DD297815A5 - Ir-prismenspektrometer - Google Patents

Abstract

Es werden pharmakologisch wirksame benzanellierte N-haltige Heterocyclenderivate als Muscarinrezeptorblocker zur Behandlung von Stoerungen des Magen-Darm-Traktes und der Atemwege der folgenden Formel beschrieben, worin R H oder C1-C6-Alkyl bedeutet; R1 und R2 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl mono- oder disubstituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl mono- oder disubstituiertes Amino, C1-C6-Acylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Acyl bedeutet; R3 H, C1-C6-Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten oder fehlen kann;A CO, CS, S O oder bedeutet;B Stickstoff bedeutet, wenn R3 fehlt und die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist, oder Kohlenstoff ist;D CO, CH2CH2, bedeutet,wenn die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist, oder D CR ist, wenn die D-B-Bindung eine Doppelbindung ist, worin R4 H, C1-C6-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy ist und R5 H bedeutet; X Sauerstoff, NR bedeutet oder fehlt; Y eine basische Gruppe bedeutet, gewaehlt aus, worin n 2 oder 3 ist; p unabhaengig voneinander 0 oder 1 ist; q 0, 2 oder 3 ist; R6 und R7 gleich oder verschieden sein koennen und H, C1-C4-Alkyl, Aralkyl oder, wenn R7 H oder C1-C4-Alkyl ist,{Verbindungen; Benzanellierung; Heterocyclen; Verfahren; Herstellung; Arzneimittel; Medizin; Pharmazie; Muscarinrezeptorblocker; Stoerungen des Magen-Darm-Traktes; akute oder chronische obstruktive spastische Stoerungen der Atemwege}

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame benzanellierte Heterocyclenderivate, das Verfahren ihrer Darstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die dieselben enthalten. Die neuen Verbindungen sind Muscarinrezeptorblocker und zur Behandlung von Störungen des Magen-Darm-Traktes und der Atemwege geeignet. Bekanntlich führt die Verabreichung von Muscarinrezeptorblockern zu einer Reihe von pharmakologischen Wirkungen wie verminderte Magen-Darm-Motilität, Unterbrechung der Säuresekretion, Bronchodilatation, trockener Mund, Mydriasis, Harnverhaltung, verminderte Schweißabsonderung, Tachykardie. Darüber hinaus können Antimuscarinmittel mit tertiärer Aminstruktur wegen ihres Durchdrin^ens der Blut-Hirn-Schranke zu zentralen Wirkungen führen. Das Fehlen einer Selektivität bei diesen Wirkungen macht es schwierig, eine Therapie für eine spezielle Indikation aufzustellen, was Veranlassung zu einer chemischen Modifizierung dieser Mittel gab. Eine bedeutende Verbesserung in dieser Richtung wurde mit der Entdeckung von Pirenzepin erreicht, welches mit hoher Affinität an die Muscarinrezeptoren (M₁-TyP) im Nervengewebe (Hirn, Ganglien), im enteralen Nervensystem und im Lungengewebe gebunden werden kann; neuerdings wird "irenzepin therapeutisch als Antisekretionsmittel und als Antigoschwürmittel verwendet (R. Hnmmer et al.. Nature 1980,283,90; N. J. M. Birdsall et al., Scand. J. Gastroentorol., 1980,15, Suppl. 66,1). Darüber hinaus wurde seine Anwendung zur Behandlung von Bronchokonstriktion beansprucht (Patentanmeldung WO 8608278). Die Rezeptoren mit geringer Affinität gegenüber Pirenzepin (M₂-Typ), die vorwiegend, jedoch nicht ausschließlich in den Nervenendorganen vorhanden sind, werden weiter unterteilt nach der unterschiedlichen Fähigkeit ausgewählter Antagonisten zur Inhibierung der Muscarinreaktion in Gewebepräparaten wie Meerschweinchen-Längsileum und Meerschweinchen-Linksvorhof (R.B. Barlow et al., British J. Pharmacol., 1986,89,837; R. Micheletti et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987,241,628; S. B. burlow et al., British J. Pharmacol., 1976,58,631). Die Verbindung ΛΡ-DX-116 (11-[2-(2-Diethylaminomethyl-piperidin-1 -yl)acetyll-5,11 -dihydro-6H-pyridoI2,3-b][1,4)benzodiazepin-6-on) kann als Prototyp von kardioselektiven Verbindungen angesehen werden, während 4-DAMP (4-Diphenylacetoxy-1 -methyl-piperidin-methobromid) der Prototyp von für glatte Muskulatur selektiven Verbindungen ist. Wir haben jetzt als Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine neue Klasse benzanellierter N-haltiger Heterocyclenderivate dargestellt, welche Affinität und Selektivität gegenüber M_t-Rezeptoren im Vergleich zu M₂-Rezeptoren zeigen und darin, wie durch Rezeptorbindungsuntersuchungen gemessen wird, dem Pirenzepin weit überlegen sind.

Darüber hinaus sind diese neuen Verbindungen im Gegensatz zu Pirenzepin fähig, der > jnktionellen Muscarinreaktion in ausgewählten glatten Muskeln wirksam und selektiv entgegenzuwirken, wie durch In-vitro- und In-vivo-Versuche gezeigt wird. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen wie peptisches Geschwür, Reizkolon, spastische Konstipation, Kardiospasmus, Pylorospasmus ohne Begleitwirkung auf die Herzfrequenz und ohne andere atropinartige Nebenwirkungen angewendet werden.

Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können auch zur Behandlung von obstruktiven akuten und chronischen Krampfstörungen der Atemwege wie Bronchokonstriktion, chronische Bronchitis, Emphysem und Asthma ohne atropinartige Nebenwirkungen, besonders auf das Herz, angewendet werden.

Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Krämpfen der Harn- und Gallenwege und zur Behandlung von Harninkontinenz angewendet werden

Gemäß der vorliegenden Erfindung stellten wir Verbindungen der allgemeinen Formel I vor,

(I)

R H oder C,-C_e-Alkyl bedeutet;

R¹ und R² H, Halogen, C,-C₆-Alkyl, C,-C_e-Alkoxy, C,-C₆-Alkylthio, C|-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Oy&n, gegebenenfalls Ct-Cj-Alkyl-mono- oder disubstituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls C_l-C₄-Alkyl-mono- oder disubstituiertesAmino.C^Ce-Acylamino.C^C^AIkoxycarbonylamino.Ct-Cg-AI'-./lsulfinyl.Ci-Ce-Alkylsulfonyl, C)-C_e-Alkyl bedeutet;

R³ H, C,-C_e-Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeutet oder fehlen kann;

.0

CO,C=S,S->Ooder S

>. bedeutet;

Stickstoff bedeutet, wenn R³ fehlt und die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist, oder Kohlenstoff ist.

>4

.R

CO₁CH₂-CH₂, C-

bedeutet, wenn die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist, oder D C-R ist, wenn die

D-B-Bindung eine Doppelbindung ist, worin R⁴ H, C₁-C₈-AIkYl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy ist und R⁵ H ist; X Sauerstoff, N-R bedeutet oder fehlt;

Y eine basische Gruppe bedeutet, gewählt aus

b)

(Mp ·

c)

worin η 2 oder 3 ist; ρ unabhängig voneinander 0 oder 1 ist; q 0,2 oder 3 ist; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H, C₁-C₄-AIkVl, Aralkyl sind oder, wenn R⁷ H oder C₁-C₄-AIkYl ist, R^e-C=N-R sein kann, worin R⁸ H, C,-C₄-Alkyl oder

R⁸

Amino ist.

Zum pharmazeutischen Gebrauch können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als solche oder in Form ihrer Tautomeren verwendet werden; darüber hinaus umfaßt die Erfindung physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und Tautomere derselben. Der Begriff „Säureadditionssalz" umfaßt Salze sowohl mit anorganischen als luch mit organischen Säuren. Physiologisch verträgliche organische Säuren, die zur Salzbildung verwendbar sind, umfasst η ζ. Β. Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Benzensulfonsäure; geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.

Physiologisch verträgliche Salze umfassen auch quartäere Derivate von Verbindungen der Formel I, die durch Umsetzung der obigen Verbindungen mit Verbindungen der Formel R⁹-Q erhalten werden, worin R⁹ ein verzweigtes oder unverzweigtes Ct-Cg-Alkyl oder Cj-C₇-CyClOaIkYl-(CHj)_n, ist, m 1 oder 2 ist und Q eine Austrittsgruppe wie Halogen, p-Toluensulfonat oder Methansulfonat ist. Bevorzugte Gruppen R⁹ sind Methyl, Ethyl, Isjpropyl, Cyclopropylmethyl. Physiologisch verträgliche Salze umfassen auch innere Salze von Verbindungen der Formel I wie N-Oxide. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch als physiologisch verträgliche Solvate wie Hydrate existieren. Alle diese Formen sind Bestandteile der Erfindung

Die Erfindung umfaßt außerdem die Tautomeren der Amidinoderivate der Formel I, worin R^euine Gruppe der Formel -C=N-R ist,

worin R⁸ und R wie oben definiert sind. Die vorliegende Erfindung umfaßt diese tautomeren Formen sowohl bei den

Verbindungen als auch bei den Herstellungsverfahren. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I enthalten chirale oder prochirale Zentren und können somit in

unterschiedlichen stereoisomeren Formen wie Enantiomeren vom (+)- oder (-)-Typ als auch als deren Gemische existieren. Dievorliegende Erfindung schließt sowohl die Einzelisomere als auch ihre Gemische ein.

Wenn Gemische optischer Isomere vorliegen, können sie nach klassischen Trennmethoden getrennt werden, welche auf den

unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften beruhen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der

Säureadditionssalze mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Trennung mit einem

geeigneten Lösungsmittelsystem. - ··

Bei den bevorzugten Verkörperungen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „Halogen" allgemein Fluor, Chlor, Brom

oder Iod, und wenn Y in Formel I der Formel b) entspricht, ist Y ein 3- oder 4gebundenes 1-Azabicyclo[2.2.2]octan. Wenn Y der

Formel c) entspricht, bedeutet Y Piperidin-3-yl oder Piporidin-4-yl, 8-Azabicyclo(3.2.1 ]oct-3-yl oder9-Azabicyclo[3.3.1 ]non-3-yl. In den Verbindungen der Formel I können die Azabicyclo-Einheiten der Gruppe Y endo- oder exo-substituiert sein. Verbindungen

der Formel I, die die reine endo- oder exo-Einheit enthalten, können aus den entsprechenden Vorläufern dargestellt werden oderdurch Trennung von Gemischen der endo- oder exo-lsomeren, die nicht stereospezifisch dargestellt wurden, nachherkömmlichen Verfahren, wie z. B. Chromatographie.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen solche, worin Y endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-

2-yl und endo-9-Methyl-9-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl ist, B Stickstoff ist, R Wasserstoff ist, R³ fehlt, die B-D-Bindung eine

Einfachbindung ist und R¹, R², D, X wie oben definiert sind. Solche Verbindungen haben grundsätzlich eine gute Affinität

gegenüber M'-Rezeptor-Untertypen und gegenüber Ileum-Rezeptoren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach mehreren alternativen Verfahren dargestellt werden. Als einen weiteren Bestandteil der Erfindung legen wir ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel I gemäß obiger Beschreibung vor, bei dem a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

worin R, R¹, R², R³, A, B, D wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel I

Q-C-X-Y (III)

worin X und Y wie oben definiert sind und Q eine Austrittsgruppe wie Halogen, C₁-C₄-AIkOXy, Ci-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkoxycarbonyloxy, vorzugsweise Chlor, Methoxy, Ethoxy ist, umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel Il muß vorher zu einer reaktiven Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin M ein Metallatom wie Lithium, Natrium oder Kalium ist, mit einem Aktivierungsmittel wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid, Natriumamld, Kaliumhydrid, Kalium-tert-butylat, vorzugsweise Butyllithium, LDA oder Natriumhydrid bei -70°C oder bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zu einer reaktiven Verbindung umgesetzt werden, wonach die Reaktion in demselben Lösungsmittel bei -70 bis 6O⁰C, vorzugsweise zwischen -5O⁰C und Raumtemperatur, je nach dem gewählten Lösungsmittel, erfolgt, b) Wenn Verbindungen der Formel I dargestellt werden sollen, worin B Kohlenstoff ist und X Sauerstoff oder N-R ist, wird eine Verbindung der Formel V

(V)

worin R, R¹, R², R³, A, D wie oben definiert sind und Q Hydroxy oder eine der oben definierten Gruppen ist, mit einer Verbindung der Formel Vl

H-X-Y (Vl)

umgesetzt, worin X und Y wie oben definiert sind. Wenn Q Halogen, vorzugsweise Chlor ist, erfolgt die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ethylacetat, Acetonitril, Aceton, Benren, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen oder anorganischen Säureakzeptors wie Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion kann zwischen -10°C und dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels erfolgen, vorzugsweise bei Raumtemperatur. In einigen Fällen können Verbindungen der Formel Vl, worin X Sauerstoff ist, als reaktive Derivate umgesetzt werden, z. B. als Salze mit Alkalimetallen, vorzugsweise Lithium- oder Natriumsalze. Wenn Q C₁-C₄-AIkOXy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy ist, erfolgt die Reaktion grundsätzlich in einem inerten Lösungsmittel wie Benzen, Toluen, Heptan, die zur azeotropen Entfernung des gebildeten Alkohols QOH geeignet sind, gegebononfalls in Gegenwart eines Katalysators wie metallischen Natriums. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Wenn Q Hydroxy ist, wird die Reaktion grundsätzlich in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyl-diimidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin oder ÜBU durchgeführt. Verbindungen der Formel Vl, worin X Sauerstoff ist, können als reaktive Derivate, wie oben definiert, eingesetzt werden. Die Reaktion kann grundsätzlich zwischen O⁰C und 80⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn Q, C)-C₄-Alkanoy!oxy oder C)-C4-Alkoxycarbonyloxy ist, vorzugsweise Propionyloxy oder Propoxycarbonyloxy, kann die Reaktion grundsätzlich in derselben Weise durchgeführt werden, als wenn Q Halogen ist.

c) Wenn Verbindungen der Formel I dargestellt werden sollen, in denen B Stickstoff ist, R Wasserstoff ist und R³ fehlt, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

wo/in R¹, R², D, X und Y wie oben definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

Q'-CO-Q² (VIII)

worin Q¹ und Q², die verschieden oder gleich sein können, Austrittsgruppen wie Halogen, gegebenenfalls halogeniertes Ci-C₄-Alkoxy, Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, vorzugsweise Chlor, Ethoxy, Phenoxy, Trichlormethoxy oder Imidazolyl sind, umgesetzt. Die Reaktion kann grundsätzlich in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chlorofoi in, Aceton, Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin, Pyridin, Natrium- oder Kaliumcarbonat bei 20 bis 100⁹C, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen. Die gleichen Verbindur en können auch erhalten werden durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IX,

(IX)

das bei der obigen Reaktion gebildet wird und dann isoliert wird, worin R¹, X, X, Y, R² und Q' wie oben definiert sind, in Lösungsmitteln wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzen, Toluen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Triethylamin, Trimethylamin, DBU, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat, vorzugsweise Triethylamin oder Natriumhydroxid, zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60⁰C.

Die als Ausgangsmaterial bei dem obigen Verfahren verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VII kann dargestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel X

worin R', D, X, Y und R² wie oben definiert sind. Die Reduktion erfolgt grundsätzlich in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Gemischen daraus in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium oder Kohlenstoff, Platindioxid, Raney-Nickel, vorzugsweise Palladium oder Platin bei einer Temperatur zwischen 20 und 60⁰C und einem Druck zwischen 1 und 20 atm, vorzugsweise bei 20°C und Atmosphärendruck. Die Verbindungen der Formel X, worin R', R², D, X und Y wie oben definiert sind, können dargestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Xl

(Xl)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII

Q'-CO-X-Y (XII)

worin Q¹ wie oben definiert ist. Die Reaktion erfolgt in einem inerten oder basischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Pyridin oder Gemischen derselben bei 0 bis 8O⁰C, vorzugsweise zwischen 20⁰C und 5O⁰C. In einer zusätzlichen Option können die Verbindungen der Formel X dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

worin D wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel Vl. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittal wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, Acetonitril, Aceton oder einem Gemisch derselben, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise bei 20°C.

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können als solche verwendet werden oder in situ aus der Umlagerung geeigneter Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel XIV

-W

dargestellt werden, worin D wie oben definiert ist und W CONH₂, CONHNH₂ oder CONj ist. Die Reaktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden ähnlich der Hofmann· und der Curtis-Umlagerung.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Gruppe R, R¹, R², R⁴, R⁵, R^e und R⁷ enthalten, aus denen eine andere Gruppe R, R¹, R², R⁴, R⁶, R^e, R⁷ gebildet werden kann, sind ebenfalls neue brauchbare Zwischenprodukte. Einige Beispiele solcher Umlagerungen, die sicherlich nicht erschöpfend alle Möglichkeiten beschreiben, sind:

1. Ein Halogenatom kann durch Hydrogenolyse in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden.

2. Eine Carbamoylgruppe kann durch Dehydratisierung in eine Cyangruppe umgewandelt werden.

3. Eine sekundäre Amidgruppe kann durch Alkylierung in Gegenwart eines Aktivators wie Natriumhydrid in eine tertiäre Amidgruppe umgewandelt werden.

4. Eine Methylengruppe kann durch Oxydation in eine -CH-OH-Gruppe umgewandelt werden.

5. Eine Aminogruppe kann durch Reaktion mit geeigneten Reagenzien wie Imidsäureester, Cyanamid, N-Nitro-S-methylisothioharnstoff, S-Methyl-thiouroniumsulfat in eine Amidingruppe umgewandelt werden.

6. Eine sekundäre Aminogruppe kann durch Alkylierung in eino tertiäre Aminogruppe umgewandelt werden.

7. Ein Benzylaminoderivat kann durch Hydrierung debenzyliert werden.

Diese Umwandlungen sind allgemein bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellt werden, können auf Wunsch mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechende physiologisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch herkömmliche Methoden wie durch Umsetzung der Verbindungen als Basen mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Speziell bevorzugte Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Weinsäure, Benzensulfonsäure.

Speziell bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind:

I^.S^-Tetrahydro-a-oxo-chinazolin-a-carbonsäure-endo-e-methyl-e-azabicycloia^.iloct-a-ylester (Verbindung 16). N-(endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-l ^,S^-tetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbamid (Verbindung 23). 7-Chlor-1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylester (Verbindung 25). 1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylester (Verbindung 26). 1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicylo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 49). Wie bereits oben erwähnt, haben die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I durch ihre Fähigkeiten, als Antagonist der physiologischen Muscarinwirkung bei warmblütigen Tieren zu wirken, interessante pharmakologische Eigenschaften. Daher sind die neuen Verbindungen zur Verhütung oder Behandlung von Störungen therapeutisch brauchbar, bei denen Muscarinrezeptoren beteiligt sind, speziell Störungen infolge überhöhter Säuresekretion, veränderter Darmmotilität und obstruktiver spastischer Störungen der Atemwege ohne Wirkung auf die Herzfrequenz. Dia folgenden Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in dieser Beziehung günstige Eigenschaften haben.

Pharmakologie

Antimuscarinwlrkung und Selektivität

Antimuscarinwirkung und Selektivität wurden in vitro durch Rezeptorbindungsuntersuchungen an zwei Geweben, die über M₁- und M₂-Muscai inrezeptoren verfügen (Hirnrinde, Herz), durch Funktionsuntersuchungen an isoliertem Meerschweinchenileum und Meerschweinchenlinksvorhüf und durch funktioneile In-vivo-Tests an Bronchien und Herz von anästhesierten Meerschweinchen untersucht.

Rezeptorbindungsuntersuchungen in vitro

Die MpMuscarinwirkung wurde bestimmt durch U itersuchung der Verdrängung von ³H-Pironzepin aus Hirnrindenhomogenat nach folgendem Verfahren:

Die Hirnrindenspender waren männliche CD-COOE'BS-Ratten von 220 bis 250g Körpergewicht. Der Homogenisierungsprozeß erfolgte in einem Potter-Evelhjem-Apparat in Gegei.wart von Na⁺/Mg⁺⁺-HEPES-Puffer, pH 7,4 (10OmM NaCI, 1OmM MgCI₂, 2OmM HEPES) durch Filtration der Suspension durcr zwei Lagen Mull. Die Bindungskurven für die untersuchten Verbindungen werden indirekt aus Vergleichsversuchen gegen 0,5 riM ³H-Pirenzepin zur Markierung der Muscarinrezeptoren der Hirnrinde abgeleitet. 1 ml des Homogenats wird 45min bei 30°~ in Gegenwart eines Markerligandon und verschiedener Konzentrationen des kalten Liganden inkubiert, unter welchen Bedinc ungen die Erreichung des Gleichgewichts durch entsprechende Assoziationsversuche bestimmt wurde. Die Inkubation wird dt'rch Zentrifugieren (12000 Upm, 3 min) bei Raumtemperatur mit einer Eppendorf-Mikrozentrifuge beendet. Das gebildet? Pellet wird zweimal mit 1,5ml Salzwasser gewaschen, um die freie Radioaktivität zu entfernen, und trocknen gelassen. Die Spitzen der Röhrchen, die das Pellet enthalten, wurden abgeschnitten, und 200 μΙ Gewebe-Lösungsvermittler (Lumasolve, Lumac) wurden zugegeben und über Nacht stehengelassen. Die Radioaktivität wurde dann nach Zugabe von 4 ml flüssigen Szintillationsgemisches (Dimilume/Toluen 1/10 Vol., Packard) gezählt.

Die Messungen erfolgten dreifach oder vierfach, und die nichtspezifische Bindung wird definiert als die in dem Pellet gebundene oder eingefangene Radioaktivität, wenn das Ink ubationsmedium 1 μΙ Atropinsulfat enthielt. Die nichtspezifische Bindung betrug durchschnittlich unter 30%. Die ko-Werte (Dissoziationskonstanten) wurden erhalten durch nichtlineare Regressionsanalyse auf der Basis des Ein-Bindestellen-Modells mit dem TOPFIT-pharmakokinetischen Programmpaket (G.Heinzel „Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysys and Evaluation Techniques", Hrsg. G. Bolzer und J. M. Van Rossum; S. 207, G. ι isher, NewYork,1982)nachKorrekturfürdieRadioligandenbesetzungsverschiebungnachderGleichungK₀ = IC₆₀ZI + »C/*K₀, worin ♦C und *K_D die Konzentration und die Dissoziationskonstanten des jeweils verwendeten Radioliganden bedeuten. Die Muscarin-M₂-Aktivität wurde bestimmt durch Untersuchung des Ersatzes von ³H-NMS aus Gesamtherzhomogenat nach einem Verfahren, das mit dem hier bereits beschriebenen für die Muscarin-M,-Aktivität identisch ist.

Funktionelle Untersuchungen In vitro

Meerschwelnchen-Ileum. Ein 2· jm-Abschnitt von terminalem lleum wurde präpariert nach Edinburgh Staff-1974-„Pharmacological Experiments on Isolated Preparations", 2. Aufl., Edinburgh: Churchill Livingstone, suspendiert in Tyrode-Lösung und kontrahiert mit ansteigenden Konzentrationen von Bethanechol (Konzentrationsbereich 0,3-1 ΟμΜ, EC₅₀1,5 μΜ). Die Reaktionen wurden isotonisch aufgezeichnet. Die K_b-Werte wurden berechnet nach Arunlakshana und Shild (British Journal of Pharmacology, 14,48-54,1959).

Meerschweinchen-Linksvorhof. Die Gewebe wurden aufgespannt in Ewens Lösung (NaCI, 131,6mM, KCI, 5,6mM, CaCI₂, 2,16mrVi, NaHCO₃,24,9mM, NaH₂PO₄,1,03mM, Glucose, 11 mM, Saccharose 13mM) bei 32⁰C und mit Rechteckwellenimpulsen über Platinelektroden stimuliert (2 msec, 3Hz, 100% über der Schwellenspannung, geliefert durch einen Grass S48-Stimulator). Die inotrope Aktivität wurde isometrisch aufgezeichnet (Statham-Transducer, Battaglia Rangoni ESOSOO-Recorder). Ansteigende Konzentrationen von Bethanecol (1-30 μΜ) wurden angewendet, um einen negativen inotropen Effekt zu induzieren. Die Kb-Werte wurden wie oben beschrieben geschätzt.

Die Versuchsergebnisse sind in fo'gender Tabelle enthalten: Verbindung Rezeptorbindungs- Funktions

untersuchungen Kd (nM) Untersuchungen Kb (nM)

Mi (Hirnrinde) M₂ (Herz) lleum Herz

16	1
23	1
26	3
25	7
49	2

133	1,5	122
60	0,6	22
400	4,5	250
1470	16,0	2 200
250	1,0	75

In-vlvo-Aktlvitfit an Muscarinrezeptoren in den Bronchien und Im Herz anästhesierter Meerschweinchen Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (550-60Og) wurden mit Urethan (1,4g, i.p.) anästhesiert. Eine Jugularvene wurde zur Injektion der Medikamente mit einer Kanüle versehen.

2001. E./kg Heparin wurden i. v. injiziert. Eine Kanüle wurde in die Trachea eingesetzt und die Tiere mit Hilfe einer

Überdruckpumpe mit einer Geschwindigkeit von 80 Hüben/min mit sauerstoffangereicherter Raumluft künstlich beatmet. Ein Abzweig der Tracheenkanüle war mit einem Wassermanometer von 10cm Höhe verbunden. Das Atemvolumen wurde so

eingestellt, daß der maximale intratracheale Druck während der Beatmung genau einen Druck von 10cm Wassersäule

errfichte.

Abgesehen von emigen Modifizierungen wurde die Wirkung der Medikamente auvden Bronchialtonus nach der von Konzett und Rössler (1940) beschriebenen Methode gemessen. Das durch Bronchokonstriktion erzeugte Volumen des Atemgasgemisches

(Überlauf), das durch das Wassermanometer ging, wurde mit einem FLEISCH-Roh'-Pneumotachometer (Modell 0000), das miteinem SP 2040 D-Differentialdrucktransducer (HSE) verbunden war, gemessen. Die Aufzeichnung erfolgte auf einer IFD-

Aufzeichnungsvorrichtung. Vor dem Versuch wurde die Trachea kurzzeitig geklammert, um zur Eichung den höchstmöglichen Grad der Bronchokonstriktion zu erhalten. In die linke gemeinsame Kopfarterie wurde eine Kanüle gelegt, und der arterielle Blutdruck wurde mit einem Bell and Howell

4-3271-Drucktransducer, der mit einer IFD-Aufzeichnungsvorrichtung verbunden war, gemessen. Die Herzfrequenz wurde miteinem Pulsmeßgerät gemessen, das durch die arterielle Pulswelle ausgelöst wird.

Die zu untersuchenden Medikamente wurden über die Jugularvene injiziert und 5min später die Bronchialresistenz (in %) und

der Abfall der Herzfrequenz (in Schlägen/min) gegenüber Acetylcholin (50μς^ς i. ν. und i.a.) gemessen. Dosis-Reaktions-Kurvenwurden konstruiert ''urch Auftragen der prozentualen Inhibierung der Bronchokonstruktion und der Bradykardie gegen den

Logarithmus der Dos s (mol/kg) des zu untersuchender· Medikaments. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte angegeben und

sind in der folgender Tabelle enthalten.

In-vivo-Untersuchungen (- log ED₆₀) Verbindung Bronchien Herz

16 8,1 6,0

Als weiterer Bestandteil der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen vorgestellt, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition oder ein ph /siologisch verträgliches Säureadditionssalzes derselben zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Vehikeln enthält. Zur pharmazeutischen Anwendung können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze

in herkömmliche pharmazeutische Präparate in fester oder flüssiger Form eingefügt werden. Die Zubereitungen können z. B. in einer Form, die zur oralen, rektalen oder perenteralen Verabreichung geeignet ist, vorgelegt werden. Geeignete Formen sind z. B.

Kapseln, Tabletten, überzogene Tabletten, Ampullen, Suppositorien und orale Tropfen.

Der Wirkstoff kann in Vehikel oder Träger eingefügt werden, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, wie z. B. Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wäßrige oder nichtwäßrige Vehikel, Polyvinylpyrrolidon, halbsynthetische Glyceride von Fettsäuren, Sorbitol, Propylenglycol, Citronensäure, Natriumeitrat.

Die Zubereitungen werden vorteilhaft in Dosiseinheiten formi'Mert, wobei jede Dosiseinheit eine Einzeldosis des Wirkstoffs abgeben soll. Jede Dosiseinheit kann zweckmäßig zwischen 0,01 mg und 100mg, vorzugsweise zwischen 0,05mg und 50mg enthalten.

Die folgenden Beispiele illustrieren einige der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen; diese Beispiele sind keineswegs einschränkend in bezug auf den Umfang der Erfindung selbst anzusehen.

Beispiel 1

2(4-Chlor-2-nitro-benzyl)malonsäurediethylester

3,5ml Malonsäurediethylester werden in einer Suspension von 0,69q 8Ü%igem Natriumhydrid in Öl in 10ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren eingetropft. Dann wird 1 h weitergeführt und anschließend eine Lösung von 2,9g 4-Chlor-2-nitrobenzylbromid in 10ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und danach Wasser und Essigester zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Öl, das destilliert wird und 1,5g der Titelverbindung liefert. Kp. 157-16O⁰C (0,5 mm Hg). Analog werden aus den entsprechenden Verbindungen die folgenden Zwischenprodukte dargestellt: 2-(2-Nitro-ben2yl)-2-phenyl-malonsäurediethylester, Kp. 180-182°C (0,1 mm Hg). 2-Methyl-2-!2-nitro-benzyl)malonsäurediethylester, Kp. 145-146⁰C (0,2mm Hg).

Beispiel 2

7-Chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäureethylester

Ein Gemisch von 1,8g 2-(4-Chlor-2-nitro-benzyl)malonsäurediethylester, 0,9g Eisenpulver und 20ml Essigsäure wird 3h bei 8O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Essigester und Walser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 0,95g der reinen Titelverbindung erhalten. F. 182-184°C.

Ähnlich werden folgende Zwischenprodukte dargestellt:

3-Methyl-2-oxo-1 ^,S^-tetrahydrochinolin-S-carbonsäureethylester. F. 110-111⁰C.

2-Oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tötrahydrochinolin-3-carbonsäureethylester. F. 157-158⁰C.

Beispiel 3

2-Oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochlnolin-3-carbons8ureethylester

80g konzentrierte Schwefelsäure werden in eine Suspension von 15g 2-Oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonitril in 70ml Ethanol getropft und das Ganze 1 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Nach der üblichen Aufbereitung werden 20g Rohprodukt erhalten.

Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Elutionsmittel Methylenchlorid/Essigester85/15) werden 8,3g der Titelverbindung erhalten. F. 178-180⁰C.

Beispiel 4

7-Chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolln-3-carbonsäure

1,35g 7-Chlor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäureethylester werden in einer Lösung von 0,76g Kaliumhydroxid in 15ml Ethanol bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Bald scheidet sich ein Feststoff ab, der nach 2 h abfiltriert wird. Der Feststoff wird in kaltem Wasser gelöst und dann Salzsäure zugesetzt, bis ein weißer Niederschlag ausfällt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und ergibt nach dem Trocknen 1,0g. F. 158-16G⁰C

Ähnlich werden auch die folgenden Verbindungen dargestellt:

2-Oxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure. F. 169-170⁰C.

3-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure.F.164-165°C.

3-Ethyl-2-oxo-1 ^,S^-tetrahydrcchinolin-S-carbonsäure. F. 169-17O⁰C.

4-Phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure.

Beispiel 5

Eine heiße Lösung von 20g (il-S-Methyl^-oxo-i^^^-tetrahydrochinolin-S-carbonsäure und 12,43ml L(-)-1-Phenyl-ethylamin in 41 Ethanol wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 48 h stehengelassen. Der abgeschiedene weiße Niederschlag (9g) wird abfiltriert. F. 173-174"C. 3g dieses Feststoffs werden in Wasser gelöst, auf O⁰C gekühlt und angesäuert. Durch Filtration werden 0,75g der Titelvsrbindung erhalten, die frei von dem anderen Isomer war, wie durch TLC auf Ciiiralplate® (Macherey-Nagel), Elutionsmittel Wasser/Methanol/Acetonitril 50/50/10 im Vergleich mit der racemischen Verbindung nachgewiesen wird. F. 139-141⁰C

[a)§⁶+37,19⁰C (c 2,0, EtOH).

Beispiel 6

(-l-S-Methyl^-oxo-'^.S^-tetrahydrochinolin-S-carbonsäure

Analog Beispiel 5 werden aus 26g racemischer Säure, 16,2g D(+)-1-Phenyl-ethylamin und 4,51 Ethanol 9,5g eines weißen Feststoffs erhalten. F. 175-176⁰C. Aus 3g dieser Verbindung werden 1,4g reiner Titelverbindung erhalten. F. 139-141⁰C.

[a)g⁶ -38,98⁰C (c 2,0, EtOH).

Beispiel 7

N-(5-Fluor-2-nltro-benzyl)phthalimld

Eine Lösung von 6,2g 5-Fluor-2-nitro-benzylbromid in 20ml Dimethylformamid wird in eine gerührte Suspension von 4,9g N-Kalio-phthalimid in 40ml des gleichen Lösungsmittels eingetropft. Das Gemisch wird unter Rühren 2 h auf 90⁰C erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Durch Filtration werden 7,2g der Titelverbindung erhalten. F. 198-200°C.

Ähnlich können folgende Verbindungen dargestellt werden:

N-(5-Cyan-2-nitro-benzyl)phthalimid.

N-(5-Carbamoyl-2-nitro-benzyl)phthalimid.F.265-267⁰C.

N-(2-Methyl-6-nitro-benzyl)phthalimid im Gemisch mit N-(2-Methyl-3-nitro-benzyl)phtha^limid. F. 100-124⁰C.

N-(2-Hydroxy-6-nitro-benzy!!phthalimid. F. 243-246⁰C.

N-(4-Flüor-2-nitro-benzyl)phthalimid. F. 176-178⁰C.

Beispiel 8

5-Fluor-2-nitro-benzylamln

1,67ml 85%iges Hydrazinhydrat werden zu einer Suspension von 7,1 g N-(5-Fluor-2-nitro-benzyl)phthalimid in 90ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rückfluß gekocht, dann auf 4O⁰C abgekühlt. Danach wird Salzsäure zugesetzt und 1 h bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der abgesetzte Feststoff verworfen. Die Mutterlaugen werden mit 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittiis werden 3,5g der Titelverbindung als

rötliches Öl erhalten.

IR (Nujol) ν (cm"¹): 3400,3300,1620,1580,1515.

Analog können die folgenden Verbindungen erhalten werden:

ö-Cyan^-nitro-benzylamino.

S-Carbamoyl^-nitro-benzylamin. F. 143-145⁰C.

2-Hydroxy-6-nitro-benzylamin-hydrochlorid. F.254-255°C.

2-Methyl-6-nitro-benzylamin im Gemisch mit 2-Methy!-3-nitro-benzylamin, Öl.

4-Fluor-2-nitro-benzylamin, Öl.

Beispiel 9

N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester 13,9g 2-Nitro-benzylamin und 10,17g Triethylamin werden in 60ml Methylenchlorid gelöst und die gebildete Lösung in eine Suspension von 21,93g Chlorameisensäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-ylester-hydrochlorid in 200ml des gleichen Lösungsmittels unter Rühren bei Raumtemperatur eingetropft. Die gelbe Lösung wird 30min weitergerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit wenig Essigester gewaschen, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Ethanol werden 26,1 ei der Titelverbindung erhalten. F. 143-145X.

Ähnlich können die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsprodukten erhalten werden: N-(5-Methyl-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. öl. IR (Nujol) ν (cm"¹): 3320,1710,1610,1590,1 520.

N-(5-Methoxy-2-nitro^enzyl)carbamidsäure-endo-S-methyl-8-azabicycloI3.2.1]oct-3-ylester. F.216-218°C. N-JS-Chlor^-nitro-benzylJcarbamidsäure-endo-e-methyl-e-azabicyclolS^.iloct-S-ylester-hydrochlorid. F.208-210°C. N-(2-Nitro-benzyl)-1-methyl-piperidin-4-carbamid. F. 126-128⁰C

N-(2-Nitro-benzyl)-1-methyl-piperidin-4-acetamid. F.93-95°C

N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester. F.112-114°C. N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1)oct-3-ylester. F.,°9-91°C. N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. F.130-132°C. N-(2-Nitrc-benzyl)carbamidsäure-endo-9-methyl-o-azabicyclo[3.3.1)non-3-ylester. Öl. IR (Nujol) ν (cm"¹): 3320,1720-1690,1610,1580,1520.

N-(4-Chlor-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-hydrochlorid. F.204~206°C. N-ie-Fluor^-nitro-benzyDcarbamidsäure-endo-e-methyl-ä-azabicyclc-O^.Uoct-S-ylester. F.115-117°C. N-[2-(2-Nitro-phenyl)ethyl]carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo^f3.2.1]oct-3-ylester-hydrochlorid. F. 198-201⁰C. N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-1-methyl-pyrrolidin-3-ylester

Öl. IR (Nujol) ν (cm"¹): 3320,1710-1690,1610,1580,1520.

N-(5-Cyan-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo(3.2.1loct-3-ylester. N-(5-Carbamoyl-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicycloI3.2.1)oct"3-ylester. F.185-186°C. N-(4-Fluor-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicvclo[3.2.1)oct-3-ylester. F.120-122°C. N'-(2-Methyl-6-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-hydrochlorid im Gemisch mit N-(2-Methyl-S-nitro-benzyDcarbamidsäure-endo-S-methyl-e-azabicyclolS^.iloct-S-ylester-hydrochlorid. F.233-235^eC. N-(2-Hydroxy-6-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 joct-C vlester. F, 68-7O⁰C. N-(4,6-Dichlor-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-ylbJ^ter. N-ie-Chlor^-nitro-benzyDcarbamidsäure-endo-e-methyl-e-azabicyclolS^.iloct-S-ylester-Vydrochlorid. F.265-267°C. N-[2-(2-Amino-phenyl)ethyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-3-ylester. 1.134-136⁰C. N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-cyclopropylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1)oct-3-ylester. F.93-94°C. N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäiire-endo-8-isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. F. 110-1'2⁰C.

Beispiel 10 N-(2-Nltro-benzyl)-N'-(endo-8-inethyl-azabicyclo[3,2.1]oct-3-yl)harn8toff

Eine Lösung von 1,0g (2-Nitro-phenyl)acetylchlorid in 3ml Aceton wird in eine Lösung von 0,39g Natriumazid in 5ml Wasser unter Rühren bei Raumtemperatur eingetropft. Nach 3OmIn setzt sich ein Feststoff ab, der nach Verdünnen mit Wasser und Filtration gewonnen wird. Dieser Feststoff wird in 20ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und 30min unter Rückfluß gekocht. Zu dieser Lösung werden bei 5°C 0,55g 3a-Amino-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 !octan zugegeben. Nach 1 h wird die entstehende Lösung zur Trockne eingedampft und die reine Titelverbindung (0,4g) nach Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Mothylonchlorid/Methanol/32% Ammoniumhydroxid 80/20/2) gewonnen. F.191-193°C.

Ähnlich wird aus 2-Nitro-benzylisocyanat dargestellt: N-(2-Nitro-benzyl)-N'-(endo-8-methyl-8-azabicyclo|3.2.1)oct-3-yl)harnstoff. F.217-220°C.

Beispiel 11 N-(2-Amlno-benzyl)carbamldsSure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester

Eine Lösung von 26g N-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester in 250ml Ethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C (1,3g) hydriert, wobei nach der üblichen Aufarbeitung 20,65g der Titelverbindung erhalten werden. F. 130-132⁰C.

Ähnlich werden mit dem passenden Katalysator die folgenden Verbindungen erhalten: N-(2-Amino-5-methyl-benzyl)carbamids8ure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. F. 128-131⁰C. N-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 loct-3-ylester. F. 115-118°C. N-(2-Amino-benzyl)-1-methyl-piperidin-4-carbamid. F. 128-13O⁰C.

N-(2-Amino-benzyl)-1-methyl-piperidin-4-ylacetamid. Öl. IR (Nujol) ν (cm"¹): 1660,1 "330,1 550. N-(2-Amino-benzyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester. F.125-128°C. N-(2-Amino-benzyl)carbamidsäure-endo-8-benzyie-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylester. F. 129-132⁰C. N-(2-Amino-benzyl)carbamidsäure-endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1 loct-3-ylester. Öl. N-(2-Amino-benzyl)carbamidsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]oct-3-ylester. F.105-106°C. N-|2-(2-Amino-phenyl)ethyl]carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclol3.2.1]oct-3-ylestar. F.145-147°C. N-te-Amino-benzyDcarbamidsäure-i-methyl-pyrrolidin-S-ylester. F. 129-131 "C.

N-(2-Amino-5-carbamoyl-benzyl)carbamid3äure-endo-8-mothyl-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-ylester. F.74-75°C. N-(2-Amino-6-methyl-benzyl)carbamidsäure-endo-8-rnethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester im Gemisch mit N-(3-Amino-2-methyl-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1)oct-3-ylester. F. 72-74 "C. N-(2-Amino-6-hydroxy-benzyl)carbamidsäur endo-e-methyl-e-azabicycloO^.iloct-S-ylester. F. 186-187⁰C. N-(2-Amino-benzyl)-N'-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)harnstoff. F. 176-178⁰C. N-(2-Amino-benzyl)-N'-(endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.ijoct-3-yl)harnstoff-hydrochlorid. F.239-240°C. N-(3-Amino-benzyl)carbamidsäure-endo-8-cyclopropylmethyl-8-azabicycloI3.2.1)oct-3-ylester. F. 131-132⁰C. N-(2-Amino-benzyl)carbamidsäure-endo-8-isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. Öl.

Beispiel 12 N-(2-Amlno-5-chlor-benzyl)carbamldsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester

Eine Lösung von 2,0g N-(5-Chlor-2-nitro-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-hydrochlorid in 40ml Wasser wird in Gegenwart von 0,87g Eisenpulver und einer katalytischen Menge FeCI₃ 30min unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reaktiongsgemisch wird auf Eis gegossen, mit 10%igem Natriumhydroxid behandelt, mit Methylenchlorid extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 1,43g der Titelverbindung erhalten. F. 156-158⁰C. Ähnlich werden die folgenden Verbindungen erhalten:

N-(2-Amino-4-chlor-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1)oct-3-ylester. F.160-162°C. N-(2-Amino-5-fluor-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. F. 148-15O⁰C. N-(2-Amino-5-cyan-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester. N-(2-Amino-4-fluor-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. F. 145-146⁰C. N-(2-Amino-4,6-dichlor-benzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo|3.2.1]oct-3-ylester. N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)carbamidsäure-endo-8-rhethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester. F. 165-167 "C.

Beispiel 13

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnolln-3-carbonsfiure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylestor (Verbindung 1)

Zu einer Lösung von I^.S^-Tetrahydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure in 6ml trockenem DMF werden 2,54g 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff 10min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 2,42g endo-e-Methyl-e-azabicycloIS^.Hoctan-S-ol und 0,048g Natriumhydrid in dem gleichen Lösungsmittel (6ml) zugegeben. Nach weiteren 3 h Rühren wird mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung behandelt und die rohe Titelverbindung mit Methylenchlorid extrahiert. Aus Essigester werden 3,7 g der reinen Titelverbindung als Maleat erhalten. F. 195-197⁰C

Analyse

C₁₈H₂₂N₂O₃-C₄H₄O₄ Gef.: C 60,28; H 6,04; N 6,39%

Ber.: C 61,38; H 6,09; N 6,51%.

Ähnlich werden die folgenden Verbindungen erhalten: N-(2-D!ethylamlno-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnolln-3-carbamid (Verbindung 2) F.121-122°C Analyse

CuH₂₃N₂O₃ Gef.: C66.44; H8.16, N 14,47%

Ber.: C66.41; H8.01; N 14,52%.

!^,S^-Tetrahydro^-oxo-chlnolln^-carbonsäure-i-methyl-plperldln^-ylester (Verbindung 3) F.154-156"C Analyse

Ci₆H₂₀N₂O₃ Gef.: C66.71; H7.08; Ν9,Γι%

Ber.: C 66,64; H 6,99; N 9,72%.

LZ^.'i-Tetrahydro^-oxo-chinolln-a-carbonsäure^-diethylamlno-ethylester (Verbindung 4) F.92-93X Analyse

C₁₈H₂₂N₂O₃ Gef.: C66,25; H7.63; N9,61%

Ber.: C66.18; H7,64; N 9,63%.

7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-ch:nolin-3-carbonsäure-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylester (Verbindung 5) Hydrochlorid.F.244-246°C

C₁₇H₁₉CIN₂O₃ · HCI Gef.: C54,71; H5.37; N7,45%

Ber.: C 55,08; H 6,42; N 7,54%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinnlln-3-carbons&ure-endo-7-methyl-7-azabicyclo[2.2.1]hoptylester (Verui.'idung 6)

Hydrochlorid. F. 97-10O⁰C (gefriergetrocknet) Analyse

C₁₇H₂₀N₂O₃ · HCI Gef.: C59.81; H6.29; N8,12%

Ber.: C 60,26; H 6,28; N 8,32%.

4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnolln-3-carbons8ure-1-azablcyclo[2 2.2]oct-3-yloster (Verbindung 7) F.2U4-205°C

Analyse

C₂₃H₂₄N₂O₃ Gef.: C 73,01; H 6,28; N 7,45%

Ber.: C73.57; H6.18; N7,46%.

Beispiel 14

(Verbindung 8)

1,5g 3-Methyl-1 ^,S^-tetrahydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure werden in 15ml frisch destilliertem Thionylchlorid gelöst und 1,5h auf 4O⁰C erhiut. Das Halogenierungsmittel wird mit Hilfe von Benzen im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Säurechlorid wird in 30ml Acetonitril gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Lösung νυη 1,13g endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol und 0,96g Triethylamin in dem gleichen Lösungsmittel (40ml) eingetropft. Nach Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Die übliche Aufbereitung liefert 0,3g der Titelverbindung als Base, woraus 0,35g Tartrat erhalten werden, f. 101-102"C (Nach Gefriertrocknung). Analyse

C₁₉H₂₄N₂O₃ Gef.: C 57,03; H 6,34; N 5,75%

Ber.: C57.73; H6.32; N5,86%.

Ähnlich werden die folgenden Verbindungen erhalten:

3-MethyM,2,3,4-tetrahydrov?-oxo-chlnolln-3-carbonsäure-1-azablcyclo[2.2.2]oct-3-ylester (Verbindung 9)

Tartrat. F. =»70°C (gefriergetrocknet) Analyse

C₁₈H₂₂N₂O₃ C₄H₆O₈ Gef.: C55.52; H6.17; N5,81%

Ber.: C 56,88; H 6,07; N 6,03%.

S-MethyM^S^-tetrahydro^-oxo-chlnolin-S-carbonsäure-i-methyl-plperldin-S-ylester (Verbindung 10)

Tartrat. F.98-100°C (gefriergetrocknet) Analyse

C₁₇H₂₂N₂O₃-C₄H₆O₆ Gef.: J54.93; H6,15; N6,03%

Ber.: C 55,74; H 6,24; N 6,19%.

(-l-)-3-^/lβthyl·1_>2_>3,4·tθtrahydro·2·oxo chlnolin·3 carbonsäurβ·endo-8-mβthyl·8-azablcyclo[3.2.1]oc^3 ylθstθr (Verbindung 11) Hydrochlorid. F. 228-23O⁰C Analyse

CjH₂₄N₂O₃-HCI Gef.: C62.36; H6,95; N7,51%

Ber.: C 62,54; H 6,91; N 7,68%. |alä^s+21,29⁰C Ic = 1,5, EtOH)

(H-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnolin-3-carbons8ure-endo-8-m6thyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct~3-ylester (Verbindung 12) Hydrochlorid. F. 228-23O⁰C Analyse

C₁₉H₂₄N₂O₃-HCI Gef.: C62,15; H6,97; N7,55%

Ber.: C62.54; H6.91; N7,68%. [α)έ⁶ -22,76⁰C (C = 1,5, EtOH)

1,2-Dlhydro-2-oxo-chlnolln-3-carbons8ure-endo-8-methyl-8-«zablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 13) Citrat.F.107-110°C Analyse

Ci₈H₂ON₂O₃-C₆HgO₇ Gef.: C56.83; H5,56; N5,38%

Ber.: C57.14; H5.59; N5,55%.

3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinolin-3-carbon£.>ure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 14)

Tartrat. F. 57-59 ⁰C (gefriergetrocknet) Analyse

C₂₀H₂₆N₂O₃-C₄HeO, Gef.: C 57,39; H 6,51; N 5,59%

Ber.: C 58,52; H 6,55; N 5,63%.

3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnolin-3-carbonsfiure-1-azablcyclo[?.2.2]oct-3-ylester (Verbindung 15) F. 223-224⁰C Analyse

C₂₃H₂₄N₂O₃ Gef.: C 73,18; H 6,45; N 7,41%

Ber.: C73.38; H 6,43; N 7,44%.

Beispiel 15

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 16)

Eine Lösung von 30,4flN-(2-Nitro-benzyl)carbamidsäuro-endo-8-methyl-8-azabicyclo(3.2.1loct-3-ylester und 12,74g Triethylamin in 0,51 Methylenchlorid wird innerhalb 2,5h tropfenweise in eine gekühlte (3-6⁰C) Lösung von 22,86g Chlorameisensäuretrichlormethylester in dem gleichen Lösungsmittel (240ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Rohmaterial, das als Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert wird. 30,3g. F. >260°C. Freie Base F. 175-177⁰C Analyse

C₁₇H₂₁N₃O₃ · HCI Gef.: C58,28; H6.36; N11,68%

Ber.: C 58,03; H 6,30; N 11,94%. MS(C.I.)316m/e[M + Hr

Ahnlich werden die folgenden Verbindungen erhalten:

I^.S^Tetrahydro-e-methyl^-oxo-chinazolin-S-carbonsSure-endo-S-methyl-e-azabicyclotS^.iloct-S-ylester (Verbindung 17) Citrat.F.158-160°C Analyse

Ci₈H₂₃N₃O₃ C₆H₈O₇ Gef.: C54.72; H6,02; N7,90%

Ber.: C 55,27; H 5,99; N 8,05%.

1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3,2.1]oct-3-ylester (Verbindung 18) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₈H₂₃N₃O₄ · HCI Gef.: C56.19; H6,35; N10.90

Gef.: C 56,61; H 6,33; N 11,00

6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsaure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 19) Hydrochlorid. F. >260⁰C Analyse

C₁₇H₂₀CIN₃O₃ · HCI Gef.: C52.88; H5.50; N10,68%

Ber.: C 52,86; H 5,48; N 10,88%.

S-II-Methyl-plperldln^-ylcarbonyD-i^^-tetrahydro-chlnazolln^-on (Verbindung 20) Hydrochlorid. F. 243-245⁰C Analyse

C₁₆H₁₉N₃O₂-HCI Gef.: C57.64; H6.51; N 13,57%

Ber.: C58,16; H6,51; N 13,56%.

3-[2-(1-Methyl-piperidin-4-yl)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochlnazolin-2-on (Verbindung 21) F. 159-161⁰C Analyse

C₁₆H₂IN₃O₂ Gef.: C66.68; H7.39; N 14,64%

Ber.: C66,87; H7.39; N 14,62%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazo!ln-3-carbcns8ure-1-azablcyclo[2.2.2]oct-3-ylester (Verbindung 22) Maleat.F.115-118°C Analyse

C₁₆H₁₉N₃O₃-C₄H₄O, Gef.: C57.01; H5.59; N 9,89%

Ber.: C 57,55; H 5,55; N 10,07%.

N-(endo-8-Methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbamld (Verbindung 23) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₇H₂₇N₄O₂ · HCI Gef.: C57.83; H6.64; N15,81%

Ber.: C58.19; H6.61; N 15,97%.

1,2,3,4-Totrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-ylester (Verbindung 24) Hydrochlorid, F. 220-222⁰C Analyse

C₁₈H₂₃N₃O₃-HCI Gef.: C58,74; H6.65; N11,41%

Ber.: C59,09; H6.61; N 11,49%.

7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnazolin-3-carbons8ure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 25) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₇H₂₀CIN₃O₃-HCI Gef.: C51.55; H5.47; N1O,66%

Ber.: C52.86; H 5,48; N 10,88%.

1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-2-oxo-chlnazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 26) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₇H₂₀FN₃O₃-HCI Gef.: C54.96; H5.79; N11,24%

Ber.: C 55,21; H 5,72; N 11,36%.

1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2.1]oct-3-yl6ster (Verbindung 27) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₈H₂₃N₃O₃-HCI Gef.: C58.73; H6,65; N 11,38%

Ber.: C59,09; H6,61; N 11,49%.

I^^ATetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure-i-methyl-pyrrolldin-S-ylester (Verbindung 28)

Hydrochlorid (hygroskopisch). F.90-91⁰C Analyse

C₁₄H₁₇N₃O₃-HCI Gef.: C52.90; H6.18; N 13,24%

Ber.: C53.93; H5,82; N 13,48%.

6-Cyan·1,2,3,4-tθtrahydro·2·oxo·chlnazolln-3 carbonsfiurβ-θndo·8·mθthyl·8·azabicyclo[3.2.1]oct·3-y!θstβr (Verbindung 29)

6-Carbamoyl-1,2,3,4-teirahydro-2-oxo-chinazolln-3-carbonsäure-ondo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 30) F. 230-232⁰C Analyse

C₁₈H₂₂N₄O₄ Gef.: C59.83; H6,23; N 15,51%

Ben: C60,32; Ηβ,19; Ν 15,63%.

1,2,3,4-Tetrahydro-7-fluor-2-oxo-chinazolln-3-carbonsaure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 31) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₇H₂₀FN₃O₃ · HCI Gef.: C54.76; H5,79; N11,29%

Ben: C55.21; H5,72; N11,36%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbons8ure-endo-8-bonzyl-8-azablcyclo[3,2.1]oct-3-ylester (Verbindung 32) Hydrochlorid. F. 257-258⁰C Analyse

C₂₃H₂₆N₃O₃-HCI Gef.: C64.62; H6.18; N9,71%

Ber.: C 64,56; H 6,12; N 9,82%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-ovo-chlnazolln-3-carbons8ure-endo-8-cyclopropylmethyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 33) F.184-186°C Analyse

C₂₀H₂₅N₃O₃ Gef.: C67.46; H7.15; N 11,75%

Ber.: C67.58; H7.09; N 11,82%.

N-(endo-8-Methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dloxo-chinazolln-3-carbamld (Verbindung 34)

Hydrochlorid. F.184-185°C (Zers.) Analyse

C₁₇H₂₀N₄O₃-HCI Gef.: C55.07; H5.82; N 15,18%

Ber.: C55,97; H5.80; N 15,36%.

5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-ezabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 35) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₇H₂₀CIN₃O₃-HCI Gef.: C52,67; H5.47; N1O,83%

Ber.: C52.86; H5,48; N 10,88%.

1,2,3,4-Tetrahydro-5-methyl-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 36) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

C₁₈H₂₃N₃O₃-HCI Gef.: C58.53; H6,67; N11,38%

Ber.: C59.09; H6,61; N 11,49%.

5,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 37)

1,2,3,4-Tetrahydro-5-hydroxy-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-rnethyl-8-azablcyclo[3,2.1]oct-3-ylester (Verbindung 38) Hydrochlcrid. F. >260°C Analyse

C₁₇H₂₁N₃O₄-HCI Gef.: C54.72; H5,97; N10,98%

Ber.: C 55,51; H 6,03; N 11,42%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-6-isopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 39) Hydrochlorid. F. 265-266⁰C Analyse

C₁₉H₂₅N₃O₃-HCI Gef.: C59.90; H6.97; N 10,98%

Ber.: C60.07; H6,90; N 11,06%.

2,3,4,5-Tetrahydro-2-oxc-1H-1,3-benzodlazepln-3-carbons8ure-endo-8-methy'-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 40) F.144-145°C Analyse

Ci₈H₂₃N₃O₃ Gef.: C65.33; H7.09; N 12,67%

Ber.: C65.63; H 7,04; N 12,76%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolln-3-carbonsäure-endo-8-ethyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 41) Hydrochlorid. F. >260°C Analyse

Ci₈H₂₃N₃O₃-HCI Gef.: C58.88; H6,64; N 11,34%

Ber.: C 59,09; H 6,61; N 11,49%.

Beispiel 16

i^^^-Tetrahydro-S-fi-methyl-plperldlrM-ylcarbonyllchlnolln^-on (Verbindung 42)

1,76g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on werden in 50ml trockenem THF gelöst und die Lösung wird auf -7O⁰C gekühlt. 10,2ml einer 2,5-N-Lösung von Butyllithium in Hexan werden unter Rühren bei dieser Temperatur tropfenweise zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch auf -15⁰C erwärmen gelassen und 20min bei dieser Temperatur belassen. Danach wird das Reaktionsgemisch wieder auf -7O⁰C gekühlt und tropfenweise eine Lösung von 2 g 1 -Methyl-piperidin^-carbonsäureethylester in 5 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser unterbrochen, angesäuert und mit Essigester gewaschen. Nach Behandlung mit Natriumcarbonat wird die gewünschte Verbindung mit Essigester extrahiert. Die Verbindung (0,34g) wird aus Diisopropylether/Isopropylalkohol umkristallisiert

F. 159-161X Analyse

C₁₆H₂₀N₂O₂ Gef.: C70.54; H7.40; N 10,26%

Ber.: C70.56; H7.40; N 10,28%. IR (Nujol) ν (cm"¹): 3200,1705,1670,1595

Ähnlich wird folgende Verbindung dargestellt: I^.S^-Tetrahydro-a-d-methyl-plperldin-S-ylcerbonylJchinolin^-on (Verbindung 43) F. 170-172 ⁰C Analyse

Ci₆H₂₀N₂O₂ Gef.: C 70,46; H 7,46; N 10,26%

Ber.: C70,56; H7.40; N 10,28%. IR (Nujol) (cm"¹): 3200,1710,1670,1595.

Ahnlich wird aus Lithlum-diisopropylamld (LDA) und Chloramelsensäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylesterhydrochlcrid die folgende Verbindung erhalten:

2,3,4,5-Tetrahydro-2-oxo ·1 H-1 -benzazepin-S-carbonsäure-endo-S-methyl-e-azablcy clo[3.2.1 ]oct-3-ylester (Verbindung 44) Citrat.F.105-110°C Analyse

Ci₉H₂₄N₂O₃ · C₆H₈O₇ Gef.: C57.14; H6.31; N5,19%

Ber.: C57.69; H6.20; N5,38%.

Ahnlich werden mit Natriumhydrid in DIViF die folgenden Verbindungen erhalten: 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dloxo-chlnazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-y|jster (Verbindung 45) F. 181-183⁰C Analyse

Ci₇H₁₉N₃O₄ Gef.: C61.73; H5.89; N 12,56%

Ber.: C62.04; H5,81; N 12,76%. IR (Nujol) ν (cm"'): 1780,1725,1680.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 16) F. 175-177⁰C Analyse

C₇H₂₁N₃O₃ Gef.: C64.51; H6,73; N 13,21%

Ber.: C64/74; H6,71; N 13,33%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnazolin-3-carbonsäure-1-azablcyclo[2,2.2]oct-3-ylester (Verbindung 22) F. 152-154⁰C Analyse

C₆H₁₉N₃O₃ Gef.: C63.61; H6,34; N 13,91%

Ber.: C63.77; H 6,36; N 13,95%.

Beispiel 17

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-a2abicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-methobroniid (Verbindung 46)

Eine Lösung von 0,5g I^ATetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure in 15ml Aceton wird in ein Gemisch von 15ml Aceton und 15ml Methylbromid (2 M Lösung in Diethylether) bei 0°C eingetropft. Das Reaktionsgeiäß wird dann verschlossen und 20h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Rohmaterial wird durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten und aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 0,3g der Titelverbindung erhalten. F. >260°C Analyse

C₁₈H₂₄BrN₃O₃ Gef.: C52.44; H5.87; N10,14; Br19,00%

Ber.: C52.69; H5,89; N10.24; Br19,47%.

Ähnlich werden folgende Verbindungen erhalten:

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbons&ure-endo-8-lsopropyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-methobromld (Verbindung 47) F. 259-261⁰C Analyse

C₂₀H₂₈BrN₃O₃ Gef.: C 54,22; H 6,46; N 9,43%

Ber.: C 54,79; H 6,44; N 9,59%.

1,2,3,4-Tetrahydro·2·oxo·chinazolln-3·carbonsäure·endo·8·cyclo·propylmθthyl·8·azablcyclo[3.2.1]oct-3·ylθstθr-mθthobromld (Verbindung 48) F. 169-172⁰C Analyse

C₂₁H₂₈BrN₃O₃ Gef.: C 55,23; H 6,28; N 9,19%

Ber.: C 56,00; H 6,27; N 9,33%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolln-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-cyclopropylmethobromid (Verbindung 49; F.257-258⁰C Analyse

C₂₁H₂₈BrN₃O₃ Gef.: C55.48; H6,28; N9,17%

Ber.: C 56,00; H 6,27; N 9,33%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-ch[nazolln-3-carbonsSure-endo-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-methobromld (Verbindung 50) F. 25O-252°C Analyse

C₁₉H₂₆BrN₃O₃ Gef.: C 53,19; H 6,22; N 9,63%

Ber.: C 53,78; H 6,18; N 9,90%.

1,2,3,4-Tetrahydro-?oxo-chinazolIn-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.l]oct-3-ylester-ethobromld (Verbindung 51) F. >260°C Analyse

C₁₉H₂₆BrN₃O₃ Gef.: C 53,73; H 6,23; N 9,76%

Ber.: C 53,78; H 6,18; N 9,90%.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsäure-ondo-8-benzy!-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-methobromid (Verbindung 52) F. 212-214⁰C Analyse

C₂₄H₂₈BrN₃O₃ Gef.: C59.01; H5.76; N8,58%

Ber.: C 59,26; H 5,80; N 8,64%.

Beispiel 18

1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2-oxo-chinazolln-3-carbonsäure-endo-3-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 53)

0,048g einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl werden bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von 0,5g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo(3.2.1Joct-3-ylester in trockenem DMF zugegeben. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, werden 0,1 ml Methyliodid zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen wird. Aus der organischen Phase wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Methylenchlorid/ Methanol/32%iges Ammoniumhydroxid 90/10/2) gereinigt wird. Es werden 0,12g der Titelverbindung erhalten. F. 110-112⁰C Analyse

C₁₈H₂₃N₃O₃ Gef.: C65.02; H7.06; N 12,49%

Ber.: C65.63; H7.04; N 12,76%.

Beispiel 19

1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-chlnezolln-3-carbonsSure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 54)

Eine Lösung von 3,45g I^.S^-Tetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure-endo-e-methyl-e-azabicyclola^.iloct-S-ylesterhydrochlorid in 100ml Wasser wird durch Zugabe von gesättigter Na₂CO₃-Lösung auf pH 7 gebracht. Unter Aufrechterhaltung des pH 7 durch allmähliche Zugabe von 0,1 N Schwefelsäure wird eine Lösung von 3,1 g Kaliumpermanganat in 100ml Wasser langsam am Boden des Reaktionsgefäßes zugegeben. Nach Zugabe von 81 ml der KMnO₄-Lösung war nach Ausweis der Dünnschichtchromatographie das Ausgangsmaterial verbraucht.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase verbleibt ein Rückstand, der aus Essigester umkristallisiert wird. Es werden 1,55g der Titelverbindung erhalten

F. 178-18O⁰C Analyse

Ci₇H₂₁N₃O₄ Gef.: C61.47; H 6,48; N 12,65%

Ber.: C61.62; H6.39; N 12,68%.

Ahnlich werden folgende Verbindungen erhalten:

1,2,3,4-Tetrahydro-7-fluor-4-hydroxy-2-oxo-chlnazolln-3-carbonsäure-endo-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 55) F. 169-17O⁰C Analyse

C₁₇H₂₀FN₃O₄ Gef.: C 58,03; H 5,81; N 11,84%

Ber.: C58.45; H5,77; N 12,03%.

N-(endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-chlnazolin-3-carbamld (Verbindung 56) F. 150-152⁰C Analyse

C₁₇H₂₂N₄O₃ Gef.: C61.45; H6,77; N 16,84%

Ber.: C61.80; H6,71; N 16,96%.

Beispiel 20

1,2,3,vTetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-azablcyc!o[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 57)

Eine Lösung von 0,4g I^.S^-Tetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure-endo-e-benzyl-e-i^abicyclotS^.IJoct-S-ylesterhydrochlorid in 10ml Ethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10% Pd/C (0,04g) hydriert. Die übliche Aufbereitung liefert 0,25g der Titelverbindung. Hydrochlorid. F. > 260⁰C Analyse

C₁₆H₁₉N₃O₃-HCI Gef.: C55.81; H6.04; N 12,24%

Ber.: C56,89; H 5,97; N 12,44%.

Beispiel 21

1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-ch!nazolin-3-carbonsaure-endo-8-carbamlmldoyl-8-azablcyclo[3.2.i;oct-3-ylester (Verbindung 58)

Ein Gemisch von 0,6g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-azabicyclo|3.2.1]oct-3-ylester-hydrochlorid, 0,15g Cyanamid und 0,07g Wasser wird auf 130-140⁰C erhitzt, bis die flüssige M₁ ;se fest wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in heißem Ethanol aufgenommen und der unlösliche Rückstand verworfen. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und 0,21 g der Titelverbindung durch Flash-Chromatographie erhalten (Eluent Butan-1 -ol/Wasser/ Essigsäure 90/5/5).

Hydrochlorid. F. 70-75⁰C (gefriergetrocknet). Analyse

C₁₇H₂₁N₆O₃ HCI Gef.: C53.61; H5,87; N18,33; CI9,21%

Ber.: C53.75; H5,84; N 18,44; CI9,33%.

Boispiel 22

I^SATetrahydro^-oxo-chinazolin, 3-carbonsäure-endo-8-iminornethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestor (Verbindung 59)

Zu einer Lösung von 0,5g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylesterin einem Gemisch von 5ml Methylenchlorid und 5ml Ethanol werden 0,22g Formimidsäureethylester-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Lösungsmittel entfernt. Die reine Titelverbindung (0,13g) wird durch Flash-Chromatographie erhalten (Elutionsmittellsopropylalkohol/Wasser/Essigsäure 80/10/10). Hydrochlorid. F. 70-73⁰C (gefriergetrocknet). Analyse

C₁₇H₂₀N₄O₃ · HCI Gef.: C55.13; H5,91; N 15,07; CI9,51%

Ber.: C55.97; H5,80; N 15,36; Cl 9,72%.

Beispiel 23

17,3,4-Tetrahydro-2-thioxo-chlnazolln-3-carbons8ure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester (Verbindung 60)

Eine Lösung von 2,0g N-(2-Nitro-benzyl)carbar.iidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylesterund 1,2ml Triethylamin in 30ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,CmI Thiophosgen in 10ml des gleichen Lösungsmittels zugegeben. Nach 10 min setzt sich ein Feststoff ab. Es wird 1 h weiter gerührt, dann wird der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird in 5ml 1,2-Dichlorbenzen suspendiert und die Suspension 15min auf 160-170⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff mit dem gleichen Lösungsmittel verrieben und abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril werden 0,28g reine Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten

F. 224-.225⁰C (Zers.) Analyse

C₁₇H₂₁N₃O₄S-HCI Gef.: C55,47; H6,05; N11.34; S8,64%

Ber.: C 55,50; H 6,03; N 11,42; S 8,72%.

Beispiel 24

1,4-Dihydro-3-H-2,1,3-Benzothladlazin-3-carbonseure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester-2,2-dioxld (Verbindung 62)

0,23ml Sulfurylchlorid in 5 ml trockenem Methylenchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 1,0g N-(2-Nitrobenzyl)carbamidsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester und 0,42g Triethylamin in dem gleichen Lösungsmittel (15ml) zugegeben unter Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dunkel und sondert etwas gummiartiges Material ab. Nach 30 min wird das Rühren beendet und die organische Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8,5 gebracht. Die rohe Titelverbindung wird mit Essigester extrahiert und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol/32%iges NH₄OH 70/30/3). Verdampfen des Elutionsmittels liefert 0,1 g reine Titelverbindung

F. 155-16O⁰C Analyse

C₁₆H₂₁N₃O₄S Gef.: C54.27; H6.04; N 11,54%

Ber.: C54.68; H6.02; N 11,96%.

Beispiel 25

endo-3-(1,2,3,4-Teti-ahydro-2-oxo-chinazolin-3-ylcarbonyloxy)-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]octan-8-oxid (Verbindung 65)

Ein Gemisch von 2,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-ylester und 2,5g 35%iges Wasserstoffperoxid in 45ml 75%igem Ethanol wird 3h bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Tage stehengelassen. Dann wird Natriumsulfit zugesetzt, bis keine Peroxide mehr vorhanden sind. Danach wird Wasser zugesetzt und die entstehende milchige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft und die Titelverbindung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Methylencnlorid/Methanol/32%iges NH₄OH 80/20/2) und aus Aceton umkristallisiert. Es werden 60mg reiner Titelverbindung erhalten. F. 136-14O⁰C Analyse

C₁₇H₂₁N₃O₄-SH₂O Gef.: C 53,11; H 6,98; N 10,90%

Ber.: C52.98; H7.06; N 10,90%.

Die folgenden Verbindungen können ebenfalls dargestellt werden:

1,4-Dihydro-3H-2,1,3-benzothladiazln-3-carbonsaure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-ylester-2-oxld (Verbindung 61)

6-Chlor-1,4-dihydro-3H-2,1,3-benzothladlazln-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azablcyclo[3.2.1]oct-3-yloster-2-oxid (Verbindung 63)

6-Chlor-1,4-dlhydro-3H-2,1,3-benzothladiazin-3-carbons2ure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester-2,2-dloxld (Verbindung 64)

Gemäß der Erfindung werden folgende nicht einschränkende Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen angegeben.

Beispiel 26	-Wirkstoff	10mg
Tabletten	- Lactose	207 mg
-Maisstärke	30 mg
- Magnesiumstearat	3 mg

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden gemischt und homogen mit Wasser befeuchtet. Nach dem Sieben der feuchten Masse und Trocknen im Trockenschrank wird das Gemisch erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugesetzt. Dann wird das Gemisch zu Tabletten von je 250mg verpreßt. Jede Tablette enthält 10mg Wirkstoff.

Beispiel 27	-Wirkstoff	10mg
Kapseln	-Lactose	188 mg
-Magnesiumstearat	2 mg

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und das Gemisch durch ein Sieb gegeben und in einer geeigneten Vorrichtung homogen gemischt und das Gemisch durch ein Sieb gegeben und in einer geeigneten Vorrichtung homogen gemischt. Das entstehende Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt (je Kapsel 200mg); jede Kapsel enthält 10mg Wirkstpff.

Beispiel 28 Ampullen

-Wirkstoff 2 mg

-Natriumchlorid 9mg

Herstellungsverfahren: Wirkstoff und Natriumchlorid werden in der erforderlichen Menge Wasser zur Injektion gelöst. Die entstehende Lösung wird filtriert und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.

Beispiel 29 Suppositorlen

-Wirkstoff 25 mg

- Halbsynthetische Fettsäureglyceride 1175 mg

Herstellungsverfahren: Die halbsynthetischen Fettsäureglyceride werden geschmolzen und der Wirkstoff unter homogenem Rühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf eine geeignete Temperatur wird die Masse in Form für Suppositorien von je 1200mg gegossen. Jedes Suppositorium enthält 25 mg Wirkstoff.

Beispiel 30	5 mg
Orale Tropfen	350 mg
-Wirkstoff	200 mg
-Sorbitol	1 mg
-Propylenglycol	3mg
-Citronensäure	ad 1 ml
-Natriumeitrat
- Demineralisiertes Wasser

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Citronensäure und Natriumeitrat worden in einem Gemisch der notwendigen Menge Wasser und Propylenglycol gelöst. Das Sorbitol wird zugesetzt und die fertige Lösung filtriert. Die Lösung enthält 1 % Wirkstoff und wird mittels eines Tropfers abgegeben.

Claims (19)

1. R¹ und R² H, Halogen, C₁-C₈-AIkYl, C₁-C₆-AIkOXy, C₁-C₆-AIkYUhIO, C^Ce-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Hydroxy, Nitro, Cyan, gegebenenfalls mit C₁-C₄-AIkYl mono-oder disubstituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls mit C₁-C₄-AIkYl mono- oder disubstituiertes Amino, Cr-Ce-Acylamino, Cv-GrAlkoxycarbonylamino, Cr-Ce-Alkylsulfonyl, Ci—Ce-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-ACyI bedeutet;

   R³ H, C₁-C₆-AIkYl, Aryl, Aralkyl bedeutet oder fehlen kann;

   A CO, C=S, S-* O oder Sv bedeutet;

   B Stickstoff bedeutet, wenn R³ fehlt und die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist, oder

   Kohlenstoff ist.

   D COjCH₂-CH₂, C_v c bedeutet, wenn die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist, oder D

   C-R ist, wenn die D-B-Bindung eine Doppelbindung ist, worin R⁴ H, C₁-C₆-AIkYl, Aryl, Aralkyl,

   Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy ist und R⁶ H bedeutet;
   X Sauerstoff oderN-R bedeutet oderfehlt;

   Y eine basische Gruppe bedeutet, gewählt aus

   /R⁶

   b)

   C)

   worin η 2 oder3 ist; ρ unabhängig voneinander O oder 1 ist; q 0,2 oder 3 isl, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander H, C₁-C₄-AIkYl oder Aralkyl ist oder, wenn R⁷ H oder C₁-C₄-AIkYl ist,

   R⁶-C=N-R sein kann, worin R⁸ H, C₁-C₄-AIkYl oder Amino bedeutet, und ie

   alle optischen Isomeren, tautomere Formen und Gemische derselben, sowie die Säureadditionssalze, inneren Salze oder quartären Derivate derselben.
2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3-yl oderendo-SJ-Methyl-Q-azabicycloß.S.ilnon-S-yl bedeutet, B Stickstoff ist, R Wasserstoff ist, R³ fehlt, die B-D-Bindung eine Einfachbindung ist und R¹, R², D, X wie in Anspruch 1 definiert sind, Tautomere derselben und/oder Säureadditionssalze der genannten Verbindungen.
3. 3. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 Lind 2.
4. 4. Salze gemäß Anspruch 3 mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Benzensulfonsäure.
5. 5. Verbindung gemäß Formel I, gewählt aus

   !^,S^-Tetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure-endo-e-methyl-e-azabicycloO^.IJoct-S-ylester

   N-(endo-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinazolin-3-carbamid T-Chlor-I^.SAtetrahydro^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure-endo-e-methyl-e-azabicyclolS^.IJoct-3-ylester

   I^.S^-Tetrahydro-e-fluor^-oxo-chinazolin-S-carbonsäure-endo-S-methyl-S-azabicyclotS^.iloct-3-ylester

   1,2,3,4-Tetrahydro-4-hydroxy-2-oxo-chinazolin-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylester

   und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben.
6. 6. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (ID

   worin R, R¹, R², R³, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, die vorher zu einem reaktiven Derivat der allgemeinen Formel IV aktiviert wurde

   fr

   (IV)

   worin M ein Metallatom, gewählt aus Lithium, Natrium oder Kalium ist, mit Hilfe eines Aktivierungsmittels, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird

   Q-C-X-\

   (111)

   worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und Q eine Austrittsgruppe ist, in einem aprotischen Lösungsmittel zwischen -5O⁰C und Raumtemperatur.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Aktivierungsmittel gewährt wird aus Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Natriumhydrid.
8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppe aus Chlor, Methoxy und Ethoxy gewählt wird.
9. 9. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn 3 Kohlenstoff ist und X Sauerstoff oder N-R ist, eine Verbindung der Formel V

   (V)

   worin R, R¹, R², R³, A und D wie in Anspruch 1 definiert sind und Q Hydroxy oder eine Gruppe gemäß Definition in Anspruch 8 ist, mit einer Verbindung der Formel Vl umgesetzt wird

   H-X-Y (Vl)

   worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q Hydroxy ist, die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und auf Wunsch in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß wenn Q Chlor ist, die Reaktion in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, auf Wunsch in Gegenwart eines organischen oder anorganischen Säuieakzeptors, bei einer Temperatur zwischen -1O⁰C und dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels durchgeführt wird.
12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß wenn Q Methoxy oder Ethoxy ist, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchg jführt wird, das zur azeotropen Entfernung des gebildeten Alkohols QOH in der Lage ist, auf Wunsch in Gegenwart eines Katalysators.
13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel Vl, wenn X Sauerstoff ist, zwischen 0 und 80⁰C als reaktives Derivat umgesetzt wird.
14. 14. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn B Stickstoff ist, R Wasserstoff ist und R³fehlt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

    (VII)

    worin R¹, R², D, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt wird

    QrX

    :-Q₂ (VIII)

    worin Q¹ und Q², die gleich oder verschieden sein können, Austrittsgruppen sind, in einem aprotischen Lösungsmittel und auf Wunsch in Gegenwart eines Säureakzeptors, zwischen 20 und 100°C.
15. 15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsgruppen gewählt · werden aus Chlor, Ethoxy, Phenox\, Trichlormethoxy oder Imidazolyl.
16. 16. Pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein Tautomer oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz desselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Vehikel enthält.
17. 17. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Patienten mit Störungen des Magen-Darm-Traktes, insbesondere mit Magengeschwüren, Reizkolon, spastischer Konstipation, Kardiospasmus, Pylorospasmus.
18. 18. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Patienten mit akuten oder chronischen obstruktiven spastischen Störungen der Atemwege, insbesondere Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Emphysem, Asthma.
19. 19. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Patienten mit spastischen Störungen der Harn- und Gallenwege und zur Behandlung von Harninkontinenz.