WO2006009143A1

WO2006009143A1 - （３ｓ）－３－ヒドロキシメチル－７－オキソピリドベンゾオキサジン－６－カルボン酸エステルの製造方法

Info

Publication number: WO2006009143A1
Application number: PCT/JP2005/013251
Authority: WO
Inventors: Yoshikazu Asahina; Tetsuya Kimura
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-07-21
Filing date: 2005-07-19
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2007-01-21
Also published as: JPWO2006009143A1

Description

明細書

(3S) - 3-ヒドロキシメチル一 7—ォキソピリドベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸エステルの製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなぐ従来の抗菌剤が効力を示しにく、耐性菌に対して有効な 4 -置換— 3 -シクロプロピルアミノメチルビルリジ- ル基を有する（3R)—3—フルォロメチル— 7—ォキソピリドベンゾォキサジン— 6—力ルボン酸誘導体の中間体である（3S)—3—ヒドロキシメチルー 7—ォキソピリドベンゾォキサジン— 6—カルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。

背景技術

[0002] ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、キノロンカルボン酸系抗菌剤は現在感染症治療の重要な位置を占めるまでに発展している。

[0003] 近年になってグラム陽性菌を中心に各種抗菌剤に耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA)、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)あるいはバンコマイシン耐性腸球菌 (VRE)などが増加し、治療の大きな妨げとなっている。従来のキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陽性菌に対する抗菌力が本質的に弱いため、これらの耐性菌に対する治療薬として十分な効力を有しているとは言い難い。さらにキノロンカルボン酸系抗菌剤に対し耐性を示す黄色ブドウ球菌 (QRSA)の増カロも治療をさらに困難なものにしている。

[0004] 係る実情に鑑み、本発明者らは抗菌力や安全性に優れた 4 置換 3—シクロプ口ピルアミノメチルビルリジ-ル基を有する（3R)—3—フルォロメチル一 7—ォキソピリドベンゾォキサジン 6—力ルボン酸誘導体を開示した (特許文献 1)。 4 置換 3 —シクロプロピルアミノメチルビルリジ-ル基を有する（3R)—3—フルォロメチル— 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6—力ルボン酸誘導体のきわめて有用な中間体である（ 3S)— 3—ヒドロキシメチル 7—ォキソピリドベンゾォキサジン 6—カルボン酸エステル誘導体は、ニトロフノール誘導体を出発原料に用いてラセミ体を製造し、さらに高速液体クロマトグラフィーを使用してラセミ体を光学分割して製造している例が報告されている (特許文献 2、非特許文献 1)。し力しながら、効率良くかつ純度良く（3S)— 3—ヒドロキシメチルー 7—ォキソピリドベンゾォキサジン 6—力ルボン酸エステル誘導体を得ることが困難であった。

特許文献 1： WO03Z078439ノンフレット

特許文献 2：特開昭 59 - 1489号公報

非特許文献 l : Chem. Pharm. Bull, 1987, 35, 1896-1902.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明が解決しょうとする課題は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなぐ従来の抗菌剤が効力を示しにく Vヽ耐性菌に対して有効な 4 置換 3—シクロプロピルアミノメチルビルリジ-ル基を有する（3R)— 3—フルォロメチルー 7—ォキソピリドべンゾォキサジン 6—力ルボン酸誘導体の中間体である（3S)— 3—ヒドロキシメチル - 7-ォキソピリドベンゾォキサジン— 6—カルボン酸エステル誘導体の工業的に優れた製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0006] 即ち、本発明は一般式（1)

[0007] [化 1]

[0008] (式中、 R1は水素原子、フッ素原子または低級アルキル基を、 R2は低級アルキル基を、 Xは水素原子またはハロゲン原子を、 Yはハロゲン原子を表す。）で示されるベンゾィル酢酸エステル誘導体をオルトギ酸エステルと反応させた後、式（2)

[0009] [化 2]

[0010] で示される (2R)—2—ァミノプロパノール誘導体を反応させ、一般式（3)

[0011] [化 3]

(式中、 Rl、 R2、 Xおよび Yは前記定義に同じ。）で示される 2—べンゾィルー 3— [ ( 2R) - 2- [3 - (2—テトラヒドロビラ-ル）一 1—ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸エステル誘導体を製造し、得られた一般式（3)で示される 2—ベンゾィル—3— [ (2R ) - 2- [3— (2—テトラヒドロビラ-ル）一 1—ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸ェステル誘導体を閉環して、一般式 (4)

