DE3924207A1 - Cyclosporin(e) enthaltende, intravenoes verabreichbare arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents
Cyclosporin(e) enthaltende, intravenoes verabreichbare arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendungInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind Cyclosporin(e) enthaltende, intravenös verabreichbare Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an$A a) 1 Gew.-Teil von 1 oder mehr Cyclosporin(en) als Wirkstoff(en),$A b) 1 oder mehr Polyäthylenglykolderivat(en) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil und$A c) 1 oder mehr Alkohol(en) als Co-Lösungsmittel(n),$A welche$A als b) Polyäthylenglykolderivat(e) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil 1 oder mehr Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol in Mengenanteilen von 8 bis 13 Gew.-Teilen und$A als c) Alkohol(e) 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertige[n] Alkohol(e) in Mengenanteilen von 1 bis 13 Gew.-Teilen$A enthalten.$A Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittelpräparate und ihre Verwendung.
Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Cyclosporin(e) enthaltende, intravenös verabreichbare Arzneimittelpräparate und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung.
Cyclosporine sind cyclische Oligopeptide mikrobiologischer Herkunft. Cyclosporin A, B und C entfalten eine
bedeutende immunsuppressive Wirkung. Cyclosporin A wird bei verschiedenen Organtransplantationen (Nieren-,
Herz-, Lungen-, Leber- und Pankreastransplantationen) weitverbreitet verwendet, um die Rejektion des
transplantierten Organs zu verhindern, sowie bei der Knochenmarkverpflanzung weitverbreitet eingesetzt, um
die Antikörperproduktion des verpflanzten Knochenmarkes gegen den Wirtsorganismus zu vermeiden. Ebenso
&iacgr;&ogr; erfolgreich wird Cyclosporin A zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten (juvenile Zuckerkrankheit, rheumatoide
Arthritis, Uveitis und Psoriasis) angewandt.
Die Cyclosporine bestehen aus neutralen Aminosäuren hydrophoben Charakters und sind wasserunlöslich.
Infolge der schlechten Wasserlöslichkeit werden sie nach Zubereitung mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen
nicht oder nur teilweise resorbiert. Dadurch sind solche Präparate für therapeutische Zwecke ungeeignet.
Um in der Therapie verwendet werden zu können, sollen Cyclosporine in eine gelöste oder kolloidal dispergierte Form gebracht werden.
Um in der Therapie verwendet werden zu können, sollen Cyclosporine in eine gelöste oder kolloidal dispergierte Form gebracht werden.
Die folgenden Lösungen wurden entwickelt, um das obige Ziel zu ereichen:
A) Herstellung von sogenannten "festen Lösungen" unter Verwendung hochmolekularer Polyäthylenglykole(Chion,
W. L., Riegelman,S.: J. Pharm. Sei.,60[1971], 1281).
B) Lösen des Cyclosporines in natürlichen ölen und Verkapseln der Lösung (van Hooff und Mitarbeiter:
Lancet, 1987,11., 1456).
C) Lösen des Cyclosporines in einem Gemisch der mit Polyäthylenglykol gebildeten Umesterungsprodukte
natürlicher öle (Triglyceride) sowie von Äthanol und einem Pflanzenöl (österreichische Patentschrift
3 75 828; US-Patentschrift 43 88 307).
D) Lösen des Cyclosporines in einem Gemisch von polyoxyäthyliertem Ricinusöl (Cremophor® EL, BASF
Ludwigshafen) und Äthanol (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).
Die mit dem Verfahren a) hergestellten Produkte sind zur parenteralen Verabreichung nicht anwendbar; diese
sind Pellets (Pelletteilchen), die oral verabreicht werden können.
Auch die mit dem Verfahren B erhaltenen Produkte sind nur zur oralen Verabreichung geeignet.
Die mit dem Verfahren C) erhaltenen Produkte sind infolge ihres ölgehaltes für eine intravenöse Verabreichung ungeeignet; sie können nur auf subkutanem oder intramuskulärem Wege verabreicht werden.
Die mit dem Verfahren C) erhaltenen Produkte sind infolge ihres ölgehaltes für eine intravenöse Verabreichung ungeeignet; sie können nur auf subkutanem oder intramuskulärem Wege verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung von nach dem Verfahren D hergestellten Präparaten ist wohlbekannt. Ihr
Nachteil besteht darin, daß sie von den Kranken schlecht vertragen werden, da oft eine anaphylaktische
Reaktion auftritt, die für die Kranken gefährlich ist (Kahan und Mitarbeiter: Lancet, 1984,1:52; Leunissen, K. M.,
und Mitarbeiter: Lancet, 1985,1:636; Howrie, D. L, und Mitarbeiter: Drug Intell.Clin. Pharm., 19 [1985], 425).
Da bei der Verabreichung von Cyclosporin in anderen Zubereitungen keine anaphylaktische Reaktion auftritt,
ist ausschließlich das polyoxyäthylierte Rizinusöl für deren Entstehung verantwortlich (Cremophor® EL, Technical
Leaflet MEF074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Obgleich die pharmakologische Wirkung des polyoxyäthylierten
Rizinusöles eingehend untersucht wurde, gibt es keine Literaturstelle, die eine Information über den für
diese gefährliche Nebenwirkung verantwortlichen Molekülanteil liefert.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Cyclosporin(e) als Wirkstoff(e) enthaltende, intravenös
verabreichbare Arzneimittelpräparate, die besser vertragen werden als die diesefn] Wirkstoffe) enthaltenden
bekannten intravenös verabreichbaren Präparate, das heißt, eine geringere anaphylaktisch-hypersensibilisierende
Nebenwirkung als die letzteren haben, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zu
schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß das Auftreten und das Ausmaß der toxischen Neben-Wirkungen
bedeutend verringert oder völlig beseitigt werden können, wenn [ein] Cyclosporin(e) in einem
Gemisch aus einem zur intravenösen Verabreichung geeigneten Alkohol und einem Monoester einer gesättigten
Hydroxyfettsäure mit Polyäthylenglykol gelöst wird beziehungsweise werden.
Da die aus einer gesättigten Hydroxyfettsäure und Polyäthylenglykol gebildeten Monoester strukturell dem
polyoxyäthylierten Rizinusöl (Cremophor®) ähnlich sind, konnte nicht erwartet werden, daß das Auftreten der
Nebenwirkungen durch die Verwendung dieser Verbindungen vermieden werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind daher Cyclosporin(e) enthaltende intravenös verabreichbare Arzneimittelpräparate
mit einem Gehalt an
a) 1 Gew.-Teil von 1 oder mehr Cyclosporin(en) als Wirkstoffen),
b) 1 oder mehr Polyäthylenglykolderivat(en) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil und
c) 1 oder mehr Alkohol(en) als Co-Lösungsmittel(n),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie
als b) Polyäthylenglykolderivat(e) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil 1 oder mehr Monoester
einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol in Mengenanteilen
von 8 bis 13 Gew.-Teilen und
als c) Alkohol(e) 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertigefn] Alkohol(e) in Mengenanteilen von 1 bis 13
als c) Alkohol(e) 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertigefn] Alkohol(e) in Mengenanteilen von 1 bis 13
Gew.-Teilen
enthalten.
Vorzugsweise beträgt in den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten die Konzentration an dem beziehungsweise
den Cyclosporin(en) [Bestandteil(e) a)]4 bis 10 Gew.-%, insbesondere 4,5 bis 6,5 Gew.-°/o.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate als Cyclosporin(e) [Bestandteil(e) a)]
Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C und/oder Cyclosporin G.
Diese hydrophoben Cyclosporine sind in den üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen unlöslich
oder wenig löslich. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate ermöglichen die Verabreichung dieser Cyclosporine
in wäßrigen Lösungen. Die Cyclosporine können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten in
jedem beliebigen Gewichtsverhältnis vorliegen.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate als Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] [einen] Monoester einer beziehungsweise
von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen mit Polyäthylenglykol mit
einem Molekulargewicht von etwa 600 bis etwa 1300. Besonders bevorzugt enthalten sie als Monoester einer
beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] [einen] Monoester
einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit 14 bis 22, vor allem 16 bis 20, Kohlenstoffatomen
mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1100. Ganz besonders bevorzugt enthalten sie als
Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)]
Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-myristat, Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-palmitat und/oder Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1150. Vorzugsweise leiten sich die
Monoester von gesättigten Hydroxyfettsäuren mit Polyäthylenglykol von Polyäthylenglykolen 200 bis 700,
beispielsweise 330 oder 660, ab. Soweit es sich um Mischungen von Monoestern von gesättigten Hydroxyfettsäuren
mit Polyäthylenglykol [Bestandteile b)] handelt, können diese in beliebigem Mengenverhältnis vorliegen.
Ganz besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate als Monoester einer gesättigten
Fettsäure mit Polyäthylenglykol [Bestandteil b)] Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat.
Diese Verbindungen können zum Beispiel mittels des Verfahrens von Chandrasekhara Rao T. und Mitarbeitern
(J. Am. Oil. Chem. Soc, 54 [1977], 15) hergestellt worden sein. Polyäthylenglykol- 12-(hydroxy)-stearat ist
handelsüblich. In Gegenwart der Co-Lösungsmittel vermögen diese Monoester von gesättigten Hydroxyfettsäuren
mit Polyäthylenglykol [Bestandteile b)] die hydrophoben Cyclosporine sogar bei Raumtemperatur zu lösen.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate als Co-Lösungsmittel dienende[n] 1-
oder mehrwertige[n] Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)] Äthanol, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykol. Die
Mengenanteile des beziehungsweise der 1- und/oder mehrwertigen Alkohole[s] [Bestandteil(e) c)] betragen
vorzugsweise 4 bis 13 Gew.-Teile. Soweit es sich um Mischungen von Alkoholen [Bestandteile c)] handelt,
können diese in beliebigem Mengenverhältnis vorliegen.
Die anaphylaktisch-hypersensibilisierende Wirkung sowie die venenschädigende Wirkung des erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat mit
einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol, gemäß Beispiel 1 wurden mit der Wirkung
eines handelsüblichen Präparates, bestehend aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor®
EL] und Äthanol [Sandimmun® der Sandoz AG] verglichen, um nachzuweisen, daß das erfindungsgemäße
Arzneimittelpräparat vorteilhafter als das bekannte ist.
I.) Untersuchung der hypersensibilisierenden Wirkung
Es wurde nach der Verfahrensweise von W. Lorenz und A. Schmal (Agents and Actions, 12 [1982], 1/2), die
zum Nachweis der anaphylaktischen Wirkung von Lsöungsvermittlern geeignet ist, gearbeitet.
Die Untersuchung wurde an mit dem Natriumsalz von 5-[Äthyl]-5-[l'-(methyl)-butyl]-barbitursäure [Pentobarbital]
{Nembutal®} narkotisierten, spontan atmenden Beagle-Hunden vorgenommen. 2 Polyäthylenkanülen
waren in die Blutgefäße der Tiere eingeführt, und zwar die eine durch die rechte Arteria femoralis hindurch in die
Bauchaorta, um den systemischen Blutdruck (Systole und Diastole) zu messen, und die andere in die Vena
inferioris, um das Arzneimittelpräparat in den Körper hineinzubringen sowie Blutproben zur Bestimmung des
Histaminspiegels zu nehmen. Parallel zur Messung des Blutdruckes wurden auch die Pulsszahl und die Atemfrequenz
überwacht. Auch das Auftreten anderer klinischer Symptome (Erythema, ödem und hautallergische
Reaktionen) im Zusammenhang mit der Verwendung der Präparate wurde untersucht. Nach dem Einsetzen der
Kanülen wurde 20 Minuten gewartet, dann wurden die Basiswerte bestimmt und danach die Arzneimittelpräparate
(in Form von unverdünnten Bolusinjektionen) verabreicht, wobei die Dosen 3 beziehungsweise 10 mg/kg
Körpergewicht betrugen. 2,5,10 und 20 Minuten nach der Verabreichung wurde die Messung wiederholt.
Die Wirkung der Arzneimittelpräparate auf den Blutdruck und den Puls wurde mittels Varianzanalyse
ausgewertet. Die Ödeme und Hautrötungsreaktionen wurden nach 4 Kategorien klassifiziert.
Die Wirkung der untersuchten Arzneimittelpräparate ist zum größten Teil in den beiliegenden Zeichnungen
veranschaulicht.
Es zeigt:
Fig. 1 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol, [gemäß Beispiel 1] (ausgezogene Kurven —) beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (strichpunktierte
Kurven —. — .—) {jeweils 3 mg/kg, intravenös} auf den systolischen beziehungsweise diastolischen Blutdruck,
Fig. 2 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydrox)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] (ausgezogene Kurve —) beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (strichpunktierte
Kurve- ■ - · -)(jeweils3mg/kg, intravenös) auf die Pulszahl,
Fig. 3 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] (ausgezogene Kurve —) beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (strichpunktierte
Kurve- ■ - · -) (jeweils 3 mg/kg, intravenös} auf die Atemfrequenz,
Fig. 4 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] (ausgezogene Kurve —) beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (strichpunktierte
Kurve- · - · -) (jeweils 10 mg/kg, intravenös) auf den systolischen Blutdruck,
Fig. 5 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] (ausgezogene Kurve —) beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (strichpunktierte
Kurve— · — ■ —) (jeweils 10 mg/kg, intravenös) auf die Pulszahl und
Fig. 6 die Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol
[gemäß Beispiel 1] (ausgezogene Kurve —) beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend
aus Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (strichpunktierte
Kurve- · - · -) (jeweils 10 mg/kg, intravenös) auf die Atemfrequenz.
Die Hautsymptome sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates, bestehend aus Cyclosporin A,
Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und
Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und
Äthanol [gemäß Beispiel 1] beziehungsweise des Vergleichsarzneimittelpräparates, bestehend aus
Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (jeweils 3 mg/kg
Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] (jeweils 3 mg/kg
intravenös) auf erythemische Symptome
Arzneimittel und Dosis
Nr. des
Beagle-Hundes
Beagle-Hundes
Ausmaß des ödemes
des Erythemas
40 Erfindungsgemäßes Arzneimittelpräparat, bestehend aus I
Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)- IV
stearat mit einem Molverhältnis von etwa 950 IX
[Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] XV
(3 mg/kg intravenös), XVI
45 /3 = 6 XVII
Vergleichsarzneimittelpräparat, bestehend aus II
Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl III
[Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] XIV
(3 mg/kg intravenös), XVIII
/3 = 5 XIX
Erfindungsgemäßes Arzneimittelpräparat, bestehend aus XXV
Cyclosporin A, Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)- XXVI
stearat mit einem Molverhältnis von etwa 950 XXVII
[Solutol® HS 15] und Äthanol [gemäß Beispiel 1] XXVIII
(10 mg/kg intravenös), XXIX
/3=5
Vergleichsarzneimittelpräparat, bestehend aus XX
Cyclosporin A, Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl XXI
[Cremophor® EL] und Äthanol [Sandimmun®] XXII
(10 mg/kg intravenös), XXIII
/7 = 5 XXIV
0 keine Wirkung
1 schwache Wirkung
2 mittlere Wirkung
3 starke Wirkung
0 0 1 0 0
1 1 2 1 0
Auf Grund dieser Versuchsergebnisse ist festzustellen, daß das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat bei
Verabreichung in niedriger Dosis (3 mg/kg Körpergewicht) keine signifikante cardiovaskuläre Wirkung hat
(kein signifikantes Absenken des Blutdruckes und keine signifikante Bradycardie verursacht), während das
Vergleichsarzneimittelpräparat bereits in dieser geringen Dosis Blutdruck und Pulsfrequenz signifikant senkt.
Bei Verabreichung der Arzneimittelpräparate in höherer Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) sind die cardiovaskulären
Wirkungen des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates wesentlich gemäßigter als die des Vergleichsarzneimittelpräparates.
Hinsichtlich der die Atemfrequenz erhöhenden Wirkung bestand zwischen den beiden untersuchten Arzneimittelpräparaten
kein signifikanter Unterschied.
In einer Dosis von 3 mg/kg verursachten beide Arzneimittelpräparate Ödeme und Erythema; bei Verabreichung
des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates in einer Dosis von 10 mg/kg verschwanden die Hautreaktionen
praktisch.
Daher war das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat die Hypersensibilisierungswirkung betreffend besser
als das Vergleichsarzneimittelpräparat.
II) Untersuchung der lokalen Venenschädigung
Die lokale Schädigung der Venen wurde an neuseeländischen Kaninchen untersucht. Beide Arzneimittelpräparate
wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das 20fache ihres Volumens verdünnt. 0,2 ml der Verdünnung
wurden in die Vene des einen Ohres injiziert, während in die Vene des anderen Ohres physiologische
Kochsalzlösung injiziert wurde.
An einer dritten und vierten Gruppe von Versuchstieren wurden die Lösungsvermittler {Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl
[Cremophor® EL]} und der Träger (Äthanol) geprüft. Die Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
mit einem Molekulargewicht von etwa 950 [Solutol® HS 15] und Äthanol beziehungsweise
Poly-(oxyäthylen)-40-ricinusöl [Cremophor® EL] und Äthanol enthaltenden Mittel wurden mit physiologischer
Kochsalzlösung auf das 20fache ihres Volumens verdünnt, und von dieser Verdünnung wurden 0,2 ml in die Vene
des einen Ohres injiziert, während das andere Ohr wie oben beschrieben mit physiologischer Kochsalzlösung
behandelt wurde.
Die lokalen Symptome wurden 24, 48 und 72 Stunden nach der Behandlung beobachtet. Dann wurden die
Tiere getötet, ausbluten gelassen, und die Gewebe wurden untersucht.
Das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat wurde ebenso gut vertragen wie das bekannte Vergleichsarzneimittelpräparat.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat eine schwächere Hypersensibilisierungswirkung
als das Vergleichsarzneimittelpräparat hat. Der Unterschied in der blutdrucksenkenden
Wirkung ist signifikant. Die lokale Verträglichkeit beider Arzneimittelpräparate ist gleich, während hinsichtlich
der systemischen Verträglichkeit (Hypersensibilisierung) das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat überlegen
ist.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) 1 Gew.-Teil Cyclosporin(e),
b) 8 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr Monoester(n) einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n)
mit Polyäthylenglykol und
c) 1 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertigen Alkohol(en)
bei Temperaturen von 10 bis 500C, insbesondere 15 bis 400C, vermischt werden, wobei die Konzentration an
dem beziehungsweise den Cyclosporin(en) [Bestandteil(e) a)] auf 4 bis 10 Gew.-% eingestellt wird. Gegebenenfalls
kann beziehungsweise können der beziehungsweise die 1- und/oder mehrwertige(n) Alkohol(e) [Bestandteile)
c)] in 2 oder mehr Anteilen zugesetzt werden, es kann also ein zweites und etwaig weiteres Zumischen
erfolgen.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das beziehungsweise
die Cyclosporin(e) [Bestandteil(e) a)] mit dem beziehungsweise den 1- und/oder mehrwertigen Alkohol(en)
[Bestandteil(e) c)] vermischt und dann in der so erhaltenen Lösung der beziehungsweise die Monoester einer
beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] gelöst.
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden der beziehungsweise
die Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol
[Bestandteil(e) b)] und der beziehungsweise die 1- und/oder mehrwertige(n) Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)] vermischt
und dann in der so erhaltenen Lösung das beziehungsweise die Cyclosporine) [Bestandteil(e) a)] gelöst.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können [einen] weitere[n] intravenös anwendbarefn] Träger-
und/oder Hilfsstoff(e) enthalten. Dies ist aber nur fakultativ.
Intravenös verabreichbare Trägerstoffe, welche in den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten enthalten
sein können, können Wasser oder wäßrige Lösungen, zum Beispiel Infusionslösungen, wie physiologische
Kochsalzlösung, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösungen, sein.
Vor der therapeutischen Anwendung sollen die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate aber auf den
gewünschten Wirkstoffgehalt verdünnt werden, da die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate Konzentrate
sind, welche zur intravenösen Verabreichung unmittelbar ungeeignet sind. Die Verdünnung hängt vom gewünschten
Wirkstoffgehalt der Injektionslösung ab; daher werden für die Anwendung die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate zweckmäßig in einem Gewichtsverhältnis von 1 :20 bis 1 :100 mit Wasser oder mit einer
geeigneten wäßrigen Lösung verdünnt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate zur
Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen zur intravenösen Verabreichung.
Die Menge des beziehungsweise der Cyclosprine[s], welche mit den aus den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten
bereiteten Injektionslösungen verabreicht wird, hängt natürlich vor allem von der zu behandelnden
Krankheit, dem Lebensalter und dem Zustand des Kranken und der Schwere der Krankheit ab.
Die therapeutisch wirksamen Mengen der Cyclosporine sind wohlbekannt. Bei Verwendung der aus den
erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten bereiteten Injektionslösungen ist es zweckmäßig, eine tägliche
&iacgr;&ogr; Dosis von etwa 3 mg/kg bis etwa 50 mg/kg zur Behandlung chronischer Entzündungen oder zum Hervorrufen
einer immunsuppressiven Wirkung anzuwenden.
Die die obigen Bestandteile enthaltende erfindungsgemäße Lösung kann unmittelbar in Ampullen gefüllt
werden oder mit der entsprechenden Menge destilliertem Wasser ergänzt und die so erhaltene Lösung in
Ampullen gefüllt werden.
Vor dem Füllen in Ampullen müssen die Lösungen keimfrei filtriert werden. Dies kann zum Beispiel mittels
einer regenerierten Cellulosemembran mit einem Porendurchmesser von 0,2 &mgr;&iacgr;&tgr;&igr; durchgeführt werden. Gewöhnlich
wird die Lösung in einem inerten Gas, zum Beispiel Stickstoff, in die Ampullen gefüllt, die dann
verschlossen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate sind bei tieferen Temperaturen, die in den Krankenhäusern
zur Lagerung von Arzneimittelpräparaten üblicherweise verwendet werden, zum Beispiel bei 5° C, während
eines langen Zeitraumes und auch bei höheren Temperaturen, zum Beispiel bei 750C, beständig. Sie haben also
eine günstige Lagerungsdauer und eine verminderte Temperaturempfindlichkeit.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate enthalten wohlbekannte und leicht zu beschaffende Trägerstoffe
und sind leicht herstellbar. Die in der therapeutschen Praxis auftretenden Nacheile der bekannten
Cyclosporin(e) als Wirkstoffe) enthaltenden Arzneimittelpräparate sind bei den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten
grundsätzlich beseitigt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung eines parenteral verabreichbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden,
Arzneimittelpräparates
Es wurden 65 g Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950, Handelsname:
Solutol® HS 15, hergestellt von BASF, Ludwigshafen, mit 30 ml 96vol.-°/oigem Äthanol (der Qualität
der USP XXI) vermischt, und dann wurden in dem so erhaltenen Gemisch 5 g Cyclosporin A bei Raumtemperatur
gelöst.
Die so erhaltene Lösung wurde mit 96vol.-°/oigem Äthanol (von der Qualität der USP XXI) auf 100 ml
aufgefüllt. Die Flüssigkeit wurde durch Rühren homogenisiert und durch eine Cellulosemembran mit einem
Porendurchmesser von 0,2 &mgr;&igr;&tgr;&igr; (vom Typ Sartorius® SM 11 607) keimfrei filtriert. Die filtrierte Lösung wurde in
Stickstoffschutzgas in Ampullen gefüllt, und die je 5,3 ml enthaltenden Ampullen wurden verschlossen.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration von 4,85 Gew.-% an Cyclosporin A konnte
nach dem Verdünnen, zum Beispiel mit einer isotonischen Kochsalz-, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösung,
zur intravenösen Verabreichung verwendet werden.
Herstellung eines parenteral verabreichbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden,
Arzneimittelpräparates
Es wurden 35 g Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-myristat mit einem Molekulargewicht von etwa 800 und 30
Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-palmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 mit 20 ml 1,2-Propandiol
(der Qualität der USP XXI) vermischt, und dann wurden in der so erhaltenen Lösung 5 g Cyclosporin A unter
Rühren gelöst, wobei die Temperatur des Gemisches auf 500C gehalten wurde.
Die erhaltene Lösung wurde mit für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die Flüssigkeit wurde wie im Beispiel 1 beschrieben keimfrei filtriert und in Mengen von 5 ml in Argonschutzgas
in Ampullen gefüllt.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration von 4,77 Gew.-% an Cyclosporin A war nach
dem Verdünnen wie im Beispiel 1 beschrieben zur intravenösen Verabreichung anwendbar.
Herstellung eines parenteral verabreichbaren, Cyclosporin C als Wirkstoff enthaltenden,
Arzneimittelpräparates
Es wurden 55 g Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-palmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 mit 20 ml
Polyäthylenglykol 300 (der Qualität der USP XXI) vermischt, und dann wurden im so erhaltenen Gemisch 5 g
Cyclosporin C gelöst, wobei die Lösung auf eine Temperatur von 500C gebracht wurde.
Im übrigen wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat war nach dem Verdünnen wie im Beispiel 1 beschrieben zur intravenösen
Verabreichung geeignet.
Herstellung eines parenteral verabreichbaren, Cyclosporin G als Wirkstoff enthaltenden,
Arzneimittelpräparates
Es wurden 5 g Cyclosporin G in 20 ml 96vol.-°/oigem Äthanol (der Qualität der USP XXI) gelöst, und diese
Lösung wurde mit 65 g Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950,
bevorzugt Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat (Handelsname: Solutol® HS 15), vermischt. Die so erhaltene
Lösung wurde mit 96vol.-°/oigem Äthanol (der Qualität der USP XXI) auf 100 ml aufgefüllt. Die Flüssigkeit
wurde unter Rühren homogenisiert, wie im Beispiel 1 beschrieben keimfrei filtriert und in einer Menge von je
5,3 ml in Stickstoff schutzgas in Ampullen gefüllt.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration von 4,85 Gew.-% an Cyclosporin G war nach
dem Verdünnen, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur intravenösen Verabreichung geeignet.
Herstellung eines parenteral verabreichbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden,
Arzneimittelpräparates
Es wurden 60 g Polyäthylenglykol-12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950, bevorzugt
Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat (Handelsname: Solutol® HS 15), in 10 ml 95vol.-°/oigem Äthanol (der
Qualität der USP XXI) gelöst, und dann wurden im so erhaltenen Gemisch 5 g Cyclosporin A gelöst.
Im übrigen wurde die im Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise befolgt.
Das so erhaltene Arzneimittelpräparat mit einer Konzentration von 6,02 Gew.-% an Cyclosporin A konnte
nach dem Verdünnen wie im Beispiel 1 beschrieben zur intravenösen Verabreichung verwendet werden.
Prüfung und Beständigkeit
Es wurde die Beständigkeit der nach den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Arzneimittelpräparate geprüft.
Je 10 Ampullen, welche die nach den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Lösungen enthielten, wurden auf
Temperaturen von 0°C, 5° C, 250C, 6O0C und 75° C gehalten, und die Veränderungen der Präparate wurden
mittels Überdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht.
Nach 9 Monate langem Stehen wurde in keiner Probe eine Fällung beobachtet. Bei der Prüfung der Gehalte
der Ampullen mittels Überdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde nicht einmal eine Spur der Zersetzung
irgendeines Bestandteiles festgestellt.
Claims (10)
1. Cyclosporin(e) enthaltende, intravenös verabreichbare Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an
a) 1 Gew.-Teil von 1 oder mehr Cyclosporin(en) als Wirkstoff(en),
b) 1 oder mehr Polyäthylenglykolderivat(en) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil und
c) 1 oder mehr Alkohol(en) als Co-Lösungsmittel(n),
dadurch gekennzeichnet, daß sie
dadurch gekennzeichnet, daß sie
als b) Polyäthylenglykolderivat(e) mit im Molekül gebundenem Hydroxyfettsäureteil 1 oder mehr
Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol in Mengenanteilen
von 8 bis 13 Gew.-Teilen und als c) Alkohol(e) 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertige[n] Alkohol(e) in Mengenanteilen von 1 bis 13
Gew.-Teilen
enthalten.
enthalten.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in ihnen die Konzentration an dem
beziehungsweise den Cyclosporin(en) [Bestandteil(e) a)] 4 bis 10Gew.-% beträgt.
3. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Cyclosporin(e)
[Bestandteil(e) a)] Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C und/oder Cyclosporin G enthalten.
4. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer
beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] [einen]
Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen
mit Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 600 bis etwa 1300 enthalten.
5. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer
beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] [einen]
Monoester einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen
mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1100 enthalten.
6. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer
beziehungsweise von gesättigten Hydroxyfettsäure(n) mit Polyäthylenglykol [Bestandteil(e) b)] Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-myristat,
Polyäthylenglykol-9-(hydroxy)-palmitat und/oder Polyäthylenglykol-
12-(hydroxy)-stearat mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1150 enthalten.
7. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Monoester einer
gesättigten Fettsäure mit Polyäthylenglykol [Bestandteil b)] Polyäthylenglykol-660-12-(hydroxy)-stearat
enthalten.
5
8. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 1- oder mehrwertige[n]
Alkohol(e) [Bestandteil(e) c)] Äthanol, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykol enthalten.
9. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) 1 Gew.-Teil Cyclosporin(e),
10 b) 8 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr Monoester(n) einer beziehungsweise von gesättigten Hydroxy-
fettsäure(n) mit Polyäthylenglykol und
c) 1 bis 13 Gew.-Teile von 1 oder mehr 1- und/oder mehrwertigen Alkohol(en)
bei Temperaturen von 10 bis 500C vermischt.
10. Verwendung der Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 8 zur Herstellung von wäßrigen Injektions-15
lösungen zur intravenösen Verabreichung.
Hierzu 3 Seite(n) Zeichnungen
— Leerseite —
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3924207A1 true DE3924207A1 (de) | 1990-01-25 |
| DE3924207C2 DE3924207C2 (de) | 1992-07-09 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3924207A Granted DE3924207A1 (de) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | Cyclosporin(e) enthaltende, intravenoes verabreichbare arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047396A (de) |
| JP (1) | JPH07116051B2 (de) |
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| AT (1) | AT402258B (de) |
| AU (1) | AU614862B2 (de) |
| BE (1) | BE1004323A4 (de) |
| CA (1) | CA1332712C (de) |
| CH (1) | CH679120A5 (de) |
| DD (1) | DD283934A5 (de) |
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| GB (1) | GB2221157B (de) |
| GR (1) | GR1002184B (de) |
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| LU (1) | LU87560A1 (de) |
| NL (1) | NL194578C (de) |
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| NZ (1) | NZ230036A (de) |
| PT (1) | PT91246B (de) |
| SE (1) | SE509174C2 (de) |
| ZA (1) | ZA895588B (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219526A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-03-18 | Sandoz Ag | Pharmazeutisches mittel |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| DE4340781A1 (de) * | 1993-11-30 | 1995-06-01 | Rentschler Arzneimittel | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2741537A1 (fr) * | 1995-11-29 | 1997-05-30 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques comprenant un hydroxyacide gras polyethoxyle sature |
| LT4306B (lt) | 1994-11-03 | 1998-03-25 | Novartis Ag | Naujos peroralinio vartojimo ciklosporino kompozicijos, turinčios paprastą sudėtį ir didelį bioprieinamumą ir jų gavimo būdas |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| ES2098739T3 (es) | 1992-05-13 | 1997-05-01 | Sandoz Ltd | Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin. |
| ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| GEP20012547B (en) * | 1995-08-25 | 2001-10-25 | Sangstat Medical Corp | Oral Cyclosporin Formulation |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| AU737053B2 (en) | 1997-01-30 | 2001-08-09 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| DK0969856T3 (da) * | 1997-03-12 | 2005-05-02 | Abbott Lab | Hydrofile, binære systemer til administrering af cyclosporin |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| DE10015814A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Max Planck Gesellschaft | Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| FR2826517B1 (fr) * | 2001-06-20 | 2004-03-12 | Somfy | Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire |
| ATE437629T1 (de) * | 2001-10-19 | 2009-08-15 | Isotechnika Inc | Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| JP4815418B2 (ja) * | 2007-10-19 | 2011-11-16 | カヤバ工業株式会社 | 空圧緩衝器 |
| AU2009290656B2 (en) * | 2008-09-12 | 2015-05-07 | Critical Pharmaceuticals Limited | Improvements in the absorption of therapeutic agents across mucosal membranes or the skin |
| FR2948568B1 (fr) * | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
| PT3556774T (pt) | 2011-03-11 | 2024-02-29 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anticorpos anti-cd40 e suas utilizações |
| CN109069621B (zh) | 2015-09-04 | 2022-09-06 | 普里玛托普医疗股份有限公司 | 人源化抗-cd40抗体及其用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1081551A (en) * | 1964-02-18 | 1967-08-31 | Michel Marie Andre Guerbet | Injectable oil compositions |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AT375828B (de) * | 1978-03-07 | 1984-09-10 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen resorbierbaren galenischen kompositionen |
| EP0143305A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-06-05 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| AU534955B2 (en) * | 1980-01-23 | 1984-02-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders |
| DE3339235A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von polyurethanen |
| AU611961B2 (en) * | 1987-10-02 | 1991-06-27 | Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr | Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis |
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| US4943560A (en) * | 1988-04-06 | 1990-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1988
- 1988-07-21 HU HU883796A patent/HU201567B/hu unknown
-
1989
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1081551A (en) * | 1964-02-18 | 1967-08-31 | Michel Marie Andre Guerbet | Injectable oil compositions |
| AT375828B (de) * | 1978-03-07 | 1984-09-10 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen resorbierbaren galenischen kompositionen |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| EP0143305A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-06-05 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4219526C2 (de) * | 1991-06-27 | 1999-04-22 | Novartis Ag | Pharmazeutisches Mittel |
| DE4219526A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-03-18 | Sandoz Ag | Pharmazeutisches mittel |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| DE4340781A1 (de) * | 1993-11-30 | 1995-06-01 | Rentschler Arzneimittel | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5614491A (en) * | 1993-11-30 | 1997-03-25 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co. | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6486124B2 (en) | 1994-11-03 | 2002-11-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions and process therefor |
| LT4306B (lt) | 1994-11-03 | 1998-03-25 | Novartis Ag | Naujos peroralinio vartojimo ciklosporino kompozicijos, turinčios paprastą sudėtį ir didelį bioprieinamumą ir jų gavimo būdas |
| BE1010112A4 (fr) * | 1995-11-29 | 1997-12-02 | Ciba Geigy Ag | Compositions pharmaceutiques. |
| DE19544507A1 (de) * | 1995-11-29 | 1997-06-05 | Sandoz Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| WO1997019692A1 (en) * | 1995-11-29 | 1997-06-05 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid |
| EP1074263A3 (de) * | 1995-11-29 | 2001-04-11 | Novartis AG | Pharmazeutische Zusammensetzungen von Macroliden oder Cyclosporine mit einer Polyethoxylierten hydroxy-fettsäure |
| FR2741537A1 (fr) * | 1995-11-29 | 1997-05-30 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques comprenant un hydroxyacide gras polyethoxyle sature |
| US6951841B2 (en) | 1995-11-29 | 2005-10-04 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid |
| KR100593701B1 (ko) * | 1995-11-29 | 2007-04-25 | 노파르티스 아게 | 폴리에톡실화된포화히드록시지방산을포함하는마크로리드또는사이클로스포린의제약조성물 |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| EP1604650A3 (de) * | 1995-11-29 | 2008-04-02 | Novartis AG | Pharmazeutische Zusammensetzungen von Macroliden oder Cyclosporine mit einer polyethoxylierten Hydroxy-Fettsäure |
| KR100864618B1 (ko) * | 1995-11-29 | 2008-10-22 | 노파르티스 아게 | 폴리에톡실화된 포화 히드록시 지방산을 포함하는마크로리드 또는 사이클로스포린의 제약 조성물 |
| US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
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