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DE3787480T2 - Alpha-heterocyclisch-substituierte Tolunitrile. - Google Patents

Alpha-heterocyclisch-substituierte Tolunitrile.

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Publication number
DE3787480T2
DE3787480T2 DE87103099T DE3787480T DE3787480T2 DE 3787480 T2 DE3787480 T2 DE 3787480T2 DE 87103099 T DE87103099 T DE 87103099T DE 3787480 T DE3787480 T DE 3787480T DE 3787480 T2 DE3787480 T2 DE 3787480T2
Authority
DE
Germany
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group
lower alkyl
hydrogen
formula
groups
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE87103099T
Other languages
English (en)
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DE3787480D1 (de
Inventor
Robert Mathews Bowman
Leslie Johnston Browne
Ronald Edward Steele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3787480(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE3787480D1 publication Critical patent/DE3787480D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3787480T2 publication Critical patent/DE3787480T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte durch Heterocyclen substituierte Tolunitrile.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
  • worin R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylgruppen bedeuten, oder R und R&sub0;, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet sind, zusammen und mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkylgruppen, (Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkyl-)-thiogruppen, Niederalkenylgruppen, Aryl-, Aryl-Niederalkylgruppen, C&sub3;- C&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Niederalkylgruppen bedeuten, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen Niederalkyliden-, Mono- oder Diaryl-Niederalkylidengruppen darstellen; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen auch C&sub4;-C&sub6;-geradkettige Alkylengruppen, durch Niederalkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppen oder o-Phenylengruppen mit einer C&sub2;-C&sub4;-geradkettigen Alkylenbrücke darstellen, von denen jede mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen entsprechenden, gegebenenfalls substituierten oder Benzo-kondensierten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bilden; W eine 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe, oder W eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet; wobei in den vorstehend genannten Definitionen Aryl Phenyl, gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkoxycarbonyloxy-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyloxy-, Nitro-, Amino-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, (Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furyl-)-Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkanoyl-Niederalkoxycarbonyl-, 3-Phthalidoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- und N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppen; 1- oder 2-Naphthylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyan- oder Halogengruppen; einen heterocyclischen aromatischen Rest, ausgewählt aus Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- und Furylgruppen, oder der heterocyclische aromatische Rest monosubstituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyan oder Halogengruppen ist, bedeutet; und Aroyl in den vorstehenden Definitionen eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen; Thienoyl-, Pyrroloyl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonylgruppen bedeutet; und Reste, die mit "Nieder" bezeichnet werden bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthalten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf Aromatasehemmung ansprechen, bestimmte neue Verbindungen dieses Typs und ein Verfahren zur Herstellung der letzteren und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, umfassend letztere und deren Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die auf Aromatasehemmung ansprechen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, treten als Racemate und in den R- und S-Enantiomeren davon auf. Es ist beabsichtigt, daß sich die Erfindung auch auf diese Formen bezieht sowie auf Diastereoisomere und Gemische davon, wenn zwei oder mehr asymmetrische Zentren vorhanden sind, und auf geometrische Isomere, z. B. cis- und trans-Isomere, wenn im Molekül eine Doppelbindung vorliegt.
  • Die hierin verwendeten allgemeinen Definitionen bedeuten innerhalb des Umfanges dieser Erfindung, wenn es nicht ausdrücklich anders bezeichnet ist:
  • Der Begriff "Nieder", auf den vorstehend und im folgenden in Verbindung mit organischen Resten bzw. Verbindungen Bezug genommen wird, definiert vorzugsweise solche mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und vorteilhafterweise ein oder zwei Kohlenstoffatome.
  • Eine Niederalkylgruppe weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf und ist z. B. eine Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder vorteilhafterweise eine Methylgruppe.
  • Eine Niederalkenylgruppe weist vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome auf und wird z. B. durch eine Allyl- oder Crotylgruppe dargestellt.
  • Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z. B. eine Methoxy-, Propoxy-, Isopropoxy oder vorteilhafterweise eine Ethoxygruppe.
  • Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor, kann jedoch auch Brom, Fluor oder Jod sein.
  • Niederalkanoyl ist vorzugsweise eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pivaloyl-, insbesondere eine Acetylgruppe.
  • Aroyl bedeutet Benzoylgruppen, aber auch z. B. mit ein oder zwei niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxygruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzoylgruppen; Aroyl bedeutet eine Thienoyl-, Pyrroloyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonylgruppe und vorteilhafterweise eine Nicotinoylgruppe.
  • Niederalkanoyloxygruppe bedeutet vorzugsweise eine Acetoxygruppe, aber auch z. B. eine Pivaloyloxy- oder Propionyloxygruppe.
  • Aroyloxy bedeutet vorzugsweise eine Benzoyloxygruppe, bedeutet aber auch z. B. eine Benzoyloxygruppe, die am Benzolring durch eine oder zwei Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen, Halogen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Nicotinoyloxygruppe.
  • Thienyl bedeutet 2- oder 3-Thienyl-, vorzugsweise 2-Thienylgruppen.
  • Pyridyl bedeutet eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, vorzugsweise eine 3- oder 4-Pyridylgruppe und vorteilhafterweise eine 3-Pyridylgruppe.
  • Furyl bedeutet eine 2- oder 3-Furylgruppe, vorzugsweise eine 3-Furylgruppe.
  • Indolyl bedeutet vorzugsweise eine 3-Indolylgruppe.
  • (Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furyl-)-Niederalkoxycarbonyl bedeutet z. B. Benzyloxycarbonyl oder Pyridylmethoxycarbonyl; eine Niederalkanoyloxy- Niederalkoxycarbonylgruppe ist z. B. die Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe.
  • Aryl-Niederalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe, in denen Aryl einen Rest, wie er vorstehend definiert worden ist, darstellt, vorteilhafterweise jedoch eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie sie vorstehend definiert worden ist.
  • Eine geradkettige Niederalkylidengruppe bedeutet vorzugsweise eine Methyliden- oder Ethylidengruppe.
  • C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe (geradkettig) bedeutet vorzugsweise eine Butylen- oder Pentylengruppe.
  • Eine ortho-Phenylengruppe mit einer C&sub2;-C&sub4;-geradkettigen Alkylenbrücke bedeutet vorzugsweise eine ortho-Phenylengruppe mit einer CH&sub2;CH&sub2;-Brücke.
  • Eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind Säureadditionssalze mit üblichen Säuren, z. B. mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, Pamoasäure, Gluconsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäuren, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure, aber auch mit Aminosäuren wie Arginin oder Lysin. Bei erfindungsgemäßen Verbindungen mit sauren Gruppen, z. B. mit einer freien Carbonsäuregruppe, werden pharmazeutisch verträgliche Salze auch durch Metall- oder Ammoniumsalze dargestellt, z. B. durch Alkalisalze oder Erdalkalimetallsalze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie durch Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder mit geeigneten organischen Aminen gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Zum Beispiel sind sie als Inhibitoren der Aromataseaktivität und als Inhibitoren der Östrogen-Biosynthese in Säugetieren und zur Behandlung damit im Zusammenhang stehender Krankheitserscheinungen geeignet. Diese Verbindungen inhibieren die Umwandlung der Androgene in Östrogene in Säugetieren durch den Stoffwechsel. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet, z. B. zur Behandlung der Gynäkomastie, d. h. der Brustentwicklung bei Männern, durch Inhibierung der Aromatisierung von Steroiden bei Männern, die dieses Erscheinungsbild aufweisen. Darüberhinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet z. B. zur Behandlung Östrogen-abhängiger Erkrankungen bei Frauen, z. B. bei Brustkrebs von Frauen, der mit Östrogen in Verbindung gebracht werden kann, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, indem die Biosynthese des Östrogens inhibiert wird.
  • Diese Wirkungen können in in vitro-Versuchsanordnungen oder in Tierversuchen in vivo, vorteilhafterweise unter Verwendung von Säugetieren z. B. von Meerschweinchen, Mäusen, Ratten, Katzen, Hunden oder Affen demonstriert werden. Die angewandte Dosierung kann im Bereich zwischen etwa 0,001 und 30 mg/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 5 mg/kg, liegen.
  • Die Inhibierung der Aromatase-Aktivität durch die Verbindungen der Formel I in vitro kann z. B. wie folgt gezeigt werden: Aus menschlicher Plazenta wird eine mikrosomale Fraktion nach der Methode, die im wesentlichen von Thompson und Siiteri in J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) beschrieben worden ist, hergestellt. Die so hergestellte mikrosomale Präparation wird lyophilisiert und bei -40ºC aufbewahrt. Der Versuch wird so durchgeführt, wie er von Thompson und Siiteri beschrieben worden ist. Die IC&sub5;&sub0;-Werte können graphisch als die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung bestimmt werden, bei der die Aromatisierung von Androstendion zu Östron auf 50% des Kontrollwertes reduziert worden ist. Die Verbindungen der Formeln I, IV und VI weisen eine Wirkung bei Konzentrationen von etwa 10&supmin;&sup9; M oder darüber auf.
  • Die Inhibierung der Aromatase-Aktivität durch die Verbindungen der Formel I in vivo kann z. B. dadurch gezeigt werden, daß die Inhibierung der Östrogen-Synthese in Ratten bestimmt wird. Die Inhibierung der Östrogen-Sythese, die die Inhibierung der Aromatase anzeigt, wird aus dem Östrogengehalt der Ovarien in behandelten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren berechnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die östrogen-Synthese bei einer Dosierung von ungefähr 3 ug/kg p.o. oder darüber in weiblichen Ratten.
  • Die Inhibierung der Aromatase-Aktivität in-vivo kann auch wie folgt bestimmt werden: Androstendion (30 mg/kg subcutan) wird allein oder zusammen mit dem zu untersuchenden Aromatase-Inhibitor (oral oder subcutan) nicht erwachsenen, weiblichen Ratten innerhalb von 4 Tagen einmal täglich verabreicht. Nach der vierten Dosis werden die Ratten getötet, ihre Uteri entfernt und gewogen. Die Inhibierung der Aromatase kann dadurch festgestellt werden, daß das Maß bestimmt wird, in dem die durch Androstendion hervorgerufene unterine Hyperthrophie durch die gleichzeitige Verabreichung des Aromatase-Inhibitors unterdrückt wird.
  • Die Antitumor-Wirkung, insbesondere bei durch Östrogenen hervorgerufenen Tumoren, kann in vivo demonstriert werden, z. B. bei Brusttumoren, die durch Dimethylbenzanthracen (DMBA) in weiblichen Sprague-Dawley-Ratten hervorgerufen wurden (siehe Proc. Soc. Exp. Biol. Med. [1979] 160, 296-301). Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken einen Rückgang bestehender Tumore und eine Unterdrückung des Auftretens neuer Tumore bei einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,1 mg/kg p.o. oder darüber.
  • Darüberhinaus weisen die Verbindungen der Formel I im wesentlichen keine Inhibitor-Aktivität der Cholesterin-Seitenkettenspaltung auf und induzieren keine adrenale Hypertrophie bei den wirksamen Dosierungen für die Aromatase-Inhibierung.
  • Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als selektiv wirksame Aromatase-Inhibitoren sind die Verbindungen der Formel I zur Inhibierung der Biosynthese von Östrogen in Säugetieren und zur Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen, die darauf reagieren, z. B. Brusttumore (Brustcarcinom), Endometriose, vorzeitige Wehen und endometriale Tumore bei Frauen sowie zur Behandlung der Gynäcomastie bei Männern geeignet.
  • Bevorzugt wird die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in der R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylgruppen bedeuten; oder in der R und R&sub0;, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; R&sub1; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe bedeutet; R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, (Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkyl-)-thio- oder Niederalkenylgruppe bedeutet, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden- oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppierung bedeuten; W die bereits angeführte Bedeutung aufweist, und Aryl im Rahmen der vorstehenden Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet: Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Nitro-, Aminogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl und N,N-Di-Niederalkyl-carbamoyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe, oder Aryl innerhalb der vorstehend genannten Definition auch einen heterocyclischen, aromatischen Rest bedeutet, wie einen Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- und Furylrest, oder einen dieser Reste, der durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyanogruppe oder Halogen monosubstituiert ist, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; Wasserstoff bedeutet und W, R, R&sub0;, R&sub2; sowie R&sub1; und R&sub2; zusammen die Bedeutung des letzten Absatzes aufweisen.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
  • in der R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, oder R und R&sub0; an benachbarten Kohlenstoffatomen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden, R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Niederalkylgruppe bedeutet; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden- oder Mono- oder Diaryl-Niederalkylidengruppe bedeuten; R&sub1; und R&sub2; zusammen auch eine C&sub4;-C&sub6;-geradkettige Alkylenkette, durch Niederalkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe oder eine ortho-Phenylengruppe mit einer C&sub2;-C&sub4;-geradkettigen Alkylenbrücke bedeutet, so daß zusammen mit dem daran gebundenen Kohlenstoffatom ein entsprechender, gegebenenfalls substituierter oder Benzolkondensierter 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring gebildet wird; W einen 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylrest darstellt, oder W eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolyl-, 1(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet, wobei in den vorstehend genannten Definitionen Aryl Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkoxycarbonyloxy-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyloxy-, Nitro-, Amino-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, (Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furyl-)-Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkanoyl-Niederalkoxycarbonyl-, 3-Phthalidoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, N,N-Di- Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- und N,N-Di- Niederalkylsulfamoylgruppen; 1- oder 2-Naphthylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano- oder Halogengruppen; einen heterocyclischen aromatischen Rest, ausgewählt aus Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- oder Furylgruppen, oder der heterocyclische aromatische Rest ist monosubstituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano- oder Halogengruppen bedeutet; und Aroyl in den vorstehenden Definitionen eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen; Thienoyl-, Pyrroloyl-, oder 2-, 3- oder 4- Pyridylcarbonylgruppen bedeutet; und Reste, die mit "Nieder" bezeichnet werden bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthalten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R und R&sub0; Wasserstoff bedeuten; oder R und R&sub0; an benachbarten Kohlenstoffatomen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinring bilden; R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkylgruppe bedeutet oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine niedere Akylidengruppe oder eine Diaryl-Niederalkylidengruppe bedeuten; R&sub1; und R&sub2; zusammen auch eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine ortho-Phenylengruppe mit einer geradkettigen C&sub2;-C&sub4;-Brücke darstellen, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen entsprechend substituierten oder gegebenenfalls Benzol-kondensierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, W eine 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)- Triazolyl-, 3-Pyridyl- oder eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe bedeutet, und Aryl innerhalb der oben gegebenen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Cyanogruppen oder Halogen substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Weiterhin werden Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylgruppen bedeuten; oder R und R&sub0;, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; R&sub1; Wasserstoff bedeutet; R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Aryl- oder durch Niederalkylgruppen substituierte Arylgruppe bedeutet; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden- oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten; W ein 1-Imidazolyl- oder eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe bedeutet; und Aryl innerhalb der vorstehenden Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet: Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Nitro-, Aminogruppen, Halogene, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe oder Aryl bedeutet in den vorstehend genannten Definitionen auch eine heterocyclische, aromatische Gruppe, wie eine Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- oder Furylgruppe, oder eine dieser Gruppen, die durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyanogruppen oder Halogen monosubstituiert ist sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Weiterhin werden Verbindungen der Formel (II) bevorzugt
  • worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe darstellt; oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, Halogen, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N, N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe substituiert sind; oder R&sub1;' und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bilden; oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylenkette bedeuten; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (II), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe darstellt; oder R&sub2;' eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Weiterhin bevorzugt werden Verbindungen der Formel (II), in denen R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet; die jeweils am Phenylring durch Cyanogruppen, Halogene, eine Niederalkoxy-, Niederalkyl-, oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert sind; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe in der 4- oder 5-Position bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (II), in denen R&sub2; eine unsubstituierte oder monosubstituierte Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wie vorstehend definiert.
  • Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der Formel (III)
  • worin R&sub2; eine 3-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in denen R und R&sub0; an benachbarten Kohlenstoffatomen lokalisiert sind und zusammen, wenn sie mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, kombiniert werden einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden. Eine bevorzugte Ausführungsform davon bezieht sich auf Naphthonitrile der Formel (IV)
  • worin R&sub1;' Wasserstoff darstellt; R&sub2;' Wasserstoff, Niederalkylgruppen, Phenyl-, Niederalkylthio-, durch niedere Aklylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppen bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl; durch Niederalkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind; oder R'&sub1; und R&sub2;' zusammen bedeuten eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammengenommen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylenkette darstellen; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IV), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Weiterhin werden die Verbindungen der Formel (IV) bevorzugt, worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet; die jeweils am Phenylring durch Halogen, Cyano-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppen monosubstituiert sind; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe in der 4- oder 5-Position bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IV), in denen R&sub1;' und R&sub3; Wasserstoff bedeuten, R&sub2; eine 3-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft Verbindungen der Formel (I), in denen W eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-(1,2,4)-Triazolyl- oder 1-(1,2,4-)-Triazolylgruppe bedeutet. Bevorzugt davon sind die Verbindungen der Formel (V)
  • worin R&sub1;' , Wasserstoff bedeutet, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe bedeutet; oder R&sub2; eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, Halogen, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N, N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bedeuten, oder R&sub1; und R&sub2;' zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe, R&sub3;' Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (V), in denen R&sub1;' Wasserstoff bedeutet, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, eine Benzyl- oder Phenylgruppe, oder 3- oder 4- Pyridylgruppe bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder am Phenylring durch eine Cyan-, Halogen, Niederalkoxy-, Niederalkyl-, oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert sind, R&sub3;' Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (V), in denen R&sub1;' und R&sub3;' Wasserstoff darstellen, R&sub2;' eine 3-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Eine weitere besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin W eine 3-Pydridylgruppe darstellt, insbesondere Verbindungen der Formel (VI)
  • worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Niederalkylthio-, durch Niederalkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe bedeutet, oder R&sub2;' eine Phenyl-, eine durch Niederalkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyan-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-Niedersulfamoylgruppe monosubstituiert sind, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bedeuten, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten, R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (VI), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Pyridylgruppe darstellt oder R&sub2;' eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder durch eine Cyan-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoylgruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe am Phenylring monosubstituiert sind, R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Bevorzugt sind wiederum die Verbindungen der Formel (VI), worin R&sub1;' und R&sub3;' Wasserstoff bedeuten, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch Halogen, eine Cyan-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (VI), in denen R&sub1;' und R&sub3;' Wasserstoff darstellen, R&sub2;' eine 3- oder 4-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Alle vorstehend genannten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind in den Beispielen beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder (II)-(VI) können wie folgt hergestellt werden:
  • a) Verbindungen der Formel (I), in denen W eine 1-Imidazolyl- oder 1-Triazolylgruppe bedeutet, die jeweils gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, durch Kondensation einer Verbindung der Formel (VII)
  • W'- H (VII),
  • worin W' eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolyl- oder 1-Triazolylgruppe bedeutet, oder ein N-geschütztes Derivat davon, mit einem reaktiven, veresterten Derivat einer Verbindung der Formel (VIII)
  • worin R, R&sub0;, R&sub1; und R&sub2; die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin für die Formel (I) bereits definiert worden ist;
  • b) Verbindungen, in denen W eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte 3-Pyridylgruppe bedeutet, durch Enthalogenierung einer Verbindung der Formel (IX)
  • worin W'' eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte 3-Pyridylgruppe bedeutet, X Halogen darstellt, vorzugsweise Chlor, R und R&sub0; die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits für Verbindungen der Formel (I) definiert worden ist; und wenn notwendig, Umsetzung des so erhaltenen Produkts der Formel (X)
  • mit einem reaktiven Derivat des Restes R&sub2;, wobei das Verfahren c) weiter unten verwendet wird,
  • c) Kondensation einer Verbindung der Formel (XI) unter basischen Bedingungen
  • (die eine Verbindung der Formel (I) darstellt, worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten), R, R&sub0; und W die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin für Formel (I) definiert worden ist, mit einem reaktiven, funktionellen Derivat eines Restes R&sub1; oder R&sub2; (wobei R&sub1; oder R&sub2; nicht Wasserstoff darstellen), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, nur eine der beiden Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten; oder durch Kondensation auf ähnliche Art einer Verbindung der Formel (I), die so erhalten worden ist, mit einem reaktiven, funktionellen Derivat eines Restes R&sub1; oder R&sub2; (wobei R&sub1; oder R&sub2; nicht Wasserstoff darstellen), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der weder R&sub1; noch R&sub2; Wasserstoff bedeuten; oder durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XI) mit einem reaktiven, difunktionellen Derivat von R&sub1; und R&sub2;, die zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe, eine durch Niederalkylgruppen substituierte geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe mit einer geradkettigen C&sub2;-C&sub4;-Alkylenbrücke bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I);
  • d) durch Umsetzung von R&sub5; in eine Cyanogruppe in einer Verbindung der Formel (XII)
  • worin W, R, R&sub0;, R&sub1; und R&sub2; vorstehende Bedeutung aufweisen und R&sub5; eine Gruppe oder ein Radikal darstellt, das in die Cyanogruppe umgesetzt werden kann, und/oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder Umsetzung einer freien Verbindung in ein Salz, und/oder Umsetzung eines Salzes in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz; und/oder Trennung eines Gemisches von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomere oder Racemate und/oder Auflösung eines Racemates in die optischen Isomeren. In den Ausgangsverbindungen und Zwischenstufen, die auf eine hierin beschriebene Methode in erfindungsgemäße Verbindungen umgesetzt werden, werden anwesende funktionelle Gruppen wie Carbonsäuregruppen, Amino (einschließlich Ring-NH-Gruppen) und Hydroxylgruppen, gegebenenfalls durch übliche Schutzgruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Carbonsäure-, Amino- und Hydroxylgruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Carbonsäure-, Amino- und Hydroxylgruppen umgesetzt werden können, ohne daß das molekulare Grundgerüst zerstört oder andere, unerwünschte Nebenreaktionen ablaufen werden. Zweck der Einführung von Schutzgruppen ist der Schutz der funktionellen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit Reaktionsteilnehmern unter den Bedingungen, unter denen eine erwünschte chemische Reaktion durchgeführt wird. Die Notwendigkeit und Auswahl von Schutzgruppen für eine bestimmte Reaktion ist dem Fachmann bekannt und ist abhängig von der Art der zu schützenden Gruppe (Carbonsäure, Aminogruppe usw.), von der Struktur und Stabilität des Moleküls, von dem der Substituent einen Teil darstellt, und von den Reaktionsbedingungen. Gut bekannte Schutzgruppen, die diesen Anforderungen genügen und deren Einführung und Abspaltung beschrieben sind, findet man z. B. in F.J.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London/Newyork, 1973 und bei T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, NewYork, 1984.
