SE509174C2 - Intravenös, farmaceutisk komposition innehållande cyklosporin samt förfarande för framställning av densamma - Google Patents

Description

10 509 174 _2- Ludwigshafen, Förbundsrepubliken Tyskland) (Sandimmun Product Information, chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).

Produkterna som framställes enligt metod 1 är inte läm- pade för parenteral användning, de är pelletpartiklar som kan administreras oralt.

Produkterna som framställes enligt metod 2 är också läm- pade för intravenös administration på grund av sin oljehalt, varför de kan användas subkutant eller intramuskulärt.

Den intravenösa administrationen av kompositioner som framställts enligt metod 4 är välkänd för fackmannen.

Emellertid har de den nackdelen att de tolereras inte speci- ellt bra av patienterna, dvs de orsakar ofta anafylaktiska reaktioner efter administration som kan vara farliga ur pati- entens synpunkt (Kahan et al.: Lancet, 1984, I:52; Leunissen, K.M.L. et al.: Lancet, 1985, I:636; Howrie, D.L. et al.: Drug Intell. Clin. Pharm. lg, 425/1985/).

Den anafylaktiska reaktionen uppträder inte när cyklo- sporin administreras i olika kompositioner, varför man har påstått att den polyoxyetylerade ricinoljan ensam är ansvarig för orsaken till den anafylaktiska reaktionen (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF O74e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Även om verkan hos Chremophor studerades noggrant finns det ingen litteraturreferens som omnämner den del av molekylen som är orsak till den farliga biverkningen.

Vårt ändamål är därför att åstadkomma en intravenös, farmaceutisk komposition som innehåller cyklosporin såsom aktiv beståndsdel som kan tolereras bättre än de kända intra- venösa kompositionerna, dvs dess anafylaktiska-hypersensi- biliserande verkan är mindre än denna hos kända sammansätt- ningar.

Vi har nu konstaterat att om cyklosporin upplöses i en blandning av en alkohol som är lämpad för intravenös admini- stration och en monoester av en mättad, hydroxylerad fettsyra bildad av polyetylenglykol så kan förekomsten av omfattningen av de toxiska biverkningarna minska signifikant eller elimi- neras helt.

Eftersom monoestrarna av mättade, hydroxylerade fettsy- ror bildade med polyetylenglykol är i strukturellt avseende 509174 _3- lika Cremophor kunde det inte ligga nära till hands för en fackman att förekomsten av toxiska biverkningar kan undvikas genom användning av dessa föreningar.

Den intravenösa, farmaceutiska komposition som innehål- ler cyklosporin såsom aktiv beståndsdel enligt föreliggande uppfinning innehåller a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner, b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av mättade, hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol, c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst admini- strerbara mono- eller polyvalenta alkoholer.

Kompositionen enligt uppfinningen framställes genom att a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner, b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av mät- tade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol eller blandningen dylika monoestrar, blandas med c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst admi- nistrerbara mono- eller polyvalenta alkoholer.

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen är lämpade för intravenös administration av hydrofob cyklosporin A, G, C eller blandningen av dessa som är olösliga eller svagt lösliga i de vanliga farmaceutiska hjälpämnena och möj- liggör administrationen av dessa cyklosporiner i en vatten- lösning. Cyklosporinerna kan användas i godtyckligt viktför- hållande i relation till varandra i kompositionen enligt upp- finningen.

Såsom beståndsdelar b) i den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan användas monoestrarna av Cmn, före- trädesvis Cwn och mera speciellt Cwm mättade hydroxylerade fettsyror bildade med polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 600 till 1300, företrädesvis 750 till 1100 eller bland- ningen av dylika monoestrar i godtyckligt viktförhållande.

Speciellt föredragna monoestrar är PEG-9-hydroxiministrat, PEG-9-hydroxipalmitat och PEG-12-hydroxistearat, varvid PEG- delen har en molvikt av 750 till 1150, eller blandningar av dessa i godtyckligt viktförhållande.

Dessa föreningar kan framställas exempelvis med metoden enligt Chandrasekhara Rao, T. et al. (J. Am. Oil Chem. Soc., 509174 _4- §¿, 18/1977/). Polyetylenglykol-12-hydroxistearat är tillgäng- ligt i handeln. Dessa föreningar b) kan upplösa de hydrofoba cyklosporinerna i närvaro av medlösningsmedel även vid rums- temperatur.

Såsom medlösningskomponent kan användas c) mono- eller polyvalenta alkoholer, lämpade för intravenös administration, eller blandningen av dylika alkoholer i godtyckligt viktför- hållande. Bland exemplen på dylika alkoholer ingår exempelvis etylalkohol, propylenglykol, polyetylenglykol eller bland- ningen av dessa.

Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen kan framställas genom blandning av cyklosporin med komponenten c), varefter komponenten b) upplöses i den sålunda erhållna lösningen. Enligt en annan utföringsform kan komponenten b) blandas med komponenten c) och den aktiva beståndsdelen kan upplösas i den sålunda erhållna lösningen. Blandningen sker lämpligen vid 10 till 50%; De sålunda framställda kompositionerna kan formuleras med eller utan andra farmaceutiska hjälpämnen som är lämpade för parenteral användning men de måste utspädas till den önskade halten av den aktiva beståndsdelen före terapianvänd- ning eftersom de sålunda framställda farmaceutiska komposi- tionerna är koncentrat som inte kan användas direkt för intra- venös administration.

Såsom lämpliga hjälpämnen vid parenteral administration kan nämnas destillerat vatten eller vattenlösningar, exempel- vis infusionslösningar såsom salt-, glykos-, dextran-, fruktos- och mannitollösningar. Utspädningen beror på den önskade halten av aktiv beståndsdel för injektionen, varvid således kompositionerna enligt uppfinningen vanligtvis utspä- des i ett viktförhållande av 1:20 till 1:100 med vatten eller en lämplig lösning.

Mängden cykosporin som skall administreras i den farma- ceutíska kompositionen enligt uppfinningen beror naturligtvis på den sjukdom som skall behandlas, patientens ålder och kon- dition, sjukdomens allvar osv.

Den terapeutiskt verksamma mängden av cyklosporiner är välkänd. Vid användning av kompositioner enligt uppfinningen 509 174 _ 5 _ föreslås en daglig dos om ca 3 mg/kg till ca 50 mg/kg för be- handling av kroniska inflammationer eller för att framkalla en immunosuppressiv verkan.

Lösningen som är sammansatt av de ovan angivna komponen- terna kan fyllas direkt på ampuller eller den kan utökas med lämplig mängd destillerat vatten och vattenlösningen kan fyl- las på ampuller.

Före fyllningen på ampuller måste lösningarna filtreras så att de blir groddfria. Detta kan göras genom användning av exempelvis ett regenererat cellulosamembran med en porstorlek av 0,2 um. Påfyllningen av lösningen på ampuller sker vanligt- vis i luft eller en inert gas, exempelvis kväve, varefter am- pullerna förslutes.

Kompositionerna enligt uppfinningen är stabila över långa tidsperioder vid låga temperaturer, exempelvis vid 5%; såsom vanligtvis användes för lagring av farmaceutika på sjuk- hus samt vid förhöjda temperaturer, exempelvis vid 7¶@. Kom- positionerna enligt uppfinningen har därför en god hållbar- hetstid, deras aktiva beståndsdel utfälles inte ens efter långvarig lagring och de har även minskat känsligheten ifråga om temperatur.

Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen innehåller kända och lättillgängliga hjälpämnen och den är enkel att framställa. Samtidigt elimineras nackdelen med de kända kompositioner som innehåller cyklosporin såsom aktiv beståndsdel när kompositionen enligt uppfinningen användes i terapeutisk praxis.

Uppfinningen åskådliggörs ytterligare med hjälp av föl- jande icke begränsande exempel.

Exempel 1 Parenteral komposition som innehåller cyklosporin A så- som aktiv beståndsdel 65 g av Solutol HS 15 (kemiskt namn: polyetylenglykol- 660-12-hydroxistearat, framställt av BASF, Ludwigshafen, För- bundsrepubliken Tyskland) blandas med 30 ml 96 %-ig etanol (USP XXI kvalitet), varefter 5 g cyklosporin A upplöses i den sålunda erhållna blandningen vid rumstemperatur. 509174 _6- Den sålunda erhållna lösningen blandas med 96 %-ig eta- nol (USP XXI kvalitet) till 100 ml. Vätskan homogeniseras ge- nom omröring och filtreras bakteriefri genom ett cellulosa- membranfilter med en porstorlek av 0,2 pm av typen Sartorius SM 11607. Den filtrerade lösningen fylles på ampuller under kvävgasatmosfär och ampullerna som är fyllda med 5,3 ml av lösningen förslutes. Den sålunda erhållna kompositionen kan användas för intravenös administration efter utspädning med exempelvis isoton saltlösning, glykos-, dextran-, fruktos- eller mannitollösning.

Exempel 2 Parenteral komposition som innehåller cyklosporin A så- som aktiv beståndsdel g av polyetylenglykol-800-9-hydroximyristat och 30 g av polyetylenglykol-850-9-hydroxipalmitat blandas med 20 ml av 1,2-propandiol (av kvaliteten USP XXI), varefter 5 g av cyklosporin A upplöses i den sålunda erhållna blandningen under omröring medan temperaturen hålles vid 50%L Den sålunda erhållna lösningen blandas med destillerat vatten till 100 ml så att den blir lämpad för injektion. vätskan filtreras så att den blir bakteriefri som beskrives i exempel 1 och fylles på ampuller (5,3 ml vätska i varje am- pull) under argonatmosfär.

Kompositionerna kan användas för intravenös administra- tion efter utspädning på sätt som beskrives i exempel 1.

Exempel 3 Parenteral komposition som innehåller cyklosporin C såsom aktiv beståndsdel 55 g av polyetylenglykol-850-9-hydroxipalmitat blandas med 20 ml av polyetylenglykol 300 (av kvalitet USP XXI) var- efter 5 g av cyklosporin C upplöses i den sålunda erhållna blandningen under det att lösningen upphettas till en tempe- ratur av 50°C .

Därefter behandlas lösningen såsom beskrives i exem- pel 2.

Kompositionen kan användas för intravenös administration efter utspädning i enlighet med exempel 1. 509 174 Exempel 4 Parenteral komposition som innehåller cyklosporin G så- som aktiv beståndsdel g av cyklosporin G upplöses i 20 ml 96 %-ig etanol (kvalitet USP XXI) och blandas med 65 g polyetylenglykol-950- 12-hydroxistearat, företrädesvis Solutol HS 15. Den sålunda erhållna lösningen blandas med 96 %-ig etanol (kvalitet USP XXI) till 100 ml. vätskan homogeniseras genom omröring och filtreras så att den blir bakteriefri på sätt som beskrives i exempel 1 samt fylles på ampuller (5,3 ml vätska i varje am- pull) under kvävgasatmosfär.

Kompositionen kan användas för intravenös administration efter utspädning såsom beskrives i exempel 1.

Exempel 5 Parenteral komposition som innehåller cyklosporin A såsom aktiv beståndsdel 60 g av polyetylenglykol-950-12-hydroxistearat, företrä- desvis Solutol HS 15 (BASF, Förbundsrepubliken Tyskland) upp- löses i 10 ml 96 %-ig etanol (av kvaliteten USP XXI), var- efter 5 g cyklosporin A upplöses i den sålunda erhållna blandningen.

Man förfar vidare i enlighet med exempel 1.

Kompositionen kan användas för intravenös administration efter utspädning på sätt som beskrives i exempel 1.

Stabilitetstest Stabiliteten hos kompositionerna enligt exemplen 1 till undersöktes. 10 ampuller som vardera innehöll lösningar som framställts enligt exemplen 1 till S lagrades i en temperatur av 0°C, 5°C, 25°C, 60°C och 75°C och förändringen i samman- sättningen av formuleringen undersöktes medelst högtrycks- vätskekromatografi.

Efter att ha stått under 9 månader kunde ingen utfäll- ning observeras i något av proven. Vid undersökning av inne- hållet i ampullerna med hjälp av högtrycksvätskekromatografi kunde inga spår av sönderdelning av någon komponent konsta- teras.

Den potentiella anafylaktiska, hypersensibiliserande verkan och blodkärlsförstörande verkan hos kompositionen 509 174 _ 8 _ enligt exempel 1 (C+S) och den i handeln tillgängliga Sandimmun® (Sandoz) (C+C) (cyklosporin + Cremophor + etanol) jämfördes för att visa den mera gynnsamma verkan hos komposi- tionen enligt uppfinningen i jämförelse med den kända kompo- sitionen. 1. Test av hypersensibiliserande verkan Metoden enligt W. Lorenz och A. Schmal (Agents and Ac- tions 12, 1/2 (1982)) som är lämplig för att bestämma den anafylaktiska verkan hos solubiliserande medel följdes.

Testerna utfördes på beaglehundar som narkotiserades med Nembutal®. Djuren hade spontan andning. Två polyetylenkanyler fördes in i hundarnas blodkärl; den ena in i abdominalaorta via den högra femoralartären för att mäta det systemiska (systoliska och diastoliska) blodtrycket och den andra in i den nedre hålvenen för att administrera kompositionen i krop- pen och för att ta blodprov för bestämning av histaminnivån.

Parallellt med mätningen av blodtrycket mättes även pulsen och andningsfrekvensen.

Förekomsten av andra kliniska symptom (erytem, ödem, hudallergiska reaktioner) som uppträder på grund av admini- streringen av kompositionerna studerades också. Efter en ekvilibriumtid om 20 minuter som följde efter operationen bestämdes grundvärdena och testen upprepades 2, 5, 10 och 20 minuter efter administrationen av kompositionerna (i.v. bolusinjektion utan utspädning). Kompositionerna administre- rades i en dos om 3 och 10 mg/kg kroppsvikt.

Kompositionernas verkan på blodtrycket och hjärtfrek- vensen utvärderades medelst variansanalys. Ödem och hudfär- gade reaktioner indelades i fyra kategorier. Verkan av kompo- sitionerna på det systoliska och diastoliska blodtrycket (fig. 1 och 4), på hjärtfrekvensen (fig. 2 och 5) samt på andningsfrekvensen (fig. 3 och 6) och på hudsymptomen (tabell I) är sammanställda i fig 1 till 6 samt tabell I.

På basis av resultaten av testen kan det fastställas att kompositionerna enligt uppfinningen (C+S) administrerad i låg dos (3 mg/kg kroppsvikt) inte har någon signifikant kardio- vaskulär verkan (orsakar inte signifikant hypotoni och brady- kardi) medan den jämförande kompositionen (C+C) minskar sig- 509174 _9- nifikant blodtrycket och hjärtfrekvensen även i denna lägre dos.

När kompositionerna administreras i högre dos (10 mg/kg kroppsvikt) har kompositionen enligt uppfinningen (C+S) vä- sentligt mera moderat kardiovaskulär verkan än jämförelse- kompositionen (C+C).

Det finns ingen signifikant skillnad mellan den andnings- frekvensökande verkan hos de undersökta kompositionerna.

När kompositionerna administrerades i en dos om 3 mg/kg orsakade båda kompositionerna ödem och erytem, men när kompo- sitionen enligt uppfinningen (C+S) administrerades i en dos om 10 mg/kg försvann praktiskt taget hudreaktionerna. Om man således tar i beaktande den hypersensibiliserande verkan är kompositionen enligt uppfinningen mera lämpad än den jämfö- rande, kända kompositionen (C+C). 2. Test av lokal blodkärlsförstörande verkan Den lokala blodkärlsförstörande verkan testades på nya- zeeländska kaniner. De båda kompositionerna utspäddes till -faldig volym med fysiologisk saltlösning och 0,2 ml inji- cerades i venen på ena örat medan fysiologisk saltlösning in- jicerades i venen på det andra örat.

I den tredje och fjärde gruppen av försöksdjur testades de solubiliserande medlen (Solutol och Cremophor) samt bärare (etanol). De kompositioner som innehöll Solutol plus etanol och Cremophor plus etanol utspäddes till 20-faldig volym med fysiologisk saltlösning och de administrerades i samma dos (0,2 ml) i venen på örat hos testdjuren medan endast fysio- logisk saltlösning injicerades i venen på det andra örat.

De lokala reaktionerna observerades 24, 48 och 72 timmar efter behandlingen. Vid denna senare tidpunkt tappades djuren på blod och vävnaderna undersöktes.

Kompositionen enligt uppfinningen (C+S) tolererades i lika hög grad som jämförelsekompositionen (C+C).

Sammanfattningsvis kan sägas att kompositionen enligt uppfinningen medför lägre hypersensibiliserande verkan än jämförelsekompositionen. Skillnaden är signifikant speciellt i fråga om den blodtryckssänkande verkan. Vad beträffar lokal tolerans är kompositionen enligt uppfinningen likvärdig med

Claims (10)

10 15 20 25 30 35 40 45 509 174 _10.. jämförelsekompositionen medan ifråga om systemisk tolerans (hypersensíbiliserande verkan) den är lämpligare. Tabell I Verkan av kompositionerna C + S (cyklosporin + solutol och C + C (cyklosporin + Cremophor) (3 mg/kg kroppsvikt i.v.) på erytema symptom Komposition Antal beaglehundar Grad av ödem Grad av erytem I. 3 5 IV. 1 1 C+S IX. 1 1 3 mg/kg XV. 1 1 i.v. XVI. 1 1 n=6 XVI. l 1 XVII. 0 0 II. 1 2 C+C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.v. XVIII. 1 1 n=5 XIX. 1 1 XXV. 0 O C+S XXVI. 0 0 10 mg/kg XXVII. 1 0 i.v. XXVIII. 0 0 =5 XXIX. 0 0 XX. 1 1 C+C XXI. 1 1 10 mg/kg XXII. 2 1 n=5 XXIII. 1 2 XXIV. 0 1 - ingen verkan svag verkan medelkraftig verkan kraftig verkan Betydelsen hos markeringarna: NNHO lll Patentkrav

1. Intravenös, farmaceutisk komposition som innehåller cyklosporin såsom aktiv beståndsdel, innefattande a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner, b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol, c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst ad- ministrerbara mono- eller polyvalenta alkoholer. lO 15 20 25 30 35 509 174 _11-

2. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar i den grupp som består av cyklosporin A, cyklosporin C och cyklosporin G såsom cyklosporin.

3. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar valda från gruppen av monoestrar av Cmn mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 600 till 1300.

4. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar i den grupp som består av monoestrar av Cwn mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 750 till 1100 såsom beståndsdel b).

5. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar i den grupp som består av polyetylenglykol-9- hydroximyristat, polyetylenglykol-9-hydroxipalmitat eller polyetylenglykol-12-hydroxistearat såsom beståndsdel b).

6. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar polyety- lenglykol-660-12-hydroxistearat såsom beståndsdel b).

7. Komposition enligt krav 1, vilken innefattar en eller flera medlemmar av den grupp som består av etylalkohol, pro- pylenglykol och/eller polyetylenglykol såsom beståndsdel c).

8. Förfarande för framställning av intravenös, farmaceu- tisk komposition som innehåller cyklosporin såsom aktiv be- ståndsdel, varvid a) 1 viktdel av en eller flera cyklosporiner, = b) 8 till 13 viktdelar av en eller flera monoestrar av måtta- de hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol eller bland- ningen av dessa monoestrar blandas med c) 4 till 10 viktdelar av en eller flera intravenöst admi- nistrerbara mono- eller polyvalenta alkoholer.

9. Förfarande enligt krav 8, varvid användes en eller fle- ra medlemmar av den grupp som består av cyklosporin A, cyklo- sporin C och cyklosporin G såsom cyklosporin.

10. Förfarande enligt krav 8, varvid användes en eller flera medlemmar valda från gruppen av monoestrar av Cmn mättade hydroxylerade fettsyror och polyetylenglykol (PEG) med en molvikt av 600 till 1300.