[0012] [化 4]

[0013] (式中、 Rl、 R2、 Xおよび Yは前記定義に同じ。）で示される（3R)— 3—（2—テトラヒドロビラニル)ォキシメチルピリドベンゾォキサジンカルボン酸エステル誘導体を製造した後、前記一般式 (4)で示される（3R)—3— (2—テトラヒドロビラニル)ォキシメチルピリドベンゾォキサジンカルボン酸エステル誘導体力テトラヒドロビラ二ル基を除去することを特徴とする一般式 (5)

[0014] [化 5]

[0015] (式中、 Rl、 R2、 Xおよび Yは前記定義に同じ。）で示される（3S)— 3 ヒドロキシメチル 9 , 10-ジフルォロ 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6 カルボン酸エステルの製造方法に関するものである。

発明の効果

[0016] 本発明方法により（3S)— 3 ヒドロキシメチルー 7 ォキソピリドベンゾォキサジン

6—力ルボン酸エステル誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができるので、この化合物を原料として耐性菌に対する抗菌力や安全性に優れた 4 置換 3—シクロプロピルアミノメチルビルリジ-ル基を有する（3R)—3—フルォロメチル— 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6—カルボン酸誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0017] 本発明方法の第一工程は、前記一般式（1)で表されるベンゾィル酢酸エステル誘導体にオルトギ酸ェチルなどのオルトギ酸エステル類を無水酢酸などのカルボン酸無水物の存在下で、通常 0〜200°C、好ましくは 50〜150°Cの温度で、通常、 10分〜50時間、好ましくは 1時間〜 10時間混合撹拌した後、前記式（2)で表される（2R) 2 ァミノプロパノール誘導体を適当な溶媒中で、通常 0〜150°C、好ましくは 0〜 100°Cの温度で、通常、 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 10時間混合撹拌することにより実施できる。前記一般式（1)中 R1における低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基あるいはシクロプロピル基を挙げることができる。また前記一般式（1)中、 R2の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 tert ブチル基あるいはベンジル基を挙げることができる。さらに、前記一般式（1)中 Xにおけるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を挙げることができる。さらにまた前記一般式（1)中、 Yのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を挙げることができる。

[0018] この際、オルトギ酸エステル、カルボン酸無水物および前記式（2)で表される化合物は、前記一般式（1)の化合物に対し、等モル以上、好ましくは 1〜10倍モル量の割合で使用することができる。本反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれでも使用することができ、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類;ペンタン、へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。

[0019] 本発明方法の第二工程は前記一般式 (3)で表される 2 べンゾィルー 3— [ (2R)

-2- [3- (2—テトラヒドロビラ-ル）一 1—ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸エステル誘導体を塩基の存在下または不存在下に、通常 0〜200°C、好ましくは 0〜150 °Cの温度で、通常、 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間混合撹拌することにより実施される。本反応で使用される塩基としては、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert—ブトキシドなどのアルコキシド類；フッ化ナトリゥム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどの金属フッ化物；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデ力一 7 ェンなどの有機塩基が挙げられる。これらの塩基は、通常、前記一般式 (3)で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは 1〜2倍モル量の割合で使用することができる。また、上記反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれでも使用することができ、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのェ一テル類；ペンタン、へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類;メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、 1 メチル 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。

[0020] 本発明方法の第三工程は、前記一般式 (3)で表される（3R) - 3- (2—テトラヒドロビラ-ル)ォキシメチルピリドベンゾォキサジンカルボン酸エステル誘導体の 2—テトラヒドロビラ-ル基を脱離し、前記一般式 (4)で表される（3S)— 3—ヒドロキシメチルー 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6—カルボン酸エステル誘導体を製造する工程である。

[0021] 2—テトラヒドロビラ-ル基を脱離するには、通常の方法を採用すればよぐ前記一般式（3)で表される化合物を無溶媒あるいは適当な溶媒中で酸と通常 0〜200°C、好ましくは 0〜150°Cの温度で、通常、 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間混合撹拌することにより実施される。本反応で使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸;ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。また、上記反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればいずれでも使用することができ、たとえば水；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類が挙げられ、これらの溶媒は単独である、は混合して用いられる。

[0022] 本発明方法により出発原料としてラセミ体の 2—ァミノプロパノール誘導体を使用すればラセミ体の 3—ヒドロキシメチルー 7—ォキソピリドベンゾォキサジン 6—カルボン酸エステル誘導体を、 (2S)—2 ァミノプロパノール誘導体を使用すれば（3R) - 3 -ヒドロキシメチル— 7—ォキソピリドベンゾォキサジン— 6—カルボン酸エステル誘導体を製造することができる。

[0023] 実施例

次に本発明を実施例をもって詳細に説明する。

<参考例 1 >

(2R) 2 アミノー 3—（2—テトラヒドロビラニル）ォキシプロパノールの合成

第一工程：

L—セリンメチルエステル塩酸塩（195g)を無水ジクロロメタン（973mL)に懸濁し、 3, 4 ジヒドロ 2H ピラン（158g)および p トルエンスルホン酸 1水和物（4. 76g )を加え、室温で 20時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥し、白色粉末の O— (2—テトラヒドロビラ-ル）—L—セリンメチルエステル塩酸塩（20 lg)を得た。

— NMR(DMSO— d )： δ

6

1. 10— 2.02(m、 6H)、 3.41— 3.90(m、 3H)、 3.76(s、 3H)、 4.02(dd、J = 10.8Hz、 3.5Hz, 1H)、 4.35(dd、J = 3.5Hz、 3. OHz、 6H)、 4.51—4.72 (m、 1H) .

MS (CI+) m/z： 204 (M+ +H) .

第二工程：

O— (2—テトラヒドロビラ-ル）—L—セリンメチルエステル塩酸塩（288g)を水素化リチウムアルミニウム（91. lg)の無水テトラヒドロフラン（2400mL)懸濁液中に少量ずつ加えた後、室温で 2時間撹拌し、さらに 2時間加熱還流した。反応混合物に氷水冷下で水酸化カリウム（34.6g)の水溶液（173mL)を加えた後、 30分加熱還流した。反応混合物中の不溶物を濾去し、不溶物をテトラヒドロフラン（lOOOmL)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（lOOmL)に溶解した。ジクロロメタン溶液を 0.5molZL水酸化ナトリウム水溶液（300mL)次いで飽和食塩水（300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色油状の (2R)—2—アミノー 3— (2—テトラヒドロビラ-ル)ォキシプロパノール（149g)を得た

[α] =— 70.7° (c = l.09、メタノール）

D

'H-NMRCCDCI )： δ

3

1.43-2.17(m、 6H)、 3.06— 3. ll(m、 1H)、 3.36(dd、J=10.3Hz, 4.9 Hz、 1H), 3.53(dd、J=10.4Hz、 6.4Hz、 1H)、 3.64(dd、J=10.7Hz, 4.9 Hz, 1H)、 3.74(dd、J=10. OHz、 5.9Hz、 1H)、 3.75— 3.90(m、 1H)、 4. 57-4.59 (m、 1H) .

MS (CI+) m/z： 219 (M+ +H) .

実施例 1

2 - (2. 3. 4. 5 -テトラフルォ口べンゾィル)— 3—「（2R)— 2—「_3—し 2—テトラヒド' ロビラニル）ォキシ 1ーヒドロキシ Ίプロピル Ίアミノアクリル酸ェチルの合成

2, 3, 4, 5—テトラフルォロベンゾィル酢酸ェチル（220g)、オルトギ酸ェチル（20 8mL)および無水酢酸（197mL)を混合し、 115〜120°Cで 3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をエタノール（lOOOmL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながら（2R) - 2 -ァミノ 3— (2 テトラヒドロビラ-ル）ォキシプロパノール（ 16 lg)のエタノール（ 300mL)溶液を滴下した。同温度で 1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール = 10： 1)で精製し、黄色油状の 2— (2, 3, 4, 5—テトラフルォロベンゾィル）—3— [(2R) -2- [3— (2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシ 1—ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸ェチル（312g)を得た。

[α] =—67.7° (c = 0.514、メタノーノレ）

D

'H-NMRCCDCI )： δ

3

0.84-1.26(m、 3H)、 1.33— 2.12(m、 6H)、 2.40— 2.79(m、 1H)、 3.19 —4.31(m、 9H)、 4.46—4.78(m、 1H)、 6.84— 7. 15(m、 1H), 8.12— 8. 32 (m, 1H)、 9.36— 11.4(br、 1H) .