  • In Bezug auf die vorstehenden Verfahren bedeutet ein reaktives funktionelles Derivat der Reste R&sub1; und R&sub2;, daß diese durch eine abspaltbare Gruppe substituiert sind, z. B. vorzugsweise durch eine Niederalkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, z. B. durch eine Mesyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, oder durch Halogene, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Ebenso bedeutet ein reaktives, verestertes Derivat eines Alkohols, z. B. einer Verbindung der Formel (VIII), diesen Alkohol, der mit einer abspaltbaren Gruppe verestert ist, z. B. mit einer niederen Alkyl- oder einer Arylsulfonyloxygruppe, z. B. Mesyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, oder mit Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod.
  • Schutzgruppen für den Imidazolylstickstoff sind vorzugsweise durch drei Niederalkylgruppen substituierte Silylgruppen, z. B. Trimethylsilylgruppen, Niederalkanoylgruppen, z. B. Acetylgruppen, durch zwei Niederalkylgruppen substituierte Carbamoylgruppen, z. B. Dimethylcarbamoylgruppen, oder Triarylmethylgruppen, z. B. Triphenylmethylgruppen.
  • Die Kondensation nach Verfahren (a) wird entsprechend der Methoden zur N-Alkylierung, wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind, entweder als solche oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Ein N-geschütztes Derivat der Formel (VII) wird besonders dann verwendet, wenn eine Verbindung der Formel (I), W eine 1-Imidazolylgruppe oder eine durch Niederalkylgruppen substituiertes 1-Imidazolylgruppe ist, hergestellt wird. Im Falle der geschützten Imidazolylverbindung erfolgt die Alkylierung am zweiten, ungeschützten Stickstoffatom, wobei zuerst eine quarternäre Verbindung hergestellt wird, die vorteilhafterweise gleichzeitig in situ vor der Isolation des Produktes von der Schutzgruppe befreit wird. Die Imidazol- oder Triazol-Ausgangsstoffe der Formel (VII) sind entweder bekannt oder werden nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt.
  • Die mit Nitrilgruppen substituierten Ausgangsstoffe, die reaktive veresterte Derivate der Carbinole der Formel (VIII) darstellen, sind ebenfalls entweder bekannt oder werden z. B. wie unten beschrieben oder in den Beispielen dieser Beschreibung angegeben, hergestellt. Zum Beispiel können die mit Halogene substituierten Ausgangsstoffe vorteilhafterweise unter Verwendung der nachstehenden Reaktionsfolge (tBu entspricht tert-Butyl) unter Verwendung geeigneter Reaktionsbedingungen, wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind oder wie sie in den Beispielen angewendet werden, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsstoffe für Verbindungen der Formel (XIV) stellen geeignete Aldehyde oder Ketone dar, in denen R&sub1; und R&sub2; relevanten Definitionen für die Verbindungen der Formel (I) entsprechen.
  • Die Zwischenverbindungen entsprechend Formel (XV) für Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; eine Cyanophenylgruppe bedeutet, können vorteilhafterweise dadurch hergestellt werden, daß in der vorstehenden Reaktionsfolge die lithiumorganische Verbindung der Formel (XIII) mit Ameisensäureethylester (anstelle einer Verbindung der Formel XIV) umgesetzt wird.
  • Es sei weiterhin darauf hingewiesen, daß in der vorstehenden Zwischenstufe (XIII) der Substituent CONH-tBu durch eine Cyanogruppe oder eine beliebige andere Gruppe, die zur Kondensation geeignet ist und nach dem Stand der Technik in eine Cyanogruppe umgesetzt werden kann, ersetzt werden kann. Solche Gruppierungen sind im Verfahren (d) (R&sub5; in der Formel XII) enthalten.
  • Die Dehalogenierung, die im Verfahren (b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin W eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Pyridylgruppe bedeutet, beschrieben worden ist, kann vorteilhafterweise mit Zink in Essigsäure durchgeführt werden. Andere geeignete Reagenzien sind u. a. Tributylzinnhydrid oder Aluminiumamalgam.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenide der Formel (IX) können aus einem Alkohol durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, wie es in der Verfahrensvariante (a) beschrieben worden ist, hergestellt werden. Der Alkohol kann nun wiederum durch Kondensation einer Verbindung der Formel (XIII) oder einer ähnlichen mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton der Formel (XVII)
  • worin R&sub1; und R&sub2; die Bedeutung wie entsprechende Definitionen für R&sub1; und R&sub2; in der Formel (I) haben und W'' eine 3-Pyridylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Kondensation entsprechend Verfahren (c) wird nach Verfahren, die nach dem Stand der Technik für Austauschreaktionen, z. B. eines Halogens, einer niederen Alkyl- oder Arylsulfonoxy- Schutzgruppe, bekannt sind, z. B. dadurch ausgeführt, daß zuerst in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallalkoxid wie Kalium-tert.-butoxid, oder einem stark basischen tertiären Amin wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, z. B. unter einer Stickstoffatmosphäre, und in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, ein Carbanion hergestellt wird.
  • Für Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub1; und/oder R&sub2; eine p-Cyanophenylgruppe darstellt, ist ein geeignetes reaktives Derivat p-Fluorbenzonitril. Für Verbindungen, in denen R&sub1; oder R&sub2; eine Niederalkyl-, Aryl- oder durch Niederalkylgruppen substituierte Arylthiogruppe bedeutet, sind geeignete reaktive Derivate die diesen entsprechenden Disulfide, z. B. Diphenyldisulfid oder Dimethyldisulfid.
  • Das Verfahren (d) wird entsprechend bekannter Methoden zur Einführung der Nitrilgruppe durchgeführt.
  • Eine Gruppe oder eine Gruppe R&sub5; in einer Verbindung der Formel (XII), der in die CN-Gruppe überführt werden kann, sind, z. B. Wasserstoff, veresterte Hydroxylgruppen, z. B. Halogene, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. p-Toluolsulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Mesyloxygruppe, Sulfonsäure-, Amino-, Carboxy-, Carboxygruppen in der Form eines funktionellen Derivates, z. B. eine Carbamoyl-, eine durch Niederalkylgruppen substituierte Carbamoyl-, z. B. eine t-Butylcarbamoylgruppe, oder Halogenformylgruppe, z. B. eine Chlor- oder Bromformylgruppe, eine Formylgruppe in Form eines funktionellen Derivates, z. B. eine Hydroximinomethylgruppe, oder eine Halogen-Magnesiumgruppe, z. B. eine Jod-, Brom- oder Chlormagnesiumgruppe.
  • Verbindungen der Formel (I) (oder der Formeln II bis IV) können z. B. durch Ausführung der folgenden Umsetzungen erhalten werden:
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; Wasserstoff bedeutet, in das entsprechende Nitril der Formel (I) wird z. B. nach der bekannten Methode von C. Friedel, F.M. Crafts und P. Karrer durchgeführt, wonach Chlorcyan (ClCN) oder Bromcyan damit umgesetzt wird, oder nach der Methode von J. Houben und W. Fischer durch Umsetzung z. B. mit Trichloracetonitril. Vorteilhafterweise wird hierbei der übliche Katalysator, Aluminiumchlorid, verwendet, während bei diesen Reaktionen Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Freiheit gesetzt wird, der aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Base, vorzugsweise eines Amins, z. B. Triethylamin oder Pyridin, entfernt werden kann.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; Halogen bedeutet, z. B. Chlor, Brom oder Jod, in ein entsprechendes Nitril der Formel (I), wird z. B. unter Verwendung eines Cyanidsalzes, insbesondere von Natrium- oder Kaliumcyanid oder vorzugsweise Kupfer-I-cyanid, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion sind Pyridin, Chinolin, Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Bevorzugt werden hohe Temperaturen, insbesondere die Rückflußtemperaturen der Reaktionsgemische.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII, worin R&sub5; eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, z. B. eine p-Toluolsulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Mesyloxygruppe, in ein Nitril der Formel (I) wird z. B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcyanid, durchgeführt. Bevorzugt werden dabei hohe Temperaturen, insbesondere die Rückflußtemperaturen der Reaktionsgemische.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), R&sub5; eine Aminogruppe bedeutet, in ein Nitril der Formel (I) verläuft über mehrere Stufen. Zuerst wird ein Diazoniumsalz hergestellt, z. B. durch Umsetzung der Aminoverbindung mit einem Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Kaliumnitrit. Das Diazoniumsalz kann dann unter Verwendung der bekannten Sandmeyer-Reaktion in situ weiter umgesetzt werden, z. B. mit Kupfer-I-cyanid oder einem komplexen Cyanid, vorzugsweise Kaliumkupferammoniumcyanid, oder mit einer katalytischen Menge frisch gefällten Kupferpulvers in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; eine Carboxylgruppe bedeutet, in ein Nitril der Formel (I) kann z. B. durch Reaktion mit einem Chlorsulfonylisocyanat in z. B. Dimethylformamid nach der Methode von R. Grafin Angew. Chem. 80, 183 (1968) durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; eine Carboxylgruppe bedeutet, die in Form eines funktionellen Derivates vorliegt, z. B. als Carbamoyl-, durch Niederalkylgruppen substituierte Carbamoyl-, vorteilhafterweise t-Butylcarbamoylgruppe, in ein Nitril der Formel (I) kann z. B. mit einem starken Dehydratisiergsmittel, z. B. Phosphor-V-oxid, Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid, durchgeführt werden. Die Dehydratisierung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Eine geeignete Base ist z. B. ein Amin, z. B. ein tertiäres Amin, z. B. ein durch drei Niederalkylgruppen substituiertes Amin wie Trimethylamin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, oder ein durch zwei Niederalkylgruppen substituiertes N,N-Dialkylamin, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder ein cyclisches tertiäres Amin, z. B. ein durch Niederalkylgruppen substituiertes N-Alkylmorpholin, z. B. N-Methylmorpholin, oder ist z. B. eine Base des Pyridintyps, z. B. Pyridin oder Chinolin.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; eine Formylgruppe bedeutet, in ein Nitril der Formel (I) wird z. B. durch Umsetzung der Formylgruppe in ein reaktives, funktionelles Derivat, z. B. eine Hydroxyiminomethylgruppe, und Umwandlung dieser Gruppe durch ein Dehydratisierungsmittel in eine Cyanogruppe durchgeführt. Ein geeignetes Dehydratisierungsmittel ist eines der vorstehend genannten anorganischen Dehydratisierungsmittel, z. B. Phosphor-V-chlorid, oder vorzugsweise das Anhydrid einer organischen Säure, z. B. das Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäureanhydrid. Die Umsetzung der Formylgruppe in die Hydroxyiminomethylgruppe wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; eine Formylgruppe bedeutet, z. B. mit dem Salz des Hydroxylamins, vorzugsweise mit dem Hydrochlorid, ausgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; eine Formylgruppe bedeutet, kann auch direkt in das entsprechende Nitril der Formel (I), z. B. durch Umsetzung mit O,N-Bis- (trifluoracetyl)-hydroxylamin in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, nach der Methode von D.T.Mowry, Chem. Revs. 42, 251 (1984), umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; eine Halogen-Magnesium-Gruppe bedeutet, z. B. eine Jod-, Brom- oder Chlormagnesiumgruppe, in ein entsprechendes Nitril der Formel (I) wird z. B. dadurch ausgeführt, daß ein Magnesiumhalogenid mit einem Halogencyan oder Dicyan zur Reaktion gebracht wird. Das Grignard-Reagens, worin R&sub5; eine Halogen-Magnesium-Gruppe ist, wird nach üblichen Verfahren hergestellt, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII), worin R&sub5; Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit Magnesium, z. B. in trockenem Ether.
  • Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können in andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind oder wie sie hierin beschrieben wurden, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), die z. B. durch eine Acyloxygruppe substituiert sind, z. B. durch eine Niederalkanoyloxy oder Aroyloxygruppe, können zu Verbindungen der Formel (I), die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, durch Hydrolyse, z. B. mit wässeriger Säure wie Salzsäure oder durch wässerige Alkalien wie Lithium- oder Natriumhydroxid, umgesetzt werden.
  • Im Gegensatz dazu kann die Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), die durch Hydroxylgruppen substituiert sind, in Verbindungen der Formel (I), die durch Acyloxygruppen wie Alkanoyloxy- oder Aroyloxygruppen substituiert sind, durch Kondensation mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktiven, funktionellen Derivat davon nach den bekannten Methoden zur Acylierung (Veresterung) ausgeführt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), die durch eine veretherte Hydroxylgruppe, z. B. durch eine Niederalkoxygruppe, substituiert sind, in Verbindungen der Formel (I), die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sind, wird nach Methoden, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, ausgeführt, z. B. mit einer Mineralsäure wie Jodwasserstoffsäure, oder bei Verbindungen, in der die Niederalkoxygruppe eine Methoxygruppe ist, z. B. mit Bortribromid in Methylenchlorid oder mit Natrium oder Lithiumdiphenylphosphid in Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, d. h. Verbindungen der Formel (XI), können in Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub1; und R&sub2; eine Alkyliden- oder eine durch Arylgruppen mono- oder disubstituierte Alkylidengruppe bedeuten, umgesetzt werden, indem die genannten Verbindungen der Formel (XI) mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer starken Base, z. B. mit Lithiumdiisopropylamid, umgesetzt werden und wenn nötig, die so erhaltenen Alkohole mit einem Dehydratisierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, behandelt werden.
  • Weiterhin werden die Verbindungen der Formel (I), in denen wenigstens eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, in andere Verbindungen der Formel (I) umgesetzt, wie es vorstehend im Verfahren (c) beschrieben worden ist.
  • Wenn nicht anders ausgeführt, werden die vorstehend beschriebenen Reaktionen in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in einem Carbonsäureamid, z. B. einem Formamid, z. B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, einem Keton, z. B. Aceton, einem cyclischen Ether, z. B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z. B. Essigsäureethylester, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, oder in Gemischen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B. in einem Temperaturbereich von ungefähr -50ºC bis ungefähr 150ºC, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, und vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt.
  • Die Erfindung schließt weiterhin eine beliebige Variante der vorliegenden Verfahren, in denen ein Zwischenprodukt, das zu irgendeiner Stufe davon erhalten werden kann, als Ausgangsverbindung verwendet und die noch fehlenden Stufen durchgeführt werden, oder in der das Verfahren an einer beliebigen Stufe unterbrochen wird, oder in der die Ausgangsverbindungen unter den Reaktionsbedingungen hergestellt oder in der die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder optischen, reinen Antipoden verwendet werden, ein. Wenn es erwünscht ist, werden die vorstehend beschriebenen Verfahren nach einem zuerst durchgeführten Schutz einer beliebigen, möglicherweise störenden funktionellen Gruppe, wie es vor stehend und in den hierin enthaltenen Beispielen beschrieben wird, ausgeführt.
  • Vorteilhafterweise sollten in den genannten Reaktionen jene Ausgangsstoffe verwendet werden, die zur Bildung derartiger Produkte führen, wie sie vorstehend als bevorzugt beschrieben worden sind.
  • Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung. In Abhängigkeit von der Wahl der Ausgangsstoffe und der angewendeten Verfahren können die neuen Verbindungen in Form eines der möglichen Isomeren oder von Gemischen davon vorliegen, z. B. als reine geometrische Isomere (cis oder trans), als reine optische Isomere (als Antipoden), oder als Gemische von optischen Isomeren wie Racematen, oder als Gemische geometrischer Isomere.
  • Wenn geometrische oder diastereomere Gemische oder vorstehend beschriebene Verbindungen von Zwischenprodukten erhalten werden, können diese in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomere durch Verfahren, die an sich bekannt sind, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie aufgetrennt werden.
  • Die racemischen Produkte oder die basischen Zwischenprodukte können in die optischen Antipoden z. B. durch Trennung von diastereomeren Salzen davon, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-(Tartrat-, Dibenzoyltartrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat-)-salzen, aufgetrennt werden.
  • Saure Zwischenprodukte oder Endprodukte können durch die Trennung z. B. der d- und l-(α-Methylbenzylamin-, Chinchonidin-, Chinchonin-, Chinin-, Ephedrin-, Dehydroabietylamin-, Brucin- oder Strychnin-)-salze von Verbindungen mit einer sauren, salzbildenden Gruppe aufgetrennt werden. Vorteilhafterweise wird der aktivere Antipode der erfindungsgemäßen Verbindungen isoliert. Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salze davon erhalten. Jede der erhaltenen Basen kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz überführt werden, vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder einer Zusammensetzung mit Anionenaustauscheigenschaften, oder das so erhaltene Salz kann in die entsprechende freie Base unter Verwendung einer anderen, stärkeren Base, z. B. von einem Metall- oder Ammoniumhydroxid, oder einem basischen Salz, z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat oder einer Zusammensetzung mit Kationenaustauschereigenschaften umgesetzt werden. Diese oder andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen verwendet werden; die Basen werden in Salze umgesetzt. In Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist es beabsichtigt, wenn in diesem Zusammenhang auf eine Verbindung Bezug genommen wird, daß auch ein entsprechendes Salz ebenso einbezogen ist, vorausgesetzt, daß ein solches unter den Bedingungen möglich oder geeignet ist.
  • Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden, oder sie können andere Lösungsmittel enthalten, die zur Kristallisation verwendet wurden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, die zur enteralen, z. B. oralen oder rektalen, transdermalen und parenteralen Verabreichung an Säugern, einschließlich Menschen, geeignet sind und eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung der Formel (I) oder (II), (III), (IV), (V) oder (VI) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägermitteln oder allein enthalten. Die erfindungsgemäßen, pharmakologisch aktiven Verbindungen sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet, die aus einer wirksamen Menge zusammen oder unter Beimischung von Hilfsstoffen oder Trägermitteln bestehen, die entweder zur enteralen oder parenteralen Anwendung geeignet sind. Bevorzugt werden Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Glucose, Saccharin, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln, z. B. Kieselgel, Talkum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalzen und/oder Polyethylenglykol; bei Tabletten auch c) Bindemitteln, z. B. Magnesium-Aluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumsalz oder Carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; wenn erwünscht d) Verteilungsmittel, z. B. Stärken, Agar, Algininsäure oder deren Natriumsalz oder aufschäumende Mittel; und/oder e) z. B. Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe oder Süßungsmittel enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässerige isotonische Lösungen oder Suspensionen. Suppositorien werden vorteilhafterweise aus fettreichen Emulsionen oder Suspensionen hergestellt. Die genannten Zusammensetzungen können sterilisiert sein und/oder Zusatzstoffe enthalten, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren, Löslichkeitsverbesserer, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer. Zusätzlich dazu können diese Zusammensetzungen auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die genannten Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren der Mischung, Granulierung oder Beschichtung hergestellt und enthalten vorzugsweise ungefähr 1 bis 50% des aktiven Wirkstoffes.
  • Die Dosierung der aktiven Verbindung, die verabreicht wird, hängt von der Art des warmblütigen Tieres (Säugetieres), dem Körpergewicht, Alter und der individuellen Konstitution und von der Art der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosierung für ein Säugetier von ungefähr 50 bis 70 kg kann zwischen ungefähr 5 und 100 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Geeignete Rezepturen für transdermale Anwendungen beinhalten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) bis (VI) zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel sind u. a. absorbierbare, pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel, die die Durchdringung durch die Haut des Subjektes unterstützen. Transdermale Anordnungen sind gekennzeichnet durch die Form einer Bandage, die aus einer Grundlage, einem Vorratsbehälter für die Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln, gegebenenfalls einer Schicht zur Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit, um die Verbindung der Haut des Subjektes mit einer kontrollierten und vorherbestimmten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum zuzuführen, und Mittel zur Befestigung dieser Vorrichtung auf der Haut besteht.
  • Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Wenn nicht anders ausgeführt, werden alle Verdampfungsoperationen unter vermindertem Druck, vorzugsweise zwischen 20 und etwa 130 mbar, ausgeführt. Die Struktur der Endprodukte, der Zwischenprodukte und der Ausgangsstoffe wird durch analytische Verfahren bestätigt, z. B. durch Mikroanalyse und spektroskopische Charakterisierung (z. B. MS, IR, NMR). Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: HCl= Salzsäure, THF= Tetrahydrofuran, DMF= Dimethylformamid.
    • Beispiel 1
  • a) Eine Lösung von 86,6 g α-Brom- 4-tolunitril in 1000 ml Methylenchlorid wird mit 68,0 g Imidazol vermischt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 1000 ml Wasser verdünnt. Nicht gelöste Feststoffe werden abfiltriert und die abgetrennte organische Phase mehrmals mit Wasser (5 · 200 ml) gewaschen, um überschüssiges Imidazol zu entfernen, und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Rohprodukt, das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhalten wird, kann durch Aufschlämmung mit kaltem Diethylether (200 ml) gereinigt werden, wodurch 4(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril, F = 99-101ºC; HCl-Salz: F = 142-144ºC, erhalten wird. Ebenso werden hergestellt: b) 2-(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril-hydrochlorid, F = 176- 177ºC; c) 4-(1-Imidazolylmethyl)-1-naphthonitril-hydrochlorid, F = 210-212ºC (Zers.).
    • Beispiel 2
  • a) Eine Suspension aus 61,6 g Kalium-tert.-butoxid in 500 ml DMF wird unter Rühren auf -10ºC (Eis/Kochsalz-Bad) abgekühlt und eine Lösung von 45,6 g 4(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril in 250 ml DMF derart zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches unterhalb 0ºC verbleibt. Die so erhaltene Lösung wird 0,5 Stunden bei 0ºC gerühr-t, wonach eine Lösung von 38,3 g 4-Fluorbenzonitril in 100 ml DMF zugegeben wird, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 5ºC gehalten wird. Nach 0,75 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer ausreichenden Menge 3 N HCl neutralisiert und die Hauptmenge der Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt und das Rohprodukt mit Essigsäureethylester (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit 3 · 150 ml 3 N HCl extrahiert, und nach Waschen der Salzsäureextrakte mit 100 ml Essigsäureethylester wird die Lösung alkalisch gemacht (pH-Wert 8), indem mit 6N Ammoniumhydroxid behandelt wird, und schließlich wird das Produkt wieder mit Essigsäureethylester (3 · 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (MgSO&sub4;), durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und schließlich eingedampft, wodurch rohes 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril als Öl enthalten wird. Dieses wird in 250 ml Isopropanol gelöst und die warme Lösung mit 14,4 g Bernsteinsäure gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Diethylether und Rühren bei Raumtemperatur scheidet sich das Hemisuccinat als Salz ab. Dieses Salz wird abfiltriert, mit etwas kaltem Isopropanol gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 4[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril-hemisuccinat, F = 149-150ºC, erhalten wird. Das Hemifumarat hat einen F = 157-158ºC. Ebenso werden hergestellt: b) 4-[α-(2-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN) 2240 cm&supmin;¹, M/e 384; HCl-Salz (hygroskopisch), F= 90ºC(Z). c) 4-[α-(4-Trifluormethylphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN) 2232 cm&supmin;¹; M/e 327; HCl-Salz (hygroskopisch) F = 100ºC (Z).
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 20,2 g 4-(α-Chlor- 4'-cyanobenzyl)-benzonitril und 16,3 g Imidazol in 130 ml DMF wird unter Rühren zwei Stunden auf 160ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 800 ml Wasser verdünnt und mit 3 · 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die weiteren Verfahrensschritte zur Aufarbeitung werden wie in Beispiel 2 durchgeführt, wodurch 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitrilhemisuccinat, F = 148-150ºC, erhalten wird. Das Ausgangsmaterial, 4-(α-Chlor-4'-cyanobenzyl)-benzonitril, wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 37,2 g N-tert-Butyl-4-brombenzamid in 1000 ml wasserfreiem THF wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt und auf -60ºC abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (125 ml, 2,4M in Hexan, 0,300 Mol) wird dann innerhalb von 40 Minuten zugegeben und die dadurch erhaltene Suspension weitere 40 Minuten bei -60ºC gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 g Ameisensäureethylester in 50 ml wasserfreiem THF innerhalb In Minuten tropfenweise zugegeben und die Reaktion zwei Stunden bei -60ºC weitergeführt. Die Reaktion wird dann durch Zugabe von 200 ml gesättigter, wässeriger Ammoniumchloridlösung abgebrochen und, nachdem Raumtemperatur erreicht worden ist, werden zu dem Gemisch 300 ml Diethylether zugegeben und die Phasen getrennt. Die etherische Lösung wird 2 · mit je 100 ml Wasser, einmal mit 100 ml Sole gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit Diethylether aufgeschlämmt (150 ml), wodurch Bis-(4-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, F = 200-202ºC, erhalten wird.
  • Bis-(4-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol (17,6 g) wird in 140 ml Thionylchlorid suspendiert und das Gemisch unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 100 ml Toluol aufgenommen. Schließlich wird das Lösungsmittel abdestilliert. Diese letzte Verfahrensstufe wird noch einmal wiederholt, wodurch 4-(α-Chlor-4'-cyanobenzyl)-benzonitril als Öl erhalten wird; es wird in dieser Form weiterverwendet; NMR (Methin-CH: 3,85 ppm).
    • Beispiel 4
  • 9,4 g Imidazol und 11,6 g 4-(α-Chlor- 4'-cyanobenzyl)-benzonitril werden miteinander innig vermischt und auf einem Ölbad 15 Stunden bei 110-120ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und 3 · mit je 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Das weitere Verfahren zur Aufarbeitung wird wie in Beispiel 2 ausgeführt, wodurch 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril erhalten wird. Das Rohprodukt wird mit der äquivalenten Menge Fumarsäure in warmen Isopropanol versetzt, wodurch 4-[α-(4-cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril-hemifumarat, F = 156-157ºC, erhalten wird.
    • Beispiel 5
  • Die folgenden Verbindungen werden nach den Methoden, die in den vorhergehenden Beispielen 3 und 4 beschrieben worden sind, unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt.
  • a) 2-[α-(4-Bromphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, M/e: 337;
  • b) 4-[α-(4-Chlorphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, M/e: 293, Hydrochlorid: F = 90ºC (Z.);
  • c) 4-[α-(4-Methoxyphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN): 2235 cm&supmin;¹, M/e: 289, Hydrochloridsalz (hygroskopisch) F = 90ºC (Z.);
  • d) 4-[α-(2-Methoxyphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN): 2234 cm&supmin;¹, M/e: 289, Hydrochloridsalz (hygroskopisch) F = 95ºC (Z.);
  • e) 4-[α-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN): 2237 cm&supmin;¹, M/e: 260, Dihydrochloridsalz (hygroskopisch): F= 150ºC;
  • f) 4-[α-(2-Thienyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN): 2237 cm&supmin;¹, M/e: 265, Hydrochloridsalz: F = 65ºC (Z.);
  • g) 4-[α-(3-Thienyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, IR (CN): 2240 cm&supmin;¹, M/e: 265, Hydrochloridsalz: F = 70ºC (Z.);
  • h) 4-[α-Phenyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril M/e: 259, Hydrochloridsalz (hygroskopisch), F = 90ºC (Z.);
  • i) 4-[α-(4-Tolyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, M/e: 273, Hydrochloridsalz (hygroskopisch) F = 90ºC (Z.);
  • j) 3-[α-Phenyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, M/e: 259, Hydrochloridsalz (hygroskopisch), F = 80ºC (Z.).
  • Die Ausgangsverbindung für die Verbindung b) wird wie folgt hergestellt: 20 ml einer Lösung von n-Butyllithium (2,4 M Reagens, 0,048 Mol) in Hexan wird in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von 6,1 g (0,024 Mol) N-tert-Butyl-4-brom-benzamid in 100 ml THF, die bei -60ºC gehalten wird, gegeben; dann wird eine Lösung von 5,1 g (0,036 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd in 50 ml THF tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -60ºC gerührt und dann durch die Zugabe von 30 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 100 ml Ether die Reaktion abgebrochen. Die Etherschicht wird abgetrennt, wiederholt mit wäßeriger Natriumbisulfitlösung (3 · 30 ml) gewaschen, schließlich mit Sole und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch das Abdampfen des Lösungsmittels erhält man (4-Chlorphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol als Öl, NMR (CH-Methin): 4,30 ppm, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Die folgenden Carbinole werden auf die gleiche Art und Weise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt:
  • Phenyl-(4'-N-tert-Butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4,27 ppm;
  • (4-Methoxyphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)methanol, NMR (Methin-CH): 4,23 ppm;
  • (2-Methoxyphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)methanol, NMR (Methin-CH): 4,00 ppm;
  • (4-Methylphenyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)methanol, NMR (Methin-CH): 4,23 ppm;
  • (3-Pyridyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4,20 ppm;
  • (2-Thienyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 3,98 ppm;
  • (3-Thienyl)-(4'-N-tert-butylcarbamoylphenyl)-methanol, NMR (Methin-CH): 4,05 ppm;
  • 3-(α-Hydroxybenzyl)-benzonitril, NMR (Methin-CH): 4,20 ppm.
