-phenylen)- 6β-brom-4-androsten-3-on wird in 48 ml abs. Dimethylformamid gelöst, unter Schutzgas mit 2,4 g Lithiumbromid und 1,65 g Lithiumcarbonat versetzt und eine Stunde bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wird sie auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit 4 n Salzsäure neutralisiert, auf Eisbadtemperatur gekühlt, eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt und das ausgefallene Steroid abgesaugt. Es werden 4,14 g leicht verunreinigtes Rohprodukt erhalten, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreicht. Kristallisation aus Diisopropylether führt ausgehend von 1,14 g Rohprodukt zu 6,38 mg 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(o- phenylen)-4,6-androsta-dien-3-on.

Fp.:= 215-217°C [α] _D = +80° (CHCl₃; c = 0,5)

Beispiel 4 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on a) 19-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11-)- androsten-5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1a) werden ausgehend von 15 g 5α,10α- Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol durch Umsetzung mit 2-Chlor-5-methoxybenzylchlorid 15,5 g 19-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5a,17β-diol erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 7,2 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 7,08 (1H, d J₁=3 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,67 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-4 des Aromaten); 5,5 (1H, s breit, Proton an C-11); 3,78 (1H, tr J₂=10 Hz, Proton an C-17); 3,7 (3H, s, Protonen der Ethermethylgruppe); 3,14 (1H, d, J₃=15 Hz, Proton an C-19); 2,94 (1H, d J₃=15 Hz, Proton an C- 19); 0,98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,7 (3H, s, Protonen an C-18).

b) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-andros-tan- 5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1b) werden ausgehend von 15 g der unter a) erhaltenen Verbindung 11,6 g 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2- dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum hergestellt.

[α]= +21,1° (CHCl₃; c = 0,52) Fp.:= 223-224°C (Diisopropylether)

c) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on

Analog der Vorschrift von Beispiel 2a) werden 11 g der unter b) erhaltenen Verbindung in die entsprechende Ketoverbindung überführt. Es werden 9,53 g 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on als weißer Schaum erhalten.

[α]= +33° (CHCl₃; c = 0,55) Fp.:= 235-238°C

d) 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylen dioxy)-androstan-5α,17β-diol

Analog Beispiel 2b) werden 4 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinyl-Verbindung überführt. Es werden nach der Chromatographie 3,3 g 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2- dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5a,17β-diol als weißer Schaum isoliert.
IR (KBr) : 2230 cm^-1 Dreifachbindung

e) 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Vorschrift werden 3 g der unter d) erhaltenen Verbindung zur entsprechenden 4-En-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,5 g 17-(Prop-l-inyl)-17b-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o- phenylen)-4-androsten-3-on als weißer Schaum isoliert.

[α]= +18° (CHCl₃; c = 0,465)

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 7,33 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,75 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-5 des Aromaten); 6,6 (1H, d J₁=3 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 5,87 (1H, s, Proton an C-4); 3,77 (3H, s, Protonen der Ethermethylgruppe); 3,31 (1H, m, Proton an C-11); 3,24 (1H, d, J₂=17 Hz, Proton an C-19); 2,7 (1H, d J₂=17 Hz, Proton an C-19); 1,9 (3H, s, Protonen der acetylenischen Methylgruppe); 0,39 (3H, s, Protonen an C-18).

Beispiel 5 17-(3-Hydroxyprop-l(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-an- drosten-3-on a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-inyl]-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol

Zu einer Lösung aus 5,7 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-in in 100 ml abs. Tetrahydrofuran werden unter Schutzglas 28,3 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei 0°C langsam zugetropft. Anschließend wird 15 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann eine Lösung von 4 g des unter Beispiel 4c) erhaltenen Produkts in 60 ml abs. Tetrahydrofuran bei 0 bis +5°C zugetropft. Man rührt anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt danach auf Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester chromatographiert. Es werden 4,36 g 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l- inyl]-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-andros-tan-5α,17β-diol als weißer Schaum erhalten.
Fp.: = 150-153°C (Diisopropylether) [als 1:1 Epimerengemisch bezüglich des Tetrahydropyranylethers]

b) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l(Z)-enyl]-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol

Eine Lösung von 4 g des unter a) erhaltenen Produkts in 75 ml Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 5 ml Pyridin und 400 mg Palladium/Bariumsulfat (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Es werden 3,91 g 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l(Z)-enyl]-11β,19-(4- methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5a,17β-diol als gelblicher Schaum erhalten.

c) 17-[3-Hydroxyprop-l(Z)-enyl]-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen-4- androsten-3-on

Analog der in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Vorschrift werden 3,5 g der unter b) dargestellten Verbindung gespalten. Es werden 1,5 g 17-[3-Hydroxyprop- l(Z)-enyl]-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen-4- androsten-3-on als weißer Schaum isoliert.

[α]= +60° (CHCl₃; c = 0,5)

Beispiel 6 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-4-androsten- 3-on a) 19-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendio-xy)- 9(11)-androsten-5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1a) werden ausgehend von 10 g 5α,10α- Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol durch Umsetzung mit 6-Chlorpiperonylchlorid 10,3 g 19-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17β-diol erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,97 (1H, s, Proton am Aromaten); 6,79 (1H, s, Proton am Aromaten); 5,93 (2H, m, Protonen der Methylendioxygruppe); 5,44 (1H, s breit, Proton an C-11); 3,77 (1H, tr J=9 Hz, Proton an C-17); 3,07 (1H, d J₁=15 Hz, Proton an C-19); 2,89 (1H, d J₁=15 Hz, Proton an C-19); 0,96 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,64 (3H, s, Protonen an C-18).

b) 11β,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy-)- androstan-5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1b) werden ausgehend von 10 g der unter a) erhaltenen Verbindung 5,9 g 11β,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum hergestellt.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,86 (1H, s, Proton am Aromaten); 6,5 (1H, s, Proton am Aromaten); 5,9 (2H, m, Protonen der Methylendioxygruppe); 3,01 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 3,0 (1H, m, Proton an C-11); 2,55 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 0,93 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,91 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,29 (3H, s, Protonen an C-18).

c) 11β,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on

Analog der Vorschrift von Beispiel 2a) werden 5,5 g der unter b) erhaltenen Verbindung in die entsprechende Ketoverbindung überführt. Es werden 4,2 g 11β,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on als weißer Schaum erhalten.

[α]= +45° (CHCl₃; c = 0,525) Fp.:= 219-222°C (Ethylacetat)

d) 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy-)- androstan-5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 2b) werden 4 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinylverbindung überführt. Es werden nach der Chromatographie 3,5 g 17-(Prop-l-inyl)-11b,19-(4,5-methylendioxy-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum isoliert.
IR (KBr) : 2230 cm^-1 Dreifachbindung

e) 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorschrift werden 3 g der unter d) erhaltenen Verbindung zur entsprechenden 4-En-3-ketonverbindung umgesetzt. Es werden 1,36 g 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)- 4-androsten-3-on isoliert.

[a]= +2° (CHCl₃; c = 0,485)

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,9 (1H, s, Proton am Aromaten); 6,54 (1H, s, Proton am Aromaten); 5,91 (2H, m, Protonen der Methylendioxygruppe); 5,85 (1H, s, Proton an C-4); 3,25 (1H, m, Proton an C-11); 3,17 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 2,63 (1H, d J=17 Hz, Proton an C-19); 1,89 (3H, s, Protonen der acetylenischen Methylgruppe); 0,44 (3H, s, Protonen an C-18).

Beispiel 7 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten- 3-on a) 19-(2-Chlor-5-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy-)-9(11)- androsten-5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1a) werden ausgehend von 15 g 5α,10α-Epoxy- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)estren-17β-ol durch Umsetzung mit 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylchlorid 14,39 g 19-(2-Chlor-5-dimethyl- aminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17b-diol erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 7,15 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 6,88 (¹H, d J₁=3 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,5 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-4 des Aromaten); 5,52 (1H, m, Proton an H-11); 3,79 (1H, tr J₂= 10 Hz, Proton an C-17); 3,14 (1H, d J₃=16 Hz, Proton an C-19); 2,8-2,95 (7H, m, Proton an C-19 und Protonen der Dimethylaminogruppe); 0,96 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,89 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe 0,70 (3H, s, Protonen an C-18).

b) 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-- androstan-5a,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 1b) werden ausgehend von 14 g der unter a) erhaltenen Verbindung 9,9 g 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 7,23 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,62 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-5 des Aromaten); 6,4 (1H, d J₁=3 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 3,63 (1H, tr J₂=9,5 Hz, Proton an C-17); 3,0- 3,15 (2H, m, Proton an C-11 und C-19); 2,9 (6H, s, Protonen der Dimethylaminogruppe); 2,62 (1H, d J₃=17 Hz, Proton an C-19); 0,97 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,93 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,28 (3H, s, Protonen an C-18).

c) 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on

11,5 g der unter b) hergestellten Verbindung werden in 500 ml Toluol gelöst und nacheinander mit 13,8 g Aluminiumtriisopropylat und 100 ml Cyclohexanon versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt und ungefähr ein Drittel des Lösungsmittels abdestilliert. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, filtriert die entstandene Emulsion über Celite, wäscht den Filterrückstand gründlich mit Ethylacetat, trennt die organische Phase des Filtrats ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester werden 8,13 g 11β,19-(4- Dimethylamino-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- 17-on erhalten.

Kristallisation von 130 mg dieser Verbindung aus Essigester führen zu 67 mg kristallinem 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on.

Fp.:= 264-267°C [α] _D = 28° (CHCl₃; c = 0,5)

d) 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-- androstan-5α,17β-diol

Analog der Vorschrift von Beispiel 2b) werden 3 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinyl-verbindung überführt. Es werden nach der Chromatographie 2,6 g 17-(Prop-l-inyl)-11β,19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als gelblicher Schaum isoliert.
IR (KBr) : 2235 cm^-1 Dreifachbindung

e) 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten- 3-on

Analog der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorschrift werden 2,5 g des unter d) erhaltenen Produkts zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,58 g 17-(Prop-l-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-4-androsten-3-on als weißer Schaum isoliert.

[α]= +28° (CHCl₃; c = 0,51) Fp.:= 231-234°C (Ethylacetat)

Das für die Reaktionsstufe 7a) benötigte 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylchlorid wird auf folgendem Wege hergestellt:

α) 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol

Unter Schutzgas werden 300 g Lithiumaluminiumhydrid in 3 l Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt und portionsweise mit 500 g 5-Amino-2-chlorbenzoesäure (technisch 85%ig) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Danach wird die organische Phase vom Bodensatz abgetrennt und der Bodensatz mehrmals mit Essigester und Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden 242 g roher 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol erhalten, dessen Reinheit für die sich anschließenden Reaktionen ausreichend ist.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ]:6,3-7,15 (3H, m, aromatische Protonen); 4,55 (2H, s, benzylische Protonen).

β) 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylalkohol

Eine Suspension aus 51,8 g Natriumborhydrid in einer Mischung aus 30 g 2-Chlor-5-aminobenzylakohol und 1 l Tetrahydrofuran werden so unter Kühlung zu einer gerührten Mischung aus 235 ml 2 m Schwefelsäure und 88 ml einer 38%igen Formalinlösung zugetropft, daß die Temperatur zwischen -10 und 20°C bleibt. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung mit festem Natriumhydroxid stark basisch gemacht und mit etwas Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Anschließend werden sie über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 24 g 2-Chlor- 5-dimethylaminobenzylalkohol als Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ]:6,4-7,25 (3H, m, aromatische Protonen); 4,67 (3H, s, benzylische Protonen); 2,92 (6H, s, Protonen der beiden Methylgruppen).

γ) 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylchlorid

23,8 g N-Chlorsuccinimid werden in 600 ml absolutem Methylenchlorid vorgelegt, auf 0°C gekühlt und langsam mit 15,6 ml Dimethylsulfid versetzt. Anschließend wird die entstandene Suspension auf -30°C abgekühlt und mit 20 g 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylalkohol vorsichtig versetzt. Danach wird auf 0°C erwärmt und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 3 Stunden nachgerührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid verdünnt und das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfatlösung getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit Hexan chromatographiert. Es werden 17,2 g 2-Chlor-5- dimethylaminobenzylchlorid erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃) [δ]:6,4-7,3 (3H, m, aromatische Protonen); 4,61 (2H, s, benzylische Protonen); 2,92 (6H, s, Protonen der beiden Methylgruppen).

