DE3887039T2

DE3887039T2 - Azabicyclische Äther.

Info

Publication number: DE3887039T2
Application number: DE88307113T
Authority: DE
Inventors: Ian Anthony Cliffe
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2008-08-03
Also published as: DE3887039D1; IL87329A0; DK434488D0; PT88177B; HUT48247A; ES2061660T3; AU2035988A; EP0306148A3; HU203348B; AU605896B2; IE61026B1; GB2208510A; KR890003753A; GB2208510B; DK434488A; EP0306148A2; IE882375L; KR970002635B1; FI94250B; GB8818323D0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Ether. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Ether, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf ihre Verwendung und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Ether sind als Antagonisten spezifischer 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptoren verwendbar, wie im nachstehenden erläutert.
Die neuen Ether der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
die heteroaromatischen N-Oxide der Verbindungen, worin X Stickstoff ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder der N-Oxide, worin
eine Heteroarylgruppe mit mindestens einem Heteroatom X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;-alkylamino), Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Halogenphenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyphenyl, Carboxy, Carboxamido, Nitro, Thiol, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl ist; --B einen gesättigten azabicyclischen Ring mit 7 bis 11 Ringkohlenstoffatomen und einem Ringstickstoffatom, das vom O-Atom der Etherbindung durch 2 oder 3 Ringkohlenstoffatome getrennt ist, und, wenn das Ringstickstoffatom nicht in der Brückenkopfstellung ist, das N unsubstituiert oder durch eine Gruppe R¹ substituiert sein kann, wobei R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl oder Aryl- oder Heteroaryl-C&sub1;-C&sub2;- alkyl ist (wobei die Arylgruppe ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist, und die Heteroarylgruppe ein mono- oder bicyclischer Heteroarylrest mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ist), und die Gruppe -OB ortho zum Heteroatom X ist; mit der Maßgabe, daß von einem substituierten oder unsubstituierten Isochinolinylrest verschieden ist und daß, wenn B einen Chinuclidyl- oder Tropanylrest darstellt
von einem substituierten oder unsubstituierten 2-Pyridylrest verschieden ist.
Verbindungen der Formel (I), worin
2-Pyridyl gegebenenfalls substituiert durch spezifisch angegebene Substituenten ist und B einen Chinuclidyl- oder Tropanylrest darstellt, sind allgemein geoffenbart und Verbindungen, worin
6-Chlorpyrid-2-yl ist und B Tropan-3-yl oder Chinuclidyl bedeutet, sind spezifisch in GB 2 152 048A geoffenbart. Von den Verbindungen ist angegeben, daß sie analgetische Wirksamkeit aufweisen. Die Veröffentlichung offenbart keine 5-HT&sub3;-antagonistische Wirksamkeit für die Verbindungen. Die Verbindungen sind vom obigen Umfang ausgeschlossen.
Beispiele von Heterocyclen, von denen der Heteroarylrest
stammt, sind 5-gliedrige Heterocyclen mit einem Heteroatom (z.B. Furan, Pyrrol und Thiophen), die beispielsweise an einen Benzol- oder Cyclohexanring ringkondensiert sein können (z.B. Benzo(b)furan, Benzo(c)furan, Indol, Benzothiophen); 5- gliedrige Heterocyclen mit zwei Heteroatomen in den Stellungen 1,2 oder 1,3, die an andere Ringe ringkondensiert sein können (z.B. Oxazole, Pyrazole, Imidazole, Thiazole, Benzimidazole, Benzoxazole, Purine); 5-gliedrige Heterocyclen mit drei Heteroatomen, die an andere Ringe ringkondensiert sein können (z.B. Triazole, Benzotriazole, Oxadiazole); 6-gliedrige Heterocyclen mit einem Heteroatom, die an andere Ringe ringkondensiert sein können (z.B. Pyridin, Chinolin, Phenanthrin, 5,6-Cycloheptenopyridin, 5,6- Cyclohexenopyridin); 6-gliedrige Heterocyclen mit zwei Heteroatomen, die an andere Ringe ringkondensiert sein können (z.B. Pyridazine, Cinnoline, Phthalazine, Pyrazine, Chinoxaline, Pyrimidine, Chinazoline); 6-gliedrige Heterocyclen mit drei Heteroatomen (z.B. 1,3,5-Triazin); 7-gliedrige Heterocyclen, die an andere Ringe kondensiert sein können (z.B. Diazepine, Benzodiazepine). In jedem Beispiel können die Heterocyclen gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;-alkylamino), Halogen (vorzugsweise Fluor oder Chlor), Trifluormethyl, Phenyl, Halogenphenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyphenyl, Carboxy, Carboxamido, Nitro, Thiol, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl substituiert sein.
Bevorzugte Gruppen
sind 2-Pyridyl gegebenenfalls substituiert beispielsweise durch Chlor, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Carboxamido; 2- oder 4-Pyrimidyl gegebenenfalls substituiert beispielsweise durch Chlor, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; 2-Pyrazinyl gegebenenfalls substituiert beispielsweise durch Halogen oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl; 2-Pyridazinyl gegebenenfalls substituiert beispielsweise durch Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; 2-Chinolyl gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; 2-Thienyl; 2-Benzo(b)thienyl; 1H- Indazol-3-yl gegebenenfalls substituiert beispielsweise durch Nitro oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; 2-Benzoxazolyl; 2-Benzothiazolyl und 6- Phenanthrinyl.
Besonders bevorzugte Gruppen sind gegebenenfalls substituierte Pyridazine und auch die oben spezifisch erwähnten bicyclischen Gruppen.
Beispiele des gesättigten azabicyclischen Ringes B sind Gruppen der folgenden Formeln
worin n 2, 3 oder 4 ist und R² Wasserstoff ist oder die oben für R¹ angegebene Bedeutung hat,
worin R² die oben angegebene Bedeutung hat und in 1, 2 oder 3 ist, und
worin p Null, 1 oder 2 ist.
Die bevorzugte Gruppe B ist jene der Formel (II), insbesondere jene, worin n 2 ist, und jene, worin R² C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Methyl, darstellt. Der Rest, worin n 2 ist und R² Methyl bedeutet, ist als Tropan-3-yl bekannt.
Der Rest der Formel (III) ist als Chinuclidyl bekannt.
Im Rest der Formel (IV) ist m vorzugsweise 2 und R² bedeutet vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl.
Im Rest der Formel (V) ist p vorzugsweise 1.
Die Gruppen der Formeln (II) bis (IV) können zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, so daß die Verbindungen der Erfindung in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren können. Die Verbindungen können beispielsweise als Racemate oder optisch aktive Formen vorliegen. Weiterhin können Reste wie jene der Formeln (II) bis (IV) in zwei verschiedenen Konfigurationen vorliegen entsprechend der endo-Konfiguration wie in Tropin und der exo-Konfiguration wie in Pseudotropin. Die endo-Konfiguration wird bevorzugt.
In den Verbindungen der Formel (I) ist eine Alkylgruppe vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; eine Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; eine Alkenylgruppe ist vorzugsweise Allyl oder Methallyl; ein Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cycloalkylalkyl ist vorzugsweise Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl; Arylalkyl ist vorzugsweise Benzyl und, wenn die Gruppe R¹ einen Heteroarylrest enthält, kann dieser eine der im Zusammenhang mit dem Rest
oben erwähnten Heteroarylgruppen sein.
Die Verbindungen der Erfindung können durch für die Herstellung von Ethern bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel
oder ein N-Oxid hievon mit einer Verbindung der Formel
Z¹ - B (VII),
worin
und B wie oben definiert sind und eines von Z und Z¹ Hydroxy und das andere eine Abgangsgruppe, wie Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxy (z.B. Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy ist, wobei der Arylrest beispielsweise Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (z.B. p-Toluolsulfonyloxy) ist, kondensiert werden. Vorzugsweise ist Z eine Abgangsgruppe, insbesondere Halogen, und Z¹ bedeutet Hydroxy. Die Kondensation kann in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, insbesondere eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, Kalium- oder Natriumhydrid, Phenyl- oder eines Alkyllithiums (z.B. Butyllithium), eines Alkalimetallamids (z.B. Lithiumdiisopropylamid) oder einer organischen Base, wie eines tertiären Amins, Pyridin oder Piperidin, durchgeführt werden. Die Kondensation kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Anion des Alkohols kann zuerst durch Umsetzen des Alkohols mit einer starken Base hergestellt und das Anion danach mit dem die Abgangsgruppe enthaltenden zweiten Reaktanten umgesetzt werden.
Es ist klar, daß, wenn einer der Reaktanten (VI) oder (VII) Gruppen enthält, die unter den für die Kondensationsreaktion angewandten Reaktionsbedingungen angegriffen würden, diese Gruppen geschützt werden können und die Schutzgruppe danach entfernt werden kann. Beispielsweise können Hydroxygruppen durch Bildung von Acetalen oder Ethern (z.B. Benzyl- oder Silylethern) geschützt werden und Aminogruppen können durch Bildung von Urethanen oder N-Benzylderivaten geschützt werden.
Außerdem kann jeder in der Endverbindung der Formel (I) vorhandene Substituent unter Anwendung bekannter Verfahren entfernt oder durch einen anderen Substituenten ersetzt werden. Beispielsweise kann ein Chlorsubstituent am heteroaromatischen Ring durch katalytische Hydrierung entfernt oder ein Alkoxycarbonylsubstituent zu Hydroxymethyl reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X Stickstoff ist, können durch für analoge Verbindungen bekannte Verfahren in ihre heteroaromatischen N-Oxide übergeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) z.B. in einem inerten Lösungsmittel mit einer Persäure (z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure), Wasserstoffperoxid, einem Alkalimetallperoxid oder einem Alkylperoxid oxidiert werden. Die Oxidation kann das Dioxid ergeben, das danach beispielsweise mit Schwefeldioxid zum Mono-N-oxid des stickstoffhaltigen heteroaromatischen Ringes reduziert werden kann.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (VI) und (VII) sind in der Literatur beschrieben oder können durch für analoge Verbindungen bekannte Verfahren hergestellt werden.
Wenn in den oben beschriebenen Verfahren die Verbindung der Erfindung als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Basischmachen einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Umgekehrt kann, wenn das Verfahrensprodukt eine freie Base ist, ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlichen Verfahren zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus der Basenverbindung erhalten werden.
Beispiele von Säureadditionssalzen sind jene, die von anorganischen und organischen Säuren, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon- und p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit auf. Insbesondere antagonisieren sie spezifische 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptoren in Warmblütern. Die Verbindungen besitzen insbesondere 5-HT&sub3;-antagonistische Wirksamkeit und sind daher bei Zuständen wertvoll, wo Antagonismus von 5-HT&sub3;-Rezeptoren erwünscht ist. 5-HT&sub3;-Antagonisten werden auch "Antagonisten von 'neuronalen' 5-Hydroxytryptaminrezeptoren" und "Serotonin (5-Hydroxytryptamin)-M-Rezeptor-Antagonisten" bezeichnet. Von solchen Verbindngen wurde beschrieben, daß sie u.a. bei der Behandlung von Migräne, Emesis, Beklemmung, Gastrointestinalstörungen und als Antipsychosemittel verwendbar sind.
Die Verbindungen der Erfindung wurden auf 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonismus im isolierten Vagusnerv der Ratte durch eine Methode auf Basis jener von S.J. Ireland und M.B. Tyers, Brit.J. Pharmacol., 1987, 90, 229-238, getestet. Die Methode beruht auf der Fähigkeit von 5-HT, Depolarisation von Neuronen im Zervikalvagusnerv durch direkte Wirkung auf 5-HT&sub3;-Rezeptoren zu induzieren. Es wird eine Konzentrations-Reaktions-Kurve auf 5-HT-induzierte Depolarisation erhalten und die Antagonisten werden dem den isolierten Nerv enthaltenden Bad zugesetzt, bevor die 5-HT-Konzentrations-Reaktions-Kurve wiederholt wird. Die Antagoniststärke wird für die 5-HT-Konzentrationsverhältnisse festgestellt und als scheinbarer pKB-Wert ausgedrückt (wobei KB die Antagonistendissoziationskonstante ist). Beim Testen durch diese Methode hatte endo-8-Methyl-3-(2-chinolylocy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan, eine repräsentative Verbindung dieser Erfindung, einen pKB von 7,5.
Die Verbindungen der Erfindung wurden auch auf 5-HT&sub3;-antagonistische Wirksamkeit im isolierten rechten Atrium des Kaninchenherzens auf Basis der methode von J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 1984, 326, 36-44, getestet. Diese methode beruht auf der Fähigkeit von 5-HT, an den sympathischen Nervenenden im Herzen vorhandene 5-HT&sub3;-Rezeptoren zu stimulieren, was die Freisetzung von Noradrenalin bewirkt, wodurch eine Erhöhung der spontanen Schlagfrequenz hervorgerufen wird. Die Antagoniststärke wird auf ähnliche Weise ausgedrückt wie im vorhergehenden Testverfahren, d.h. als scheinbarer pKB. Beim Testen durch diese Methode hatte endo-8-Methyl-3-(2-chinolyoxy)-8-azabicyclo- [3,2,1]octan, eine repräsentative Verbindung dieser Erfindung, einen PKB von 8,6.
die Erfindung sieht weiters eine Verbindung der Formel (I) oder ihr heteroaromatisches N-Oxid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon zur Verwendung beim Antagonisieren von 5-HT&sub3;-Rezeptoren in einem Säuger vor.
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzung kann jeder bekannte geeignete Träger verwendet werden. In einer solchen Zusammensetzung ist der Träger im allgemeinen ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffes und einer Flüssigkeit.
Zusammensetzungen in fester Form sind Pulver, Granülen, Tabletten, Kapseln (z.B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Aromatisierungsmittel, Schmiermittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Binde- oder Tablettendesintegriermittel wirken können; es kann sich auch um ein Einkapselungsmaterial handeln. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 %, z.B. 0,03 bis 99 %, vorzugsweise 1 bis 80 %, des aktiven Bestandteiles. Geeignete feste Träger sind beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Der Ausdruck "Zusammensetzung" soll die Formulierung eines aktiven Bestandteiles mit Einkapselungsmaterial als Träger unter Erhalt einer Kapsel, in der der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der somit damit assoziiert ist, einschließen. Ähnlich sind Cachets eingeschlossen.
Zusammensetzungen in flüssiger Form sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und unter Druck stehende Zusammensetzungen. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten, gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive, wie Löslichmacher, Emulgiermittel, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Aromatisierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder 0smoregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele von flüssigen Trägern für orale und parenterale Verabreichung sind Wasser (insbesondere Additive, wie oben, enthaltend, z.B. Zellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylzelluloselösung), Alkohole (einschließlich ein- und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glycerin und Glykole) und deren Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat, sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form für parenterale Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral aktiv ist, kann sie entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform oral verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch auf dem Nasenweg verabreicht werden. Wenn sie für Nasenverabreichung formuliert sind, können die Zusammensetzungen eine Verbindung der Erfindung in einem flüssigen Träger umfassen; solche Zusammensetzungen können beispielsweise in Form eines Sprays oder als Tropfen verabreicht werden. Der flüssige Träger kann Wasser sein (das weitere Bestandteile enthalten kann, um die gewünschte Isotonie und Viskosität der Zusammensetzung vorzusehen). Die Zusammensetzung kann auch weitere Exzipienten, wie Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel und dgl. enthalten. Die Zusammensetzungen können in einem Nasenapplikator enthalten sein, der die Verabreichung der Zusammensetzung als Tropfen oder als Spray ermöglicht. Zur Verabreichung aus einem Aerosolbehälter sollte die Zusammensetzung auch ein Treibmittel enthalten.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteiles enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen, beispielsweise verpackte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, die Flüssigkeiten enthalten, sein. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst sein oder sie kann die geeignete Zahl beliebiger derartiger Zusammensetzungen in verpackter Form sein. Die Menge des aktiven Bestandteiles in Einheitsdosis der Zusammensetzung kann je nach dem speziellen Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteiles von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr variiert oder eingestellt werden.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Beispiel 1: endo-8-Methyl-3-(2-pyrimidyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan

Eine gerührte Lösung von 6 g (42,5 mMol) Tropin in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde mit Natriumhydrid, 50 %ige Dispersion in Öl (2,3 g enthaltend etwa 47,9 mMol Natriumhydrid), unter Stickstoff behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung mit 5,2 g (45,4 mMol) 2-Chlorpyrimidin und nach 3 h mit 200 ml Wasser behandelt und zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 200 ml 0,25 n HCl extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde zweimal mit je 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Die Flüssigkeit wurde mit etherischem Chlorwasserstoff und Methanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 3,86 g der Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten wurden, Fp. 205-207º(Zers.).
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O.2HCl: C 48,6 H 6,8 N 14,2 %
gefunden: C 48,5 H 6,7 N 14,1 %.

Beispiel 2: endo-8-Methyl-3-(2-chinolyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan

Eine gerührte Lösung von 5,94 g (42,1 mMol) Tropin in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde mit Natriumhydrid, 50 %ige Dispersion in Öl (2,3 g enthaltend etwa 47,9 mMol Natriumhydrid), unter Stickstoff behandelt. Nach 30 min wurde die Lösung mit 6,88 g (42,1 mMol) 2-Chlorchinolin und nach 3 h mit 200 ml Wasse behandelt. Die Lösung wurde dreimal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 200 ml 0,25 n HCl extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde mit 200 ml Ether gewaschen, mit 10 n Na0H basisch gemacht und zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Magnesium sulfat) und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der mit 10 ml Ether zerrieben wurde. Der Feststoff wurde mit etherischem Chlorwasserstoff und Methanol in das Hydro chloridsalz übergeführt. Das Salz wurde aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wobei 4,1 g der Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten wurden, Fp. 190-200º(Zers.).
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub2;O.2HCl: C 59,8 H 6,5 N 8,2 %
gefunden: C 59,3 H 6,7 N 7,85 %.

Beispiel 3: endo-8-Methyl-3-(2-pyrazinyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan

Die obige Verbindung wurde aus 9,09 g (63,7 mMol) Tropin, 7,33 g (64,0 mMol) 2-Chlorpyrazin und Natriumhydrid, 50 %ige Dispersion in Öl (3,4 g), unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
8,75 g des Dihydrochloridsalzes wurden als farblose Kristal isoliert, Fp. 244-246º (Zers.) (aus Methanol-Ethylacetat).
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O.2HCl.3/4H&sub2;O: C 47,2 H 6,8 N 13,8 %
gefunden: C 47,1 H 6,7 N 13,7 %.

Beispiel 4: endo-3-(6-Chlorpyridazin-2-yloxy)-8-methyl 8-azabicyclo[3,2,1]octan

Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebnen Verfahren hergestellt.
Die Reaktion von 6,0 g (42,6 mMol) Tropin, 12,7 g (85,2 mMo 3,6-Dichlorpyridazin und Natriumhydrid, 50 %ige Dispersion in Öl (2,25 g), ergab einen braunen Feststoff, der durch Chromatograph (Aluminiumoxid; Ether) gereinigt wurde.
0,8 g des Dihydrochloridsalzes wurden als farblose Kristall isoliert, Fp. 181-184º (Zers.) (aus Methanol-Ethylacetat).
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O.2HCl.1/4H&sub2;0: C 43,5 H 5,6 N 12,7 %
gefunden: C 43,5 H 5,6 N 13,1 %.

Beispiel 5: endo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yloxy)-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]octan

Die obige Verbindung wurde aus 6,49 g (43,6 mMol) 2,6-Dichlorpyrazin, 5,58 g (39,6 mMol) Tropin und Natriumhydrid, 50 %ige Dispersion in Öl (2,1 g), unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3,77 g der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten wurden, Fp. 275-277º (Zers.).
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O.HCl: C 49,6 H 5,9 N 14,5 %
gefunden: C 49,7 H 5,8 N 14,6 %.

Beispiel 6: endo-3-(Benzothiazol-2-yloxy)-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]octan

Eine gerührte Lösung von 6,10 g (43,3 mMol) Tropin in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde mit Natriumhydrid, 50 %ige Dispersion in Öl (2,3 g), unter Stickstoff behandelt. Nach 40 min wurden 6,2 g (47,7 mMol) 2-Chlorbenzothiazol zugesetzt und nach 18 h wurde die Mischung in 400 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form gelber Kristalle erhalten wurde.
7,04 g des Hydrochloridsalzes wurden aus Ethylacetat-Methanol als weiße Kristalle isoliert, Fp. 225-227º(Zers.).
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS.HCl C 58,0 H 6,2 N 9,0 %
gefunden: C 58,2 H 6,2 N 9,0 %.

Beispiel 7: endo-3-(Pyridazin-3-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan

Eine Lösung von 2,97 g (7,3 mMol) endo-3-(6-Chlorpyridazin-2- yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan-dihydrobromid in 250 ml Ethanol wurde mit 50 ml 33 % G/G wässerigem Ammoniak behandelt, unter Verwendung von 1,8 g 10 % Palladium auf Aktivkohle als Katalysator mit Wasserstoff bei 3448 mbar (50 psi) reduziert, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum mit 100 ml Toluol azeotropiert und mit 200 ml Dichlormethan zerrieben. Die Pulver wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat-Ethanol umkristallisiert wurde; dabei wurden 1,07 g Produkt als farblose Kristalle erhalten.
Das Monohydrobromidsalz des Produktes wurde in Form farbloser Kristalle hergestellt, Fp. 223-227º.
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O.HBl: C 48,0 H 6,0 N 14,0 %
gefunden: C 47,6 H 6,1 N 13,8 %.

Beispiel 8: 2-Chinolinyl-3-chinuclidinylether

Natriumhydrid, 80 %ige Dispersion in Öl (1,11 g), wurde mit 100 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren und Kühlen in einem Eiswasserbad unter einer Blasenwäscher-Luftschleuse behandelt. 4,227 g (33,6 mMol) 3-Chinuclodinol wurden nach 15 min und 6,05 g (37,0 mMol) 2-Chlorchinolin nach 45 min zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 6 Tagen in 400 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 250 ml 0,4n HCl extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit 2n NaOH basisch gemacht und dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert wurde; dabei wurden 3,14 g Produkt in Form der freien Base erhalten.
Das Dihydrochloridsalz des Produktes wurde in Methanol mit etherischem Chlorwasserstoff in Form farbloser Kristalle hergestellt.
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O.2HCl.2,5H&sub2;O: C 51,6 H 6,8 N 7,5 %
gefunden: C 51,55 H 6,6 N 7,2 %.

Beispiel 9: endo-(Phenanthrin-6-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan

Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4,63 g (21,7 mMol) 6-Chlorphenanthrin, 2,78 g (19,7 mMol) Tropin und Natriumhydrid, 80 %ige Dispersion in Öl (0,65 g, 21,7 mMol), in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ether) gereinigt. 2,55 g Dihydrochloridsalz wurden mit etherischem Chlorwasserstoff und Methanol als blaßgelbe Kristalle hergestellt, Fp. 215-235º (Zers.).
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O.2HCl.3/4H&sub2;O: C 62,3 H 6,35 N 6,9 %
gefunden: C 62,3 H 6,45 N 6,8 %.

Beispiel 10: endo-3-(Benzoxazol-2-yloxy)-8-methyl-8- azabicyclo[3,2,1]octan

Eine gerührte Lösung von 3,02 g (21,4 mMol) Tropin in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit 1,48 M Butyllithium in Hexan (14,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nachdem die leichte exotherme Reaktion aufgehört hatte, wurden 2,5 ml (21,9 mMol) 2-Chlorbenzoxazol tropfenweise zugesetzt, so daß die Temperatur unter 30º blieb. Nach 1 h wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 150 ml Chloroform behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ether) gereinigt, wobei 4,00 g Produkt in Form farbloser Kristalle erhalten wurden, Fp. 85-87º.
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: C 69,7 H 7,0 N 10,8 %
gefunden: C 69,5 H 7,1 N 10,9 %.

Beispiel 11: endo-8-Methyl-3-(3-methyl-5,6-cyclohexeno- pyridin-2-yloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 8,36 g (37 mMol) 2-Brom-3-methyl- 5,6-cyclohexenopyridin, 4,75 g (33,6 mMol) Tropin und Natriumhydrid, 80 %ige Dispersion in Öl (1,11 g, 37 mMol), in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Diisopropylether) gereinigt, wobei 0,97 g Produkt als hellgelber Feststoff erhalten wurden, Fp. 51-57º.

Beispiel 12: endo-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan- 3-yloxy)-5,6-cycloheptenopyridin-3-carbonsäure-ethylester

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 9,93 g (33,3 mMol) 2-Brom-5,6- cycloheptenopyridin-3-carbonsäure-ethylester, 4,28 g (30,3 mMol) Tropin und Natriumhydrid, 80 %ige Dispersion in Öl (1 g, 33,3 mMol), in 100 ml Dimethylsulfoxid hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Aluminiumoxid; Ether) gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Monohydrochloridsalz des Produktes wurde in Methanol mit etherischem Chlorwasserstoff hergestellt und aus Propan-2-ol umkristallisiert, wobei 0,59 g weiße Kristalle erhalten wurden, Fp. 234-239º (Zers.).

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin

eine Heteroarylgruppe mit mindestens einem Heteroatom X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;-alkylamino), Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Halogenphenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyphenyl, Carboxy, Carboxamido, Nitro, Thiol, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl ist; -B einen gesättigten azabicyclischen Ring mit 7 bis 11 Ringkohlenstoffatomen und einem Ringstickstoff- atom, das vom O-Atom der Etherbindung durch 2 oder 3 Ringkohlenstoffatome getrennt ist, und, wenn das Ringstickstoffatom nicht in der Brückenkopfstellung ist, das N unsubstituiert oder durch eine Gruppe R¹ substituiert sein kann, wobei R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub5;- Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl oder Aryl- oder Heteroaryl-C&sub1;-C&sub2;-alkyl ist (wobei die Arylgruppe ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiert ist, und die Heteroarylgruppe ein mono- oder bicyclischer Heteroarylrest mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ist), und die Gruppe -OB ortho zum Heteroatom X ist; mit der Maßgabe, daß

von einem substituierten oder unsubstituierten Isochinoolinylrest verschieden ist und daß, wenn B einen Chinuclidyl- oder Tropanylrest darstellt,

von einem substituierten oder unsubstituierten 2-Pyridylrest verschieden ist, oder ein heteroaromatisches N-Oxid der Verbindung, worin X Stickstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) oder des N-Oxids.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

2-Pyridyl gegebenenfalls substituiert durch Chlor, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Carboxamido; 2- oder 4-Pyrimidyl gegebenenfalls substituiert durch Chlor, Amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; 2-Pyrazinyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; 2-Pyridazinyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; 2-Chinolyl gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; 2-Thienyl; 2- Benzo(b)thienyl; 1H-Indazol-3-yl gegebenenfalls substituiert durch Nitro oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl; 2-Benzoxazolyl; 2-Benzothiazolyl oder 6- Phenanthrinyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin B

worin n 2, 3 oder 4 ist und R² Wasserstoff ist oder die für R¹ in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

worin R² die oben angegebene Bedeutung hat und in 1, 2 oder 3 ist, oder

worin p Null, 1 oder 2 ist, darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin B die Formel (II) aufweist, wobei n 2 ist und R² Methyl darstellt.

5. Verbindung nach Anspruch 1, die

endo-8-Methyl-3-(2-pyrimidyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-8-Methyl-3-(2-chinolyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-8-Methyl-3-(2-pyrazinyloxy)-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-3-(6-Chlorpyridazin-2-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo- [3,2,1]octan,

endo-3-(6-Chlorpyrazin-2-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-3-(Benzothiazol-2-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-3-(Pyridazin-3-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan, 2-Chinolinyl-3-chinuclidinylether,

endo-(Phenanthrin-6-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-3-(Benzoxazol-2-yloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan,

endo-8-Methyl-3-(3-methyl-5,6-cyclohexenopyridin-2-yloxy)-8-aza- bicyclo[3,2,1]octan,

endo-2-(8-Methyl-8-azabicyclo[3,2,1]octan,-3-yloxy)-5,6-cyclo- heptenopyridin-3-carbonsäure-ethylester

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt:

(a) das Kondensieren einer Verbindung der Formel oder eines N-Oxids hievon mit einer Verbindung der Formel

Z' - B (VII),

worin

und B wie in Anspruch 1 definiert sind und eines von Z und Z¹ Hydroxy und das andere eine Abgangsgruppe ist, oder

(b) das Ersetzen oder Entfernen eines Substituenten an der Heteroarylgruppe oder des azabicyclischen Ringes einer Verbindung der Formel (I) durch bekannte Verfahren, wobei eine andere Verbindung der Formel (I) erhalten wird, oder

(c) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (I) zum heteroaromatischen N-Oxid hievon oder

(d) das Überführen einer Verbindung der Formel (I) oder des heteroaromatischen N-Oxids hievon in das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz hievon.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.