  • Die entsprechenden Ausgangsstoffe, durch Cyanophenyl substituierte Chloride, die den vorstehend genannten Carbinolen entsprechen, werden durch Umsetzung mit Thionylchlorid hergestellt, wie es bereits in Beispiel 3 beschrieben worden ist.
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung aus 5,3 g [α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril in 20 ml DMF wird tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten (Eisbad) Suspension von 2,5 g Kalium-tert-butoxid in 20 ml DMF gegeben. Dieses Gemisch wird 30 Minuten bei 0-5ºC gerührt und anschließend eine Lösung von 3,5 g Methyljodid in 10 ml DMF innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Danach wird weitere 15 Minuten bei 0-5ºC gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und schließlich mit 3 · 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen und danach mit 3 · 30 ml 3N HCl extrahiert. Die Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH = 8) und das Produkt wieder in Essigsäureethylester (2 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Dadurch wird ein Feststoff erhalten, der aus Isopropanol umkristallisiert wird und 4-[α-(4-Cyanophenyl)-αmethyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F = 184-186ºC, ergibt.
    • Beispiel 7
  • a) Eine Lösung von 11,7 g Bortribromid in 50 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 3,2 g 4-[α-(4-Methoxyphenyl-1-imidazolylmethyl]-benzonitril in 50 ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Eis und Wasser (100 ml) gegossen. Der pH-Wert wird durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird mit Diethylether aufgeschlämmt. Dadurch wird 4-[α-(4-Hydroxyphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F= 196-198ºC, erhalten.
  • b) 4-[α-(2-Hydroxyphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F = 230-235ºC (Z.), wird ebenso hergestellt;
  • c) 4-[α-(4-Hydroxybenzyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F = 238-240ºC, wird ebenso hergestellt.
    • Beispiel 8
  • Eine Lösung aus 2,1 g 2-[α-(4-Bromphenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril und 10 ml Hydrazinhydrat in 60 ml 95%igem Ethanol wird mit 0,5 g 10% Pd-C-Katalysator versetzt und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch ein Öl erhalten wird, das in 20 ml 3 N HCl gelöst wird. Diese saure Lösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert, mit wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und mit 3 · 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft; dadurch wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule weiter gereinigt wird. Durch Elution mit Essigsäurethylester wird 2-[α-Phenyl-1- imidazolylmethyl]-benzonitril erhalten; IR (CN): 2240 cm&supmin;¹; M/e: 259; Hydrochloridsalz: schmilzt unter Zersetzung.
    • Beispiel 9
  • Eine Lösung von 19,6 g α-Brom-4-tolunitril und 30,5 g 1,2,4-Triazol in einem Gemisch aus 250 ml Chloroform und 50 ml Acetonitril wird 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Diese Lösung wird dann abgekühlt, mit 200 ml einer 3%-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht danach getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform:Isopropanol= 10 : 1 wird 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril erhalten, das ein Hydrochlorid bildet, F = 200-205ºC, wenn seine Lösung in Essigsäureethylester mit etherischer HCl umgesetzt wird.
  • Durch weitere Elution der Kieselgel-Säule mit Chloroform:Isopropanol = 3 : 2 wird 4-[1-(1,3,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril erhalten, das ein Hydrochloridsalz bildet, F = 236-238ºC.
    • Beispiel 10
  • Eine Lösung aus 11,0 g α-Brom-4-tolunitril, 8,6 g 1-(Dimethylcarbamoyl)4-methylimidazol und 8,4 g Natriumjodid in 75 ml Acetonitril wird 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC (Eisbad) abgekühlt und 15 Minuten lang Ammoniakgas durch die Lösung- geleitet. Danach werden die flüchtigen Bestandteile abdestilliert und der Rückstand zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Lösung wird 2 · mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 3N HCl extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 6N Natronlauge alkalisch (pH = 9) gemacht, und das Produkt wird danach mit Essigsäureethylester extrahiert (3 · 60 ml). Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und Abdestillieren des Lösungsmittels wird rohes 4-[1-(5-Methylimidazolyl)methyl]-benzonitril erhalten, das ein Hydrochloridsalz bildet, F = 203-205ºC, wenn seine Lösung in Aceton mit etherischer HCl versetzt wird. Die Ausgangsverbindung wird auf die folgende Art und Weise hergestellt: Eine Lösung aus 16,4 g 4-Methylimidazol, 30 g N,N-Dimethylcarbamoylchlorid und 30 g Triethylamin in 125 ml Acetonitril wird 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ml Diethylether verdünnt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. 1-(Dimethylcarbamoyl)-4-methylimidazol wird als farblose Flüssigkeit hergestellt, Kp = 104-106ºC/ 0,47 mbar.
    • Beispiel 11
  • a) Eine Lösung von n-Butyllithium (25 ml einer 2,1 M Lösung in Hexan; 0,0525 Mol) wird unter Stickstoff tropfenweise zu einer Lösung von 5,6 g Diisopropylamin in 100 ml THF, die auf -20ºC gehalten wird, zugegeben. Die kalte Lösung wird dann tropfenweise zu einer Lösung von 9,15 g 4-(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril in 250 ml THF, die während der Zugabe auf -50ºC gehalten wird, innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf -70ºC gekühlt und danach ohne äußere Kühlung 10 Stunden stehengelassen. Die Reaktion wird durch Zugabe von 300 ml Wasser abgebrochen und das Reaktionsgemisch mit 3 · 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit 3 · 60 ml 3N HCl extrahiert, und die sauren Extrakte werden mit 6N Natronlauge alkalisch (pH 9) gemacht. Das Rohprodukt wird mit 3 · 60 ml Ether extrahiert, diese Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel abdestilliert und schließlich 4-[1-(1-Imidazolyl)ethyl]-benzonitril erhalten. Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst und mit etherischer HCl versetzt, wodurch das Hydrochlorid gebildet wird, F = 184-186ºC. Ebenso werden hergestellt:
  • b) 4-[2-(1-Imidazolyl)-2-propyl]-benzonitril-hydrochlorid, F = 219-221ºC;
  • c) 4-(α-n-Butyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril-oxalat, F = 73-75ºC;
  • d) 4-(α-Isopropyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril, F = 94-95ºC;
  • e) 4-(α-Benzyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril-hydrochlorid, F = 221-223ºC;
  • f) 4-[α-(4-Cyanobenzyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, F = 199-201ºC.
    • Beispiel 12
  • Das Lithiumsalz von 10,0 g 4-(1-Imidazoylmethyl)-benzonitril wird in 250 ml THF nach der Methode von Beispiel 1 hergestellt. Diese Lösung wird auf -60ºC abgekühlt und 10,0 g festes Paraformaldehyd (vorher 15 Stunden bei 60ºC im Vakuum getrocknet) auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -60ºC gerührt und danach ohne Kühlung weitere 15 Stunden. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 200 ml Wasser abgebrochen und auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 11 aufgearbeitet; dadurch wird ein Gemisch aus 4-(α-Hydroxymethyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril und 4-(α-Methylen-1-imidazolylmethyl)-benzonitril erhalten, das an 250 g Kieselgel chromatographiert wird. Durch Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isopropanol (19 : 1) wird 4-(α-Methylen-1-imidazolylmethyl)-benzonitril erhalten. Diese Verbindung bildet ein Hydrochlorid, F = 195-197ºC, wenn ihre Lösung in Aceton mit etherischer HCl versetzt wird.
    • Beispiel 13
  • a) 3,5 g racemisches 4-[1-(1-Imidazolyl)ethyl]-benzonitril werden in 50 ml warmem Aceton gelöst und zu einer Lösung von 1,2 g l-Weinsäure in 300 ml warmen Aceton gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann das Tartrat abfiltriert. Dieses Salz wird 4 mal aus dem kleinstmöglichen Volumen wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Das so erhaltene Material wird in die freie Base überführt, indem es in Wasser gelöst wird, diese Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht (pH-Wert 9) und das (-)4-[1-(1-Imidazolyl)ethyl]-benzonitril isoliert wird, welches eine optische Drehung von [a]25D = -4,94º aufweist.
  • b) (+)-4-[1-(1-Imidazoyl)ethyl]-benzonitril wird auf die gleiche Weise unter Verwendung von d-Weinsäure hergestellt und weist eine optische Drehung von [a]25D = +4,89º auf.
  • Jedes dieser Enantiomere bildete ein Hydrochlorid, F= 190-191ºC, wenn eine Lösung in Aceton mit etherischer HCl versetzt wird.
    • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 1,10 g Kaliumtert-butoxid in 50 ml THF wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,50 g 4-[1-(1-Imidazolyl)-4-chlorbutyl]-benzonitril in THF bei 0ºC (Eisbad) zugegeben. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 0ºC geführt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden erwärmt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 100 ml Wasser abgebrochen und schließlich das Gemisch mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird 3 · mit je 30 ml 3N HCl extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 6N Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt wird in Essigsäureethylester extrahiert (3 · 30 ml), die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch 1-(4-Cyanophenyl)-1-(1-imidazolyl)-cyclopentan als Öl erhalten wird. Die Verbindung wird in Aceton gelöst und mit etherischer HCl versetzt, wodurch das Hydrochlorid, F = 217- 219ºC, erhalten wird.
  • Das Ausgangsprodukt, 4-[1-(1-Imidazolyl)-4-chlorbutyl]-benzonitril, wird wie folgt hergestellt:
  • 3,7 g des Lithiumsalzes von 4-[1-Imidazolylmethyl]-benzonitril wird bei -50ºC in 100 ml THF hergestellt, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Die kalte Lösung wird dann tropfenweise bei -60ºC zu einer Lösung von 8,7 g 1-Chlor-4-jodbutan in 60 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -60ºC gehalten, danach wird die Reaktion durch Zugabe von 150 ml Wasser abgebrochen. Das Produkt wird extrahiert, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist, wodurch das ChlorbutylZwischenprodukt als Öl erhalten wird. Im NMR-Spektrum wird das Methin-CH (Triplett) bei 4,77 ppm gefunden. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 15
  • Eine Lösung von 4,5 g Kalium-tert-butoxid in 125 ml THF wird innerhalb einer Stunde tropfenweise zu einer Lösung von 3,66 g 4-[1-Imidazolylmethyl]-benzonitril und 3,50 g α,α'-Dichlor-o-xylol in 100 ml THF, die bei 0ºC gehalten wird (Eisbad), zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 200 ml Wasser abgebrochen und das Gemisch mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wird dann mit 3 · 80 ml 3 N HCl extrahiert und die sauren Extrakte mit 6 N Natronlauge alkalisch gemacht. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureethylester extrahiert (3 · 50 ml). Das Material, das man nach Trocknung (MgSO&sub4;) und Abdampfen des Lösungsmittels erhält, wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Essigsäureethylester wird kristallines 2-(4-Cyanophenyl)- 2-(1-imidazolyl)-indan erhalten, das aus Isopropanol umkristallisiert wird, F = 150-152ºC.