Beispiel 8 17b-Hydroxy-17-methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten- 3-on a) 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)--androstan- [17(b-1′)-spiro-3′]-oxiran-5α-ol

2,5 g der unter Beispiel 7c) dargestellten Verbindung werden unter Schutzgas in 50 ml abs. Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden nacheinander 5 g Trimethylsulfoniumjodid und 3,4 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Es wird solange nachgerührt, bis eine vollständige Umsetzung erfolgt ist (DC-Kontrolle). Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abzug der Solvenzien wird der Rückstand an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/Essigester chromatographiert. Es werden 2,1 g 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-- androstan-[17(β-1′)-spiro-3′]-oxiran-5α-ol als weißer Schaum isoliert.

¹H-NMR (D₅-Pyridin) [δ] : 7,28 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,72 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-5 des Aromaten); 6,61 (1H, d J=3 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 3,04 (1H, d J₂=6 Hz, Proton an C-20); 2,82 (6H, s, Protonen der Dimethylaminogruppe); 2,62 (1H, d J₂=6 Hz, Proton an C-20); 0,92 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,84 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,65 (3H, s, Protonen an C-18).

b) 17-Methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)--androstan-5α,17β-diol

2 g der unter a) dargestellten Verbindung werden in 40 ml 3m methanolische Natriummethylatlösung gelöst und anschließend unter Schutzgas 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Hexan/ Essigester werden 1,41 g 17-Methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum isoliert.

¹H-NMR (D₅-Pyridin) [δ] : 7,32 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,72 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-5 des Aromaten); 6,63 (1H, d J₁=3 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 3,42 (3H, s, Protonen der Methylethergruppe); 2,82 (6H, s, Protonen der Dimethylaminogruppe); 0,93 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,8 (6H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe und an C-18).

c) 17β-Hydroxy-17-methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der in Beispiel 1c) beschriebenen Vorschrift werden 1,3 g des unter b) erhaltenen Produkts zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 0,75 g 17β-Hydroxy-17-methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-4-androsten-3-on als weißer Schaum isoliert.

¹H-NMR (D₅-Pyridin) [w] : 7,28 (1H, d J=9 Hz, Proton an C-6 des Aromaten); 6,72 (1H, dd J=9 und J₁=3 Hz, Proton an C-5 des Aromaten); 6,59 (1H, d J₁=3 Hz, Proton an C-3 des Aromaten); 6,02 (1H, s, Proton an C-4); 3,7 (1H, d, J₂=10 Hz, Proton an C-20); 3,51 (1H, d J₂=10 Hz, Proton an C-20); 3,43 (3H, s, Protonen der Ethermethylgruppe); 2,81 (6H, s, Protonen der Dimethylaminogruppe); 0,8 (3H, s, Protonen an C-18).

Claims (18)

