HU203348B - Process for producing aza-bicyclo-octyl-ester derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing aza-bicyclo-octyl-ester derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203348B HU203348B HU884077A HU407788A HU203348B HU 203348 B HU203348 B HU 203348B HU 884077 A HU884077 A HU 884077A HU 407788 A HU407788 A HU 407788A HU 203348 B HU203348 B HU 203348B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- endo
- octane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- -1 heteroaromatic N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- DINZFCLJXXAKOT-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1N2CCC(C1OC1C(N3CCC1CC3)C1=NC3=CC=CC=C3C=C1)CC2 Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1N2CCC(C1OC1C(N3CCC1CC3)C1=NC3=CC=CC=C3C=C1)CC2 DINZFCLJXXAKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical class Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical class CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- AHJWFCDGKNFQNK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NCC(C)C)=NC=NC2=C1 AHJWFCDGKNFQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCC KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új aza-biciklo-oktil-éterek, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a specifikus 5-hidroxitriptamin-receptorok (5-HT-receptorok) antagonistái.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű új éterek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben az (a) általános képletű molekularész jelentése ötvagy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport; kinolilcsoport;
benzotiazolil-csoport, benzoxazolil-csoport; hatvagy héttagú, telített karbociklusos csoporttal kondenzált piridilcsoport, amely az aromás gyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal van helyettesítve; vagy fenantridinil-csoport;
B jelentése 8-aza-biciklo[3,2,l]oktil-, vagy 1vagy 2-aza-biciklo[2,2,2]oktil-csoport, amely csoportban ha a gyűrű nitrogénatomja nem hídfő-helyzetben van, a nitrogténatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, és az
-OB általános képletű molekularész az X heteroatomhoz képest orto-helyzetben van.
Azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az (a) általános képletű molekularész adott esetben szubsztituált 2-piridil-csoportot, és B kinuklidil- vagy tropanil-csoportot jelent, általánosságban, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az (a) általános képletű molekularész 6klór-pirid-2-il-csoportot, és B tropan-3-il- vagy kinuklidil-csoportot jelent, példaszerűen vannak ismertetve a 2 152 048 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A fenti vegyületek analgetikus hatását is ismertették. A fenti irodalmi helyen azonban nem említették e vegyületek 5-HT3-antagonista aktivitását.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az (a) általános képletű molekularész izokinolin-csoportot jelent, a 2 604 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A fenti ismert vegyületek nem tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe.
Az (a) általános képletű csoport például 5-tagú, két nitrogén-heteroatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűből - például pirazolból, imidazolból - származhat, vág 5-tagú, 1,3-helyzetben két heteroatomot tartalmazó gyűrűből, amely egy benzolgyűrűvel van fuzionálva - például benzotiazol, benzoxazol -; 6-tagú, egy nitrogén-heteroatomot tartalmazó gyűrűből, amely 1 vagy 2 benzolgyűrűvel vagy 6- vagy 7-tagú, telített karbociklusos gyűrűvel van fuzionálva - például kinolin, fenantridin, 5,6-ciklohepteno-piridin, 5,6ciklohexeno-piridin vagy 6-tagú, két heteroatomot tartalmazó gyűrűből - például piridazin, pirazin, pirimidin. A fenti heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, például 1-4 szénatomos alkil2 csoporttal, halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratonunal), trifluor-metil-csoporttal, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal.
Az (a) általános képletű csoport előnyösen adott esetben klóratommal szubsztituált 2- vagy 4-pirimidilcsoportot; adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-pirazinil-csoportot; adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-piridazinil-csoportot; 2-kinolil-csoportot; 2-benzoxazolil-csoportot; 2-benzotiazolil-csoportot; és 6-fenantridinil-csoportot jelenthet.
Különösen előnyösek az adott esetben szubsztituált piridazinok, és a fent említett biciklusos csoportok.
A B jelentésére megadott telített aza-biciklusos csoport például egy (a) (Π) általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (b) (ΠΙ) képletű csoport, (C) (IV) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fent megadott lehet.
B jelentése előnyösen (H) általános képletű csoport, különösen olyan (II) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Az a (Π) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése metilcsoport, tropan-3-il-csoport néven ismert.
A 011) képletű csoport ismert neve kinuklidil-csoport.