    • Beispiel 16
  • a) 3,7 g des Lithiumsalzes von 4-[1-Imidazolylmethyl]-benzonitril werden bei -50ºC in 100 ml THF auf die Art und Weise hergestellt, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Diese kalte Lösung wird dann bei -50ºC tropfenweise zu einer Lösung von 6,5 g Diphenyldisulfid in 100 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 150 ml Wasser abgebrochen und aufgearbeitet, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Dadurch wird 4-[α-Phenylthio-1- imidazolylmethyl]-benzonitril als Öl erhalten. Diese Verbindung bildet ein Hydrochlorid, F = 159-162ºC, wenn ihre Lösung in Ether mit etherischer HCl versetzt wird.
  • b) 4-[α-Methylthio-1-imidazolylmethyl]-benzonitrilhydrochlorid, F = 137-140ºC, wird ebenso hergestellt.
    • Beispiel 17
  • 10,2 g 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-2- hydroxyl-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanophenyl)-ethan werden in 25 ml Thionylchlorid gelöst. Diese Lösung wird 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand an 250 g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Essigsäureethylester wird kristallines 2,2-Bis-(4-Methoxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)- 1-(4-cyanophenyl)-ethylen erhalten. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 174-176ºC nach Umkristallisation aus Isopropanol.
  • Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
  • 5,5 g des Lithiumsalzes von 4-(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril wird in 200 ml THF auf die Art und Weise hergestellt, wie es in Beispiel 11 beschrieben worden ist. Diese kalte Lösung wird bei -60ºC tropfenweise zu einer Lösung von 7,5 g 4,4'-Dimethoxybenzophenon in 100 ml THF zugegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden bei -60ºC geführt. Danach wird die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Essigsäure und danach von 200 ml Wasser abgebrochen. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Ether verdünnt. Die abgetrennte organische Phase wird 3 · mit je 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, danach das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über 200 g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Essigsäureethylester wird 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1- (1-imidazolyl)-1-(4-cyanophenyl)-ethan als Schaum erhalten; NMR: (CH-Methin) 4,15 ppm.
    • Beispiel 18
  • Die Umsetzung von 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanophenyl)-ethylen mit Bortribromid nach der Vorschrift, die in Beispiel 7 beschrieben worden ist, ergibt 2,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-cyanophenyl)-ethylenhydrobromid, F= 178ºC (Z.-).
    • Beispiel 19
  • a) 23 g Zinkstaub wird innerhalb von 15 Minuten in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 13,25 g 4-(α-Chlor-3-pyridylmethyl)benzonitril-hydrochlorid in einem Gemisch aus 110 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wird dann durch eine Platte von Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in 250 ml Ether aufgenommen; dieser wird mit 3 · je 100 ml 3N Natronlauge und Sole gewaschen. Nach Trocknen der etherischen Lösung (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;) und Abdestillieren des Lösungsmittels wird rohes 4-(3-Pyridylmethyl)-benzonitril erhalten. Diese Verbindung bildet ein Hydrochlorid, F= 155-157ºC, wenn ihre Lösung in Essigsäureethylester mit etherischer HCl versetzt wird.
  • Die Ausgangsverbindung wird aus (3-Pyridyl)- (4'-N-tert-butyl-carbamoylphenyl)-methanol durch Umsetzung mit Thionylchlorid, wie es in Beispiel 3 beschrieben worden ist, hergestellt.
  • Ebenso werden hergestellt:
  • b) 4-[α-(3-Pyridyl)-3'-pyridylmethyl]-benzonitril, F = 125-127ºC;
  • c) 4-[α-(4-Pyridyl)-3'-pyridylmethyl]-benzonitriloxalat, F = 172-174ºC.
    • Beispiel 20
  • a) 4-[1-(1,2,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril (Beispiel 9/1) wird mit Kalium-tert-butoxid und 4-Fluorbenzonitril umgesetzt, wie es in Beispiel 2 beschrieben worden ist, wodurch 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1- (1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, F = 181-183ºC erhalten wird.
  • b) Ebenso wird 4-[1-(1,3,4-Triazolyl)methyl]-benzonitril (Beispiel 9/2) mit 4-Fluorbenzonitril zu 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-(1,3,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, F = 239-243ºC umgesetzt.
    • Beispiel 21
  • 4-(3-Pyridylmethyl)-benzonitril wird mit Kalium-tert-butoxid und 4-Fluorbenzonitril nach der Vorschrift von Beispiel 2 zu 4-[α(4-Cyanophenyl)-3-pyridyl-methyl]-benzonitril-hydrochlorid, F = 120- 125ºC (Z.), umgesetzt.
    • Beispiel 22
  • Zu 48,0 1 Aceton werden unter Stickstoff-Atmosphäre 4,326 kg Kaliumcarbonat, 0,26 kg Kaliumjodid, 3,2 g Imidazol und 4,745 g α-Chlor-4-tolunitril gegeben. Das Gemisch wird 26 Stunden unter Stickstoff bei 45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 40 l Methylenchlorid gelöst, mit 40 l Wasser gewaschen und danach 2 · mit je 10 l Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wird, das mit 6,4 l Ether 2 Stunden lang gerührt wird. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 9 l Ether gewaschen und bei 40ºC und 26,7 mbar 17 Stunden getrocknet, wodurch 4-(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril erhalten wird, die Verbindung von Beispiel 1.
    • Beispiel 23
  • 4,44 kg Kalium-tert-butoxid werden in Anteilen von 500 g zu 25 l DMF, das auf -10ºC vorgekühlt worden ist, gegeben, ohne daß die Temperatur des Lösungsmittels über -4ºC ansteigt. Diese Lösung wird erneut auf -8ºC abgekühlt und eine Lösung von 3,3 kg 4-(1-Imidazolylmethyl)-benzonitril in 12,5 l DMF innerhalb von 3,3 Stunden zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Temperatur auf -7 2ºC gehalten wird.
  • Diese Lösung wird dann unter Kühlung auf -11ºC gerührt und eine Lösung von 2,18 kg 4-Fluorbenzonitril in 5 l DMF innerhalb von 3,5 Stunden zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 3 4ºC gehalten. Nach 1,25 Stunden wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 3,0 l konzentrierter HCl auf 7 eingestellt, weitere 20 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation bei einem Druck von 10,7 mbar innerhalb von 7 Stunden entfernt. Das dabei erhaltene Öl wird zwischen 25 l Methylenchlorid und 35 l Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 7 l Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 10 l Wasser gewaschen und danach zweimal mit 1,1 l 3N HCl. Die vereinigten sauren Phasen werden mit 7 l Methylenchlorid gewaschen und zu einem Gemisch aus 10 kg Eis und 20 l Methylenchlorid zugegeben. Diese Lösung wird gerührt und mit 2,8 l konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 gebracht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 5 l Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 l Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren und Eindampfen bei 45ºC und 10,7 mbar erhält man 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril als Öl; IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 2240 cm&supmin;¹.
  • Eine Lösung von 9,23 kg der oben hergestellten freien Base in 19,1 l Isopropanol wird mit 0,45 kg Aktivkohle zur Entfärbung versetzt und anschließend nach 15 Minuten in eine Lösung von 1,84 kg Bernsteinsäure in 31,4 l Isopropanol bei 50ºC unter Rühren filtriert. Diese Lösung wird weitere 14 Stunden bei 50ºC gerührt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Der dabei erhaltene kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit 8 l Isopropanol und 5 l Diethylenether gewaschen und schließlich 28 Stunden bei 90ºC und 26,7 mbar getrocknet. Dadurch wird 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril-hemisuccinat, F = 149-150ºC, erhalten. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol/Ether erhält man ein Produkt, das bei 151-152ºC schmilzt.
    • Beispiel 24
  • Herstellung von 10 000 Tabletten, die jeweils 5 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
    • Rezeptur:
  • 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-hemisuccinat 50,00 g
  • Lactose 2 535,00 g
  • Maisstärke 125,00 g
  • Polyethylenglycol 6000 150,00 g
  • Magnesiumstearat 40,00 g
  • Gereinigtes Wasser q. s.
  • Diese Produkte werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gegeben. Danach werden die aktive Verbindung, Lactose, Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einer geeigneten Mischvorrichtung miteinander vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wird zu der kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 260 ml Wasser zugegeben. Die dadurch hergestellte Paste wird zu den Pulvern zugesetzt, die dann, wenn notwendig unter Zusatz einer weiteren Menge Wassers, granuliert werden. Das Granulat wird über Nacht bei 35ºC getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gebrochen und in Tabletten verpreßt, wobei konkave Oberhälften mit Zweiteilung verwendet werden. Auf die gleiche Weise werden Tabletten hergestellt, die eine der anderen Verbindungen, die hierin beschrieben oder in den Beispielen genannt sind, enthalten.
    • Beispiel 25
  • Herstellung von 1000 Kapseln, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
    • Rezeptur:
  • 4-[α-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitril-dihydrochlorid 10,0 g
  • Lactose 207,0 g
  • Modifizierte Stärke 80,0 g
  • Magnesiumstearat 3,0 g
    • Herstellung:
  • Alle Pulver werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gegeben. Anschließend wird die aktive Verbindung in eine Mischvorrichtung gegeben und zunächst mit dem Magnesiumstearat, danach mit der Lactose und der Stärke vermischt, bis die Mischung homogen ist. Harte Gelatinekapseln Nr. 2 werden mit jeweils 300 mg dieses Gemisches gefüllt, wobei eine Kapsel-Füllmaschine verwendet wird. Ebenso werden Kapseln hergestellt, die eine der anderen hierin beschriebenen oder in den Beispielen genannten Verbindungen enthalten.
  • Beispiel 26 10 ml 2N Schwefelsäure werden zu einer Lösung aus 2,60 g (10 mMol) 4-[α-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, die Verbindung von Beispiel 5e, in 100 ml Ethanol unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad gegeben. Sofort fallen Kristalle aus. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Ethanol und Trocknung im Hochvakuum wird 4-[α-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]benzonitrilsulfat, F = 238-240ºC. erhalten.

Claims (34)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I),
worin R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylgruppen bedeuten, oder R und R&sub0;, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen angeordnet sind, zusammen und mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkylgruppen, (Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkyl-)-thiogruppen, Niederalkenylgruppen, Aryl-, Aryl-Niederalkylgruppen, C&sub3;- C&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Niederalkylgruppen bedeuten, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen Niederalkyliden-, Mono- oder Diaryl-Niederalkylidengruppen darstellen; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen auch C&sub4;-C&sub6;-geradkettige Alkylengruppen, durch Niederalkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppen oder o-Phenylengruppen mit einer C&sub2;-C&sub4;-geradkettigen Alkylenbrücke darstellen, von denen jede mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen entsprechenden, gegebenenfalls substituierten oder Benzo-kondensierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden; W eine 1-lmidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet, oder W durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppen bedeutet; und wobei in den vorstehend genannten Definitionen Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkoxycarbonyloxy-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyloxy-, Nitro-, Amino-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl, (Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furyl-)-Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkanoyl-Niederalkoxycarbonyl-, 3-Phthalidoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Di- Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- und N,N- Di-Niederalkylsulfamoylgruppen; 1- oder 2-Naphthylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano- oder Halogengruppen; einen heterocyclischen aromatischen Rest, ausgewählt aus Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- und Furylgruppen; oder der heterocyclische aromatische Rest monosubstituiert ist mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano- oder Halogengruppen, bedeutet; und Aroyl in den vorstehenden Definitionen eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen; Thienoyl-, Pyrroloyl- oder 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonylgruppen, bedeutet; und Reste, die mit "Nieder" bezeichnet werden bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthalten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf Aromatasehemmung ansprechen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (1), in der R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylgruppen bedeuten; oder in der R und R&sub0;, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; R&sub1; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe bedeutet; R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, (Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkyl-)-thio- oder Niederalkenylgruppe bedeuten; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden- oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten; und W die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung aufweist; und Aryl im Rahmen der vorstehenden Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet: Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Nitro-, Aminogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl und N,N-Di-Niederalkyl carbamoyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe; oder einen heterocyclischen, aromatischen Rest bedeutet, wie einen Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- und Furylrest, oder einen dieser heterocyclischen Reste, die durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyanogruppe oder Halogen monosubstituiert sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Verwendung nach Anspruch 2 einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; Wasserstoff bedeutet und W, R, R&sub0;, R&sub2; sowie R&sub1; und R&sub2; zusammen die Bedeutung gemäß Anspruch 2 aufweisen.
4. Verbindungen der Formel (I)
in der R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten; oder R und R&sub0; an benachbarten Kohlenstoffatomen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden, R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Niederalkylgruppe bedeutet; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden- oder Mono- oder Diaryl-Niederalkylidengruppe bedeuten; R&sub1; und R&sub2; zusammen auch eine C&sub4;-C&sub6;-geradkettige Alkylenkette, durch Niederalkylgruppen substituierte geradkettige Alkylengruppe oder eine wrthoPhenylengruppe mit einer C&sub2;-C&sub4;-geradkettigen Alkylenbrücke bedeuten, so daß zusammen mit dem daran gebundenen Kohlenstoffatom ein entsprechender, gegebenenfalls substituierter oder Benzol-kondensierter 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring gebildet wird; W eine 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe darstellt; oder W eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolyl-, 1(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl- oder 3-Pyridylgruppe bedeutet; und in den vorstehend genannten Definitionen Aryl Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkoxycarbonyloxy-, N,N- Di-Niederalkylcarbamoyloxy-, Nitro-, Amino-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl, (Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Furyl-)- Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkanoyl-Niederalkoxycarbonyl-, 3-Phthalidoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkanoyl-, Aroyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- und N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppen; 1- oder 2-Naphthylgruppen, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano- oder Halogengruppen; einen heterocyclischen aromatischen Rest, ausgewählt aus Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl-, und Furylgruppen, oder der heterocyclische aromatische Rest monosubstituiert ist mit Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyano- oder Halogengruppen bedeutet; und Aroyl in den vorstehenden Definitionen eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen; Thienoyl-, Pyrroloyl-, oder 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonylgruppen; bedeutet und Reste, die mit "Nieder" bezeichnet werden bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthalten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (I), in denen R und R&sub0; Wasserstoff bedeuten; oder R und R&sub0; an benachbarten Kohlenstoffatomen und zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinring bilden; R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkylgruppe bedeutet; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkylidengruppe oder eine Diaryl-Niederalkylidengruppe bedeuten; R&sub1; und R&sub2; zusammen auch eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine ortho-Phenylengruppe mit einer geradkettigen C&sub2;-C&sub4;-Brücke darstellen, so daß sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen entsprechend substituierten- oder gegebenenfalls Benzol-kondensierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden; W einen 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4- oder 1,3,4-)-Triazolyl-, 3-Pyridyl- oder einen durch Niederalkylgruppen substituierten 1-Imidazolylrest bedeutet; und Aryl innerhalb der vorstehend gegebenen Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituierte Phenylgruppe; eine Thienyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (I), in denen R und R&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkylgruppen bedeuten; oder R und R&sub0;, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen und mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; R&sub1; Wasserstoff bedeutet; R&sub2; Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Aryl- oder durch Niederalkylgruppen substituierte Arylgruppe bedeutet; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Niederalkyliden- oder C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten; W eine 1-Imidazolyl- oder eine durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolylgruppe bedeutet; und Aryl innerhalb der vorstehenden Definitionen eine Phenylgruppe oder eine durch ein oder zwei der folgenden Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet: Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Nitro-, Aminogruppen, Halogene, Trifluormethyl-, Cyano-, Carboxygruppen, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe; oder Aryl bedeutet in den vor stehend genannten Definitionen auch eine heterocyclische, aromatische Gruppe bedeutet, wie eine Thienyl-, Indolyl-, Pyridyl- oder Furylgruppe, oder eine der heterocyclischen Gruppen, die durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Cyanogruppen oder Halogen monosubstituiert ist; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
7. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (II)
worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe darstellt; oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, Halogen, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe substituiert sind; oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bilden; oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylenkette bedeuten; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
8. Verbindungen nach Anspruch 7 der Formel (II), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe darstellt; oder R&sub2;' eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind; wobei R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
9. Verbindungen nach Anspruch 7 der Formel (11), in denen R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch Cyanogruppen, Halogene, eine Niederalkoxy-, Niederalkyl-, oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert sind; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe in der 4- oder 5-Position bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
10. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (III)
worin R&sub2;' eine 3-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
11. Verbindungen der Formel (IV)
worin R&sub1;' Wasserstoff darstellt; R&sub2;' Wasserstoff, Niederalkylgruppen, Phenyl-, Niederalkylthio-, durch niedere Alkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppen bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl; durch Niederalkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist; oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bedeuten, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammengenommen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylenkette darstellen; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
12. Verbindungen nach Anspruch 4 und 11 der Formel (IV), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxygruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert ist; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
13. Verbindungen nach Anspruch 12 der Formel (IV), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch Halogen, eine Cyano-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist; R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe an der 4- oder 5-Stellung bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
14. Verbindungen nach Anspruch 12 der Formel (IV), worin R&sub1;' und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten; R&sub2;' eine 3- Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
15. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (V)
worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, Halogen, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe monosubstituiert sind, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bedeuten, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe, R&sub3;' Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
16. Verbindungen nach Anspruch 15 der Formel (V), in denen R&sub1;' Wasserstoff bedeutet, R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, eine Benzyl- oder Phenyl- oder 3- oder 4- Pyridylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' bedeutet eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die jeweils am Phenylring durch eine Cyano-, Halogen, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist; R&sub3;' Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
17. Verbindungen nach Anspruch 15 der Formel (V), in denen R&sub1;' und R&sub3;' Wasserstoff darstellen, R&sub2;' eine 3-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
18. Verbindungen der Formel (VI)
worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Phenyl-, Niederalkylthio-, durch Niederalkylthiogruppe substituierte Phenyl-, Phenylthio-, Pydridyl-, Thienyl- oder Benzylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl-, eine durch Niederalkylthiogruppen substituierte Phenyl-, Phenylthio- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Nitrogruppe, Halogen, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl, N-Mono- oder N,N-Di-Niedersulfamoylgruppe substituiert ist; oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen eine Niederalkyliden-, Benzyliden- oder Diphenylmethylidengruppe bedeuten;, oder R&sub1; und R&sub2;' zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten, R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
19. Verbindungen nach den Ansprüchen 4 und 18 der Formel (VI), worin R&sub1;' Wasserstoff bedeutet; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder Pyridylgruppe darstellt; oder R&sub2;' eine Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die jeweils unsubstituiert oder durch eine Cyano-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Niederalkanoylgruppe, Halogen, Nitro-, Trifluormethyl-, Niederalkanoyl-, Benzoyl-, Niederalkylsulfonyl-, Carbamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylcarbamoyl-, Sulfamoyl-, N-Mono- oder N,N-Di-Niederalkylsulfamoylgruppe am Phenylring monosubstituiert ist, R&sub3; Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
20. Verbindungen nach Anspruch 19 der Formel (VI), worin R&sub1;' und R&sub3; Wasserstoff bedeuten; R&sub2;' Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Phenyl- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet; oder R&sub2;' eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, die jeweils am Phenylring durch Halogen, eine Cyano-, Niederalkoxy-, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe monosubstituiert ist, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
21. Verbindungen nach Anspruch 19 der Formel (VI), in der R&sub1;' und R&sub3; Wasserstoff darstellen, R&sub2;' eine 3- oder 4-Pyridyl-, p-Cyanobenzyl- oder p-Cyanophenylgruppe bedeutet; sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
22. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-(α-Isopropyl-1-imidazolylmethyl)-benzonitril, ein Stereoisomer oder ein Gemisch von Stereoisomeren davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
23. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-[α-(3-Pyridyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril, ein Stereoisomer oder ein Gemisch von Stereoisomeren davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
24. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-[α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril oder ein pharmαzeutisch verträgliches Salz davon.
25. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-(α-Benzyl- 1-imidazolylmethyl)-benzonitril, ein Stereoisomer oder ein Gemisch von Stereoisomeren davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
26. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 2-(4-Cyanophenyl)-2-(1-imidazolyl)-indan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
27. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