MS(El)m/z:449(M⁺).

実施例 2

2- (2. 3. 4 トリフルォロベンゾィル）一3—「（2R)— 2—「3— (2—テトラヒドロビラニル）ォキシ 1ーヒドロキシ Ίプロピル Ίアミノアクリル酸ェチルの合成

2, 3, 4 トリフルォロベンゾィル酢酸ェチル（10. Og)および（2R)— 2 アミノー 3 — (2—テトラヒドロビラ-ル)ォキシプロパノール (8.54g)を用い、実施例 1と同様に反応を行い、黄色油状の 2— (2, 3, 4 トリフルォ口べンゾィル） 3— [(2R)—2— [3—（2—テトラヒドロビラ-ル)ォキシ 1 ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸ェチル（16.4g)を得た。

'H-NMRCCDCI )： δ

3

0.95(t、J = 7.3Hz、 0.8H)、 1.07(t、J = 7.3Hz、 2.4H)、 1.47—1.88(m、 6H)、 2.50-2.90(m、 1H)、 3.50— 3.56(1H, m)、 3.62— 3.69(m、 2H)、 3.77-3.86(m、 3H)、 3.89—4.13 (3H, m)、 4.62—4.64(m、 1H)、 6.94 -7.01 (m、 1H)、 7.06— 7. 12(0.8H, m)、 7.18— 7.24(0.2H, m)、 8.20 (d、J=14.2Hz, 0.2H)、 8.23(d、 J=13.8Hz、 0.8H)、 8.18— 9.65 (br, 0 .2H)、 11.0-11.2(br、 0.7H) .

実施例 3

[0026] (3R)-9.10 ジフルオロー 2.3 ジヒドロ一 3—「（2—テトラヒドロビラニル）ォキシメチル Ί— 7—ォキソ 7H ピリド「1.2.3-d. elf!.4Ίベンゾォキサジン一 6 力ルボン酸ェチルの合成

2- (2, 3, 4, 5—テトラフルォロベンゾィル）一3— [(2R)— 2— [3— (2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシ 1—ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸ェチル（310g)を無水ジメチルスルホキシド（1200mL)に溶解し、フッ化カリウム（スプレードライ品、 140g) を加え、 115〜120°Cで 5時間撹拌した。冷後、反応混合物にメタノール（600mL) を加えて希釈し、室温で 2時間放置した。析出晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥して淡褐色粉末の（3R)— 9, 10 ジフルォロ 2, 3 ジヒドロ 3— [(2— テトラヒドロビラ-ル)ォキシメチル ]—7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3-d, e][l, 4 ]ベンゾォキサジン 6 カルボン酸ェチル（ 176g)を得た。

[α] =— 103° (c = 0.516、クロ口ホルム）.

D

MS(El)m/z:409(M⁺).

元素分析値（％):C H FNO

20 21 2 6

計算値： C, 58.68;H, 5.17;N, 3.42

実測値： C, 58.88;H, 5.37;N, 3.47.

実施例 4

[0027] ( 3R)— 10 フルォロ 2.3 ジヒドロ一 3—「（2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシメチル Ί—7—ォキソ 7H—ピリド「1.2.3-d. elf!.4Ίベンゾォキサジン 6—カルボン酸ヱチルの合成

水素化ナトリウム（60%油性、 2.91g)を脱水 N, N ジメチルホルムアミド（130m L)に懸濁し、室温で 2— (2, 3, 4 トリフルォロベンゾィル）—3— [(2R)— 2— [3— (2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシ 1—ヒドロキシ]プロピル]アミノアクリル酸ェチル（ 1 4.3g)の脱水 N, N ジメチルホルムアミド（20mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で 1時間、さらに 85〜90°Cで 100分撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に水（10 OmL)を加え、酢酸ェチル (400mL)で抽出した。酢酸ェチル層を水洗（lOOmL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (ジクロ口メタン：メタノール =25:1)で精製し、淡褐色固体の（ 3R)— 10 フルォロ 2, 3 ジヒドロ一 3— [ ( 2—テトラヒドロビラ-ル)ォキシメチル] 7 ォキソ 7H ピリド [ 1 , 2 , 3-d, e][l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸ェチル（5.66g)を得た。

MS(El)m/z:391(M⁺).

元素分析値（％):C H FNO

20 22 6

計算値： C, 61.37;H, 5.67;N, 3.58

実測値： C, 61.23;H, 5.50;N, 3.61.

実施例 5

[0028] (3S)— 9.10 ジフルオロー 2.3 ジヒドロ一 3 ヒドロキシメチル一 7—ォキソ 7 H ピリド「1.2.3-d. elf!.4Ίベンゾォキサジン 6 力ルボン酸ェチルの合成 (3R)-9, 10 ジフルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3— [(2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシメチル ]ー7 ォキソ 7H—ピリド [1, 2, 3-d, e][l, 4]ベンゾォキサジンー6— カルボン酸ェチル（174g)、 p—トルエンスルホン酸 '一水和物（4.03g)およびェタノール（3000mL)を混合し、 8.5時間加熱還流した後、室温で 16時間放置した。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧濃縮して白色粉末の（3S) -9, 10 —ジフルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3 ヒドロキシメチル一 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2 , 3-d, e][l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸ェチル（127g)を得た。

[α] =— 124° (c = l.03、 Ν, Ν ジメチルホルムアミド）.

D

MS(El)m/z:325(M⁺).

元素分析値（％)： C H F NO ·Η O

15 13 2 5 2

計算値： C, 52.48;H, 4.40;N, 4.08

実測値： C, 52.75;H, 4.33;N, 4.23.

実施例 6

[0029] (3S)— 10 フルォロ 2.3 ジヒドロ 3 ヒドロキシメチル 7 ォキソ 7H ピリド「1.2.3 - d. elf!.4Ίベンゾォキサジン 6 カルボン酸ェチルの合成 (3R)—10 フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3— [(2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシメチル ]ー7 ォキソ 7H—ピリド [1, 2, 3-d, e][l, 4]ベンゾォキサジン 6 カルボン酸ェチル（5.46g)を用い、実施例 5と同様に反応を行い、白色固体の（3S)— 10 —フルォロ一 2, 3 ジヒドロ一 3 ヒドロキシメチル一 7—ォキソ 7H ピリド [1, 2, 3-d, e][l, 4]ベンゾォキサジン 6—力ルボン酸ェチル（3.94g)を得た。

MS(El)m/z:307(M⁺).

元素分析値（％):C H FNO

15 14 5

計算値： C, 58.63;H, 4.59;N, 4.56

実測値： C, 58.35;H, 4.44 ;N, 4.55.

産業上の利用可能性

本発明方法により（3S)— 3 ヒドロキシメチルー 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6—力ルボン酸エステル誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができるので、この化合物を原料として耐性菌に対する抗菌力や安全性に優れた 4 置換 3—シクロプロピルアミノメチルビルリジ-ル基を有する（3R)—3—フルォロメチル— 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6—カルボン酸誘導体を工業的に安全かつ安価に製造することができる。

Claims

請求の範囲一般式 (1)

[化 1]

(式中、 R1は水素原子、フッ素原子または低級アルキル基を、 R2は低級アルキル基を、 Xは水素原子またはハロゲン原子を、 Yはハロゲン原子を表す。）で示されるベンゾィル酢酸エステル誘導体をオルトギ酸エステルと反応させた後、式（2)

[化 2]

で示される（2R)—2—ァミノプロパノール誘導体を反応させ、一般式（3)

[化 3]

[化 4]

(式中、 Rl、 R2、 Xおよび Yは前記定義に同じ。）で示される（3R) - 3 - (2—テトラヒドロビラニル)ォキシメチルピリドベンゾォキサジンカルボン酸エステル誘導体を製造した後、前記一般式 (4)で示される（3R) - 3- (2—テトラヒドロビラニル)ォキシメチルピリドベンゾォキサジンカルボン酸エステル誘導体力テトラヒドロビラ二ル基を除去することを特徴とする一般式 (5)

[化 5]

(式中、 Rl、 R2、 Xおよび Yは前記定義に同じ。）で示される（3S)

チル 9 , 10-ジフルォロ 7 ォキソピリドベンゾォキサジン 6

テルの製造方法。