1. 19,11β-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel I worin
R¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest,
R² für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
B und C, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7,
B und R² gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,
Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist,
V für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, der Ring A für wobei X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppierung N-OH,
R³ und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nitrilrest oder einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe,
E ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe
bedeuten oder mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes,
stehen, sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V für den Rest eines Phenylringes der Formel steht, worin
R⁴ und R^4′, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest, eine OR¹¹-, S(O) _k R¹¹- oder N(O) _n R¹¹R¹²-Gruppe mit k in der Bedeutung der Ziffern 0, 1 oder 2, n in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1.
R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes,
R¹² in der Bedeutung von R¹¹, eines Cyanid- oder eines C₁-C₁₀-Acylrestes oder R¹¹ und R¹² gemeinsam unter Einschluß von N einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei im Ring noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten sein kann,
Y und Y′, die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine direkte Bindung, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, C₁-C₁₀- Acyloxy-, OR¹¹-, S(O) _k R¹¹- und/oder N(O) _n R¹¹R¹²-Gruppe(n) oder R⁴-Y und R^4′-Y′ gemeinsam den Rest eines gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6gliedrigen Ringes mit 0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR¹¹- Gruppen
bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur dann k und n größer als 0 sind, wenn R¹¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest steht.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für den Rest eines Ringes der Formel steht, worin
R¹ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Doppelbindung symbolisiert,
W einen CH₂-, CH-, CH₂CH₂- oder CHCH₂-Rest, mit R⁷ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
R⁸ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹⁰ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2, bedeuten.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R², B und C jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B und C gemeinsam für eine zweite Bindung und R² für ein Wasserstoffatom stehen.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y′ jeweils für eine direkte Bindung und R⁴ und R^4′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y′ jeweils für eine direkte Bindung, R⁴ für ein Wasserstoffatom und R^4′ für ein Stickstoffatom, substituiert mit zwei C₁-C₈-Alkylresten, stehen.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y′ jeweils für eine direkte Bindung, R⁴ für ein Wasserstoffatom und R^4′ für eine C₁-C₈-Alkoxygruppe stehen.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine direkte Bindung, R⁴ und R^4′ jeweils für ein Wasserstoffatom und Y′ für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- und/oder Dreifachbindung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die durch eine Oxo- oder OR¹¹-Gruppe mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes, substituiert ist, stehen.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴-Y und R^4′-Y′ gemeinsam für den Rest eines gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ringes mit 0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR¹¹-Gruppen mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes stehen.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest,
l die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe,
V′ den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, der in α- Position zur Vernknüpfungsstelle ein Chlor-, Brom- oder Jodatom trägt,wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind,
bedeuten.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß V′ für den Rest eines Phenylringes der Formel steht, worin
Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
R^4a, R^4′a, Ya und Y′a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4′, Y und Y′ haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind.

13. 19,11β-Überbrückte Steroide der allgemeinen Formel IV worin
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest,
l die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe,
V′′ den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind,
bedeuten.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß V′′ für den Rest eines Phenylringes der Formel steht, worin
R^4a, R^4′a, Ya und Y′a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4′, Y und Y′ haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest,
R² für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
B und C, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7,
B und R² gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,
Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist,
V für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, der Ring A für wobei X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppierung N∼OH,
R³ und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nitrilrest oder einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe,
E ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe
bedeuten oder mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes,
stehen, sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest,
l die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe,
V′′ den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, der in α- Position zur Verknüpfungsstelle ein Chlor-, Brom- oder Jodatom trägt und in
V′ gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind,
bedeuten, zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IV cyclisiert worin
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest,
l die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe,
V′′ den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind,
bedeuten,
die C-17-Hydroxygruppe gegebenenfalls oxidiert und anschließend

• a) den gewünschten Ring D nach an sich bekannten Methoden aufbaut, das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydrationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-Oxogruppe befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft und anschließend, gegebenenfalls nach erneutem Schutz von intermediär freigesetzten, in V und/oder Z enthaltenen funktionellen Gruppen, die gewünschte Dekalin- Struktur der Ringe A und B des Steroidgerüstes aufbaut oder
• b) das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydrationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-Oxogruppe befähigt ist zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft, die gewünschte Dekalin-Struktur der Ringe A und B des Steroidgerüstes aufbaut und anschließend, nach Schutz der 3-Oxogruppe, den gewünschten Ring D aufbaut.

das so erhaltene Produkt gegebenenfalls von Schutzgruppen befreit, gewünschtenfalls die in V gegebenenfalls enthaltene(n) Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n) alkyliert bzw. acyliert, genschtenfalls einen Cyanidrest in den/die Arylsubstituenten einführt, gewünschtenfalls die in dem(n) Arylsubstituenten gegebenenfalls enthaltene(n) Amino- und/oder Sulfidgruppe(n) oxidiert, gewünschtenfalls mit Hydroxylamin-hydrochlorid zum Produkt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N∼OH umsetzt sowie gegebenenfalls eine pharmazeutisch verträgliche Säure addiert.

16. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.

17. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14 zur Herstellung von Arzneimitteln.