A (TV) általános képletű csoportban R2 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.
A (II)-0V) képletű csoportok legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző sztereóizomerek formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek racemátok vagy optikailag aktív izomerek formájában létezhetnek. A (II)-(IV) képletű csoportok ezenkívül két különböző konfigurációban, mégpedig endo-konfigurációban - például a tropinban - vagy exo-konfigurációban - például a pszeudotropinban - fordulhatnak elő. Az endo-konfiguráció az előnyös.
Az 0) általános képletű vegyületekben alkilcsoport alatt előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert, éterek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő, például oly módon, hogy egy (VT) általános képletű vegyületet egy (VB) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a fenti képletekben az (a) általános képletű csoport és B jelentése a fent megadott, és
Z és Z1 közül az egyik hidroxil-csoportot, a másik távozó csoportot, például halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot (például metil-szulfonil-oxi-csoportot), vagy arilszulfonil-oxi-csoportot jelent, ahol az erilcsoport például adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot (például p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot) jelent.
HU 203 348 A
Előnyösen Z jelentése távozó csoport, különösen halogénatom, és Z1 jelentése hidroxil-csoport.
A kondenzációs reakciót kondenzálószer, különösen bázikus kondenzálószer - például alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxid vagy -karbonát, kálium- vagy nátrium-hidrid, fenil- vagy alkil-lítium (például butillítium), alkálifém-amid (például lítium-diizopropilamid) vagy egy szerves bázis, például egy tercier amin, piridin vagy piperidin - jelenlétében játszhatjuk le. A kondenzálást szerves oldószerben végezhetjük. Először az alkohol anionját állíthatjuk elő, oly módon, hogy az alkoholt egy erős bázissal reagáltatjuk, majd az aniont a távozó csoportot tartalmazó másik reaktánssal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületben lévő heteroaromás gyűrűben lévő klóratomot katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatjuk.
A (VI) és (VH) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy az analóg vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal előállíthatók.
Ha a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sójuk formájában állítjuk elő, a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk. Ezzel szemben, ha a találmány szerinti eljárás termékeként szabad bázis formában kapjuk az (Ί) általános képletű vegyületet, azt savaddíciós sóvá, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázist egy megfelelő szerves oldószerben oldjuk, és az oldatot savval kezeljük, a szabad bázisok savaddíciós sóvá alakítására szokásosan használt eljárásokkal.
A savaddíciós sók például szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, így kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metán-szulfonsawal, és p-toluol-szulfonsavval képzett sók lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitással rendelkeznek. Különösen a specifikus 5-hidroxi-triptamin-receptorokat (5-HT-receptorokat) antagonizálják melegvérű állatokban. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ő-HTj-antagonista aktivitással rendelkeznek, és így olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyekben az 5-HTj-receptorok antagonizálása kívánatos. Az 5-HT3-antagonistákat idegsejti 5-hidroxi-triptamin-receptorok antagonistáinak, és szerotonin (5hidroxi-triptamin) M-receptor antagonistáknak is nevezik. Az ilyen hatású vegyületek ismert módon többek között migrén, hányás, szorongás, gyomor-bélrendszeri rendellenességek kezelésére és anti-pszichotikumként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek
5-HT3-receptor antagonista hatását patkányokból izolált bolygóidegben vizsgáljuk, befond SJ. és Tyers M.B. [Brit. J. Pharmacol. 90, 229-238 (1987)] módszere szerint. A fenti módszer az 5-HT azon képességén alapul, hogy a nyaki bolygóidegben indukálja a neuronok depolarizációját, az 5-HT3-ieceptorokra kifejtett közvetlen hatás által. Meghatározzuk az 5-HTindukálta depolarizáció koncentráció-hatásgörbét, és az izolált ideget tartalmazó fürdőhöz hozzáadjuk a vizsgálandó antagonista vegyületet, majd megismételjük az 5-HT-koncentráció-hatásgörbe felvételét. Az antagonista hatás erősségét az 5-HT-koncentráció arányok alapján számítjuk ki, és látszólagos pKB-értékként fejezzük ki, ahol pKB az antagonista disszociációs állandóját jelenti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy képviselőjének, az endo-8-metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-bicíklo[3,2,l]oktánnak pKB értéke a fenti vizsgálat szerint 12A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek
5- HTs-antagonista hatását nyúlból izolált jobb-pitvar preparátumon is vizsgáljuk Fozard J.R. [NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984)] módszere szerint. A fenti módszer az 5-HT azon képességén alapul, hogy képes a szívben lévő szimpatikus idegvégződéseken lévő receptorokat stimulálni, amelynek eredményeként noradrenalin szabadul fel, ami viszont növeli a szívverés spontán ütemét. Az antagonista hatás erősségét az előbbi vizsgálati módszerhez hasonlóan látszólagos pKB-értékként fejezzük ki.
A fenti eljárás szerint az endo-8-metil-3-(2-kinoliloxi)-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán pK értéke 8,6.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általá- > nos képletű vegyületek, és gyógyászatifog elfogadható: savaddíciós sóik emlősökben 5-HT3-receptor-antago^ (listaként használhatók. *-’
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények ennek megfelelően hatóanyagként egye(I) általános képletű vegyületet, vagy egy gyógyásza-.tifog elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászatifog elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve.
Hordozóanyagként bármely, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyag megfelel. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben általában szilárd vagy folyékony hordozóanyagot, vagy ezek keverékét használjuk.
A szilárd formájú gyógyászati készítmények például porok, tabletták, granulák, kapszulák - például kemény vagy lágy zsefotinkapszulák -, kúpok és peszszáriumok lehetnek. A szilárd hordozóanyag például egy vagy olyan anyag lehet, amely egyben ízesítőanyagként, síkosítóanyagként, oldhatóságot fokozó anyagként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, kompressziós segédanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő anyagként is szolgál; vagy a hordozóanyag kapszulaként is szolgálhat, a porkészítményekben a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal keveréket képez. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő kompressziós tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal elegyítjük, megfelelő arányban, és a keveréket a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 99 tömeg% hatóanyagot is tartalmazhatnak, például 0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% a hatóanyag-tartal3
HU 203 348 A műk. A szilárd hordozóanyag például kalcium-foszfát, megnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viasz és ioncserélő gyanta lehet.
Gyógyászati készítmény alatt értendő az olyan készítmény is, amelyben a hatóanyag egy kapszulázóanyaggal, mint hordozóanyaggal kapszulát alkot, és ebben a hatóanyagot - más hordozóanyagokkal vagy azok nélkül - körülveszi a hordozóanyag. Az ostyás készítmények előállítása is a találmány tárgykörébe tartozik.
A cseppfolyós készítmények például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények lehetnek. A hatóanyagot például oldhatjuk, vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászatilag elfogadható cseppfolyós hordozóanyagban, amely például víz, szerves oldószer, vagy ezek elegye, vagy gyógyászatilag elfogadható olaj vagy zsír lehet. A cseppfolyós hordozóanyagok más, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szolubilizálószereket, emulgeátorokat, puffereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizálószereket, ozmózis nyomást szabályozó szereket. Orálisan vagy parenterálisan adagolható készítményekben cseppfolyós hordozóanyagként például vizet (amely segédanyagokat, például cellulóz-származékokat előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazhat), alkoholokat (többek között egyértékű alkoholokat vagy többértékű alkoholokat, például glicerint vagy glikolokat), vagy azok származékait, és olajokat (például frakcionált kókuszdió-olajat vagy földimogyoró-olajat) használhatunk. Parenterális alkalmazás esetén a hordozóanyag olajsav-észter - például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát - is lehet A steril cseppfolyós készítményekben steril cseppfolyós hordozóanyagokat használunk parenterális alkalmazás céljára.
A steril oldat vagy szuszpenzió formájában lévő gyógyászati készítményeket például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában adagolhatjuk. A steril oldatokat intravénásán is alkalmazhatjuk. Ha a hatóanyag orálisan hat, orálisan is adagolható, cseppfolyós vagy szilárd gyógyászati készítmény formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nazálisán is adagolhatjuk. A nazálisán adagolható gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot cseppfolyós hordozóanyagban tartalmazzák; a fenti készítményeket például spray, vagy cseppek formájában adagolhatjuk. A cseppfolyós hordozóanyag például víz lehet, amely a kívánt izotónia vagy viszkozitás biztosítására további komponenseket is tartalmazhat A készítmény más segédanyagokat is tartalmazhat, például konzerválószereket, felületaktív anyagokat, és egyéb hasonló segédanyagokat. A készítményt olyan adagolóedénybe szerelhetjük ki, amely lehetővé teszi annak csepp vagy spray formájában történő adagolását Aeroszolos palack kiszerelés esetén a készítmény egy hajtóanyagot is tartalmaz.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában vannak, például tabletta vagy kapszula formájában. A fenti formában a készítmény megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra van osztva; az egységdózis formák csomagolt készítmények, például csomagolt porok, csövek, ampullák, előretöltött fecskendők, vagy folyadékot tartalmazó zacskók lehetnek. Az egységdózis forma lehet például egy tabletta vagy kapszula, vagy a fenti formájú készítmény, csomagolt formában. A hatóanyag mennyisége az egységdózisban 0,05 vagy ennél kevesebb, és 750 vagy ennél több mg között változhat, az adott hatóanyag aktivitásától, és az egyedi szükségletektől függően.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. Példa
Endo-8-Metil-3-(2-pirimidil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása g (42,5 mmól) tropin 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatét nitrogén atmoszférában 2,3 g, kb. 47,9 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 50 %-os olajos nátrium-hidrid- diszperzióval kezeljük. 30 perc múlva 5,2 g (45,4 mmól) 2-klór-pirimidint, majd 3 óra elteltével 200 ml vizet adunk az oldathoz, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 200 ml 0,25 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist kétszer 200 ml etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
A kapott sárga folyadékot éteres hidrogén-kloriddal metanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót etilacetát és metanol elegyébő átkristélyosítjuk.
3,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 205-207 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C12H17N3O2HCI öszszegképlet alapján:
számított: C-48,6 %, H-6,8 %, N-14,2 %; talált: C-48,5 %, H-6,7 %, N-14,1 %.
2. Példa
Endo-8-Metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l] oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása 5,94 g (42,1 mmól) tropin 40 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát nitrogén atmoszférában 2,3 g, kb. 47,9 mmól nátrium-hidridet tartalmazó 50 %os olajos nátrium-hidrid- diszperzióval kezeljük. Az oldatot 30 perc múlva 6,88 g (42,1 mmól) 2-klór-kinolinnal kezeljük, és 3 óra múlva hozzáadunk 200 ml vizet. Az oldatot háromszor 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 200 ml 0,25 n hidrogén-klorid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 200 ml dietil-éterrel mossuk, 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
HU 203 348 A
A kapott sárga folyadékot éteres hidrogén-kloiiddal metanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk.
4,1 g cím szerinti vegyűletet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 190-200 ’C 5 (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C17H20N2O2HCI öszszegképlet alapján:
számított C-59,8 %, H«4>,5 %, N—8,2 %;
talált C-59,3 %, H-6,7 %, N-7,85 %. 10
3. Példa
Endo-8-Metil-3-(2-pirazinil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán és di(hidrogén-klorid)-sója előállítása
9,09 g (63,7 mmól) tropinból, 7,33 g (64,0 mmól) 15 2-klór-pirazinból és 3,4 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperziójából az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyűletet.
A di(hidrogén-klorid)-sót színtelen kristályok formájában izoláljuk. 20
8,75 g cím szerinti vegyűletet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 244-246 ‘C (bomlás közben), metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva.
Elemanalizis eredmények a 25
CijHi7N3O«2HCl»0,75H2O összegképlet alapján:
számított C—47,2 %, H-6,8 %, N-13,8 %; talált C-47,1 %, H-6,7 %, N-13,7 %.
4. Példa 30
Endo-3-(6-Klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-azabiciklo[3,2,lJoktán-difhidrogén-klorid) előállítása
A cím szerinti vegyűletet az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
6,8 g (42,6 mmól) tropint, 12,7 g (85,2 mmól) 3,6- 35 diklór-piridazint és 2,25 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperzióját reagáltatva barna, szilárd anyagot kapunk, amelyet alumínium-oxidon kromatografálva tisztítunk, az eluálást dietil-éterrel végezzük.
A cím szerinti vegyűletet di(hidrogén-klorid)-só fór- 40 májában izoláljuk, színtelen kristályos anyagként.
0,8 g cím szerinti vegyűletet kapunk, di(hidrogénklorid)-só formájában, olvadáspontja 181-184 ’C (bomlás közben), metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva. 45
Elemanalízis eredmények a Ci2Hi6ClN3<>2HCl»0,25HiO összegképlet alapján:
számított C-43,5 %, H-5,6 %, N-12,7 %; talált: C-43,5 %, H-5,6 %, N-13,1 %.
5. Példa
Endo-3-(6-Klór-pirazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán-hidrogén-klorid előállítása
6,49 g (43,6 mmól) 2,6-diklór-pirazint, 5,58 g (39,6 mmól) tropint és 2,1 g nátrium-hidrid 50 %os olajos diszperizóját az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk.
A cím szerinti vegyűletet hidrogén-klorid-só formájában izoláljuk, és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.
3,77 g dm szerinti vegyűletet kapunk, hidrogénklorid-só formájában, olvadáspontja 275-277 'C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C12H16CIN3OHCI összegképlet alapján:
számított C-49,6 %, H-5,9 %, N-145 %: talált C-49,7 %, H-5,8 %, N-14,6 %.
6. Példa
Endo-3-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán és hidrogén-klorid-sőja előállítása
6.10 g (43,3 mmól) tropin 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült, kevert oldatához nitrogén atmoszférában 2,3 g nátrium-hidrid 50 %-os olajos diszperzióját adjuk. 40 perc múlva hozzáadunk 62 ml (47,7 mmól) 2-klór-benzo-tiazolt, és 18 óra elteltével az elegyet 400 ml vízbe önjük. A csapadékot leszúrjak, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában.
A hidrogén-klorid-sót etil-acetát és metanol elegyéből izoláljuk, fehér, kristályos anyagként.
7,04 g cím szerinti vegyűletet kapunk, hidrogénkloridja formájában, olvadáspontja 225-227 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a CnHie^OS'HCl öszszegképlet alapján:
számított* C-58,0 %, H-6,2 %, N-9,0 %; talált: C-58,2 %, H-6,2 %, N-9,0 %.
7. Példa τ
Endo-3-(Piridazin-3-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3
2,l]oktán és hidrogén-bromid-sója előállítása
2,97 g (7,3 mmól) endo-3-(6-klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,lJoktán-di(hidrogén-bromid) 250 ml etanollal készült oldatát 50 ml 33 tömeg%-os vizes ammóniaoldattal kezeljük, 1,8 g 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor felett 3,45405 Pa nyomáson hidrogénnek redukáljuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban 100 ml toluollal azeotróposan desztilláljuk, és 200 ml diklór-etánnal eldörzsöljük. Az eldörzsölt anyagot megnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk.
1,07 g cím szerinti vegyűletet kapunk, színtelen kristályok formájában. *
A terméket mono(hidrogén-bromid)-sóvá aláritjuk, színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 223-227 ’C.
Elemanalízis eredmények a CuHnNsOHBr összegképlet alapján:
számított* C-48,0 %, H-6,0 %, N-14,0 %; talált C-47,6 %, H-6,1 %, N-13,8 %.
8. Példa
2-Kinolinil-2-kinuklidinil-éter és difhidrogén-klorid)-sója előállítása
1.11 g nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját keverés közben, jeges vizes fürdőn hűtve, libelfás le5
HU 203 348 A vegőelzáró alatt 100 ml dimetil-szulfoxiddal kezeljük. 15 perc múlva hozzáadunk 4,227 g (33,6 mmól) 3-kinuklidinolt és 45 perc múlva 6,05 g (37 mmól) 2-klórkinolint. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 6 nap múlva 400 ml vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 250 ml 0,4 n hidrogénklorid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 200 ml etil-acetáttal mossuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szátítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk.
A cím szerinti vegyület di(hidrogén-klorid)-sóját metanolban állítjuk elő, éteres hidrogén-kloriddal, színtelen kristályok formájában. Olvadáspontja: 164— 167 ’C.
Elemanalízis eredmények a Ci6Hi8N2O»2HCl»2,5H2O összegképlet alapján:
számított: C-51,6 %, H-6,8 %, N-7,5 %; talált: C-51,55 %, H-6,6 %, N-7,2 %.
9. Példa
Endo-(Fenantrin-6-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3,2,1 ]oktán-di( hidrogén-klorid) előállítása
A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 4,63 g (21,7 mmól) 6-klór-fenantrint, 2,78 g (19,7 mmól) tropint és 0,65 g (21,7 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetil-szulfoxidban. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietii-éterrel végezzük. A di(hidrogén-klorid)sót metanolban állítjuk elő, éteres hidrogén-kloridot használva.
2,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, di(hidrogénklorid)-sója formájában, olvadáspontja 215-235 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C2iH22N2O»2HCl«0,75H2O összegképlet alapján:
számított C-62,3 %, H-6,35 %, N-6,9 %; talált: C-62,3 %, H-6,45 %, N-6,8 %.
10. Példa
Endo-3-(Benzoxazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3(2,1 Joktán előállítása
3,02 g (21,4 mmól) tropin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához nitrogén atmoszférában cseppenként 143 ml 1,48 mól/1 koncentrációjú hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az enyhén exoterm reakció lezajlása után az elegyhez cseppenként 2,5 ml (21,9 mmól) 2-klór-benzoxazolt adunk, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 30 *C alatt maradjon. 1 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml kloroformmal kezeljük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietii-éterrel végezzük.
4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 85-87 ’C.
Elemanalízis eredmények a CuHigNjOí összegképlet alapján:
számított: C-69,7 %, H-7,0 %, N-10,8 %; talált: C-69,5 %, H-7,1 %, N-10,9 %.
11. Példa
Endo-8-Metil-3-(3-metil-5,6-ciklohexeno-piridin-2-il-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,1 Joktán előállítása A cím szerinti vegyületet 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 8,36 g (37 mmól) 2-bróm-3-metil5,6-ciklohexeno-piridint, 4,75 g (33,6 mmól) tropint, és 1,11 g (37 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetil-szul- foxidban. A nyers terméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diizopropil-éterrel végezzük.
0,97 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 51-57 ’C.
72. Példa
Endo-2-( 8-Metil-8-aza-biciklo[3,2,l Joktán-3-il-oxi)-5,6-ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észter és hidrogén-klorid- sója előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, 9,93 g (33,3 mmól) 2-bróm-5,6ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észtert, 4,28 g (30,3 mmól) tropint és 1 g (33,3 mmól) nátrium-hidrid 80 %-os olajos diszperzióját használva, 100 ml dimetilszulfoxidban. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást dietii-éterrel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
A vegyületet metanolban, éteres hidrogén-kloriddal mono(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk, és propán-2-olból átkristályositjuk.
039 g cím szerinti vegyületet kapunk, mono(hidrogén-klorid)-só formájában, olvadáspontja 234-239 ’C (bomlás közben).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű aza-biciklo-éterszármazékok - a képletben az (a) általános képletű molekularész jelentése öt- vagy hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport; kinolilcsoport;benzotiazolil-csoport, benzoxazolil-csoport; hatvagy héttagú, telített karbociklusos csoporttal kondenzált piridilcsoport, amely az aromás gyűrűben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal van helyettesítve; vagy fenantridinil-csoport;B jelentése 8-aza-biciklo[3,2,l]oktil-, 1- vagy 2-azabiciklo[2,2,2]oktil-csoport, amely csoportban ha a gyűrű nitrogénatomja nem hídfő-helyzetben van, a nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva;és az-6HU $03 348 A-OB általános képletű molekularész az X heteroatomhoz képest orto-helyzetben van és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VU) általános képletű vegyü- 5 lettel - a képletekben az (a) általános képletű csoport és B jelentése a tárgyi körben megadott, ésZésZ1 közül az egyik hidroxil-csoportot, a másik távozó csoportot jelent - 10 kondenzálunk, és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében az (a) általános képletű csoport halogénatommal szubsztituált öt- vagy hattagú, két 15 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, a halogénatomot eltávolítjuk, vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet 20 gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az 25 (a) általános képletű csoport 5- vagy 6-tagú, két nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal van szubsztituálva, vagy kinolilcsoport, és 30B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.) 35
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletébenZ jelentése halogénatom, egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelynek 40 képletébenZ1 jelentése hidroxil-csoport kondenzálunk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 45 képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az (a) általános képletű molekulaiész jelentése 2-pirimidil-csoport;adott esetben halogénatommal szubsztituált 50 2-pirazinil-csoport;adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-piridazinil-csoport;2-kinolil-csoport;2-benzoxazolil-csoport; 2-benzotiazolil-cso- 55 port vagy 6-fenantridinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése (Π) általános képletű csoport, aholR2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás endo-8-metil-3-(2-pirimidil-oxi)-8-aza-biciklo [3,2,l]oktán, vagy endo-8-metil-3-(2-kinolil-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l] oktán, vagy endo-8-metil-3-(2-pirazinil-oxi)-8-aza-biciklo [3.2.1] oktán, vagy endo-3-(6-klór-piridazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán, vagy endo-3-(6-klór-pirazin-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán, vagy endo-3-(piridazin-3-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [32.1] oktán, vagy2-kinolinil-3-kinuklidinil-éter, vagy endo-(fenantridin-6-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [3.2.1] oktán, vagy endo-3-(benzoxazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo * [3.2.1] oktán, vagy endo-8-metil-3-(3-metil-5,6-ciklohexeno-piridin-2-K; -il-oxi)-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán, vagy - - endo-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3,2,l]oktán-3-il-oxi)-5,6-ciklohepteno-piridin-3-karbonsav-etil-észter, vagy' gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás endo-3-(benzotiazol-2-il-oxi)-8-metil-8-aza-biciklo [32.1] oktán vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1988. 05. 20.)
- 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben az (a) általános képletű molekularész és B jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1987. 08. 04.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878718444A GB8718444D0 (en) | 1987-08-04 | 1987-08-04 | Ethers |
| GB888811975A GB8811975D0 (en) | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Ethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48247A HUT48247A (en) | 1989-05-29 |
| HU203348B true HU203348B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=26292571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884077A HU203348B (en) | 1987-08-04 | 1988-08-03 | Process for producing aza-bicyclo-octyl-ester derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4929625A (hu) |
| EP (1) | EP0306148B1 (hu) |
| JP (1) | JP2711272B2 (hu) |
| KR (1) | KR970002635B1 (hu) |
| AU (1) | AU605896B2 (hu) |
| CA (1) | CA1307790C (hu) |
| DE (1) | DE3887039T2 (hu) |
| DK (1) | DK170802B1 (hu) |
| ES (1) | ES2061660T3 (hu) |
| FI (1) | FI94250C (hu) |
| GB (1) | GB2208510B (hu) |
| HU (1) | HU203348B (hu) |
| IE (1) | IE61026B1 (hu) |
| IL (1) | IL87329A (hu) |
| PT (1) | PT88177B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230881B (it) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | Angeli Inst Spa | Derivati del r(-) 3-chinuclidinolo |
| CA2042336A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Mitsuo Nagano | Piperidyloxy-and quinuclidinyloxy-isoxazole, derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
| GB9019973D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Azabicyclic derivatives |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| IL107184A (en) * | 1992-10-09 | 1997-08-14 | Abbott Lab | Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function |
| US5948793A (en) * | 1992-10-09 | 1999-09-07 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5665745A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| WO1997017955A1 (en) * | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| AU1128297A (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
| US6133253A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-17 | Abbott Laboratories | 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| US20030147697A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-08-07 | Brady Patrick Richard | Evaporative desorption soil treatment apparatus and process |
| MXPA05001702A (es) * | 2002-08-14 | 2005-04-19 | Neurosearch As | Derivados de quinuclidina novedosos y su uso. |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| US7418763B2 (en) * | 2003-02-26 | 2008-09-02 | Black & Decker Inc. | Hand vacuum with filter indicator |
| JP2009513491A (ja) * | 2003-06-24 | 2009-04-02 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、及びモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害剤としてのその使用 |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2525076T3 (es) * | 2006-05-19 | 2014-12-17 | Abbvie Bahamas Ltd. | Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclos condensados activos en el SNC |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2640829A (en) * | 1950-11-10 | 1953-06-02 | Smith Kline French Lab | Isoquinolyl heterocyclic ethers |
| NL7109301A (hu) * | 1970-07-15 | 1972-01-18 | ||
| US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
| FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| GB8302483D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Compounds |
| ZA848275B (en) * | 1983-12-28 | 1985-08-28 | Degussa | New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring |
| DE3689974T2 (de) * | 1985-03-14 | 1994-11-03 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur Behandlung von Emesis. |
| JPS63277622A (ja) * | 1986-12-17 | 1988-11-15 | グラクソ、グループ、リミテッド | 医薬 |
| US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
| GB8718445D0 (en) * | 1987-08-04 | 1987-09-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridyl-ethers |
| US4843074A (en) * | 1988-05-17 | 1989-06-27 | Marion Laboratories, Inc. | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts |
| DE3839385A1 (de) * | 1988-11-22 | 1990-05-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1988
- 1988-07-29 CA CA000573471A patent/CA1307790C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-01 US US07/226,657 patent/US4929625A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 GB GB8818323A patent/GB2208510B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 EP EP88307113A patent/EP0306148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 DE DE88307113T patent/DE3887039T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 ES ES88307113T patent/ES2061660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 FI FI883632A patent/FI94250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 IL IL87329A patent/IL87329A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 AU AU20359/88A patent/AU605896B2/en not_active Ceased
- 1988-08-03 HU HU884077A patent/HU203348B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 DK DK434488A patent/DK170802B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 PT PT88177A patent/PT88177B/pt active IP Right Grant
- 1988-08-03 IE IE237588A patent/IE61026B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 KR KR1019880009927A patent/KR970002635B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-04 JP JP63197018A patent/JP2711272B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-22 US US07/497,273 patent/US4997839A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-30 US US07/606,005 patent/US5082843A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3887039D1 (de) | 1994-02-24 |
| IL87329A0 (en) | 1989-01-31 |
| DK434488D0 (da) | 1988-08-03 |
| PT88177B (pt) | 1995-03-01 |
| HUT48247A (en) | 1989-05-29 |
| ES2061660T3 (es) | 1994-12-16 |
| AU2035988A (en) | 1989-02-09 |
| EP0306148A3 (en) | 1990-05-23 |
| DE3887039T2 (de) | 1994-04-28 |
| AU605896B2 (en) | 1991-01-24 |
| IE61026B1 (en) | 1994-09-07 |
| GB2208510A (en) | 1989-04-05 |
| KR890003753A (ko) | 1989-04-17 |
| GB2208510B (en) | 1991-03-06 |
| DK434488A (da) | 1989-02-05 |
| EP0306148A2 (en) | 1989-03-08 |
| IE882375L (en) | 1989-02-04 |
| KR970002635B1 (ko) | 1997-03-07 |
| FI94250B (fi) | 1995-04-28 |
| GB8818323D0 (en) | 1988-09-07 |
| EP0306148B1 (en) | 1994-01-12 |
| PT88177A (pt) | 1989-06-30 |
| FI883632A0 (fi) | 1988-08-03 |
| US4997839A (en) | 1991-03-05 |
| JP2711272B2 (ja) | 1998-02-10 |
| IL87329A (en) | 1992-12-01 |
| CA1307790C (en) | 1992-09-22 |
| US5082843A (en) | 1992-01-21 |
| JPH0193585A (ja) | 1989-04-12 |
| US4929625A (en) | 1990-05-29 |
| DK170802B1 (da) | 1996-01-22 |
| FI94250C (fi) | 1995-08-10 |
| FI883632L (fi) | 1989-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203348B (en) | Process for producing aza-bicyclo-octyl-ester derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5902814A (en) | Spiro-Azabicyclic Compounds useful in therapy | |
| GB2231265A (en) | Therapeutic use of serotonin antagonists | |
| US4873331A (en) | Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters | |
| US5391549A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| IE63670B1 (en) | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds | |
| US4921860A (en) | Quinuclidyl- and tropanyl-pyridyl ethers as 5-HT3 receptor antagonists | |
| AU1594988A (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| US7652010B2 (en) | Azabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| JP3315144B2 (ja) | 置換イミダゾール−２−オンの誘導体及びその製造方法 | |
| MXPA04011858A (es) | Quinuclidinas sustituidas en la posicion 3 y su uso. | |
| EP0711299B1 (en) | AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS | |
| US5204470A (en) | Azabicyclic derivatives | |
| HK1010370B (en) | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy | |
| SI8811778A (sl) | Postopek za pripravo novih derivatov benzimidazolin-2-okso-1-karboksilne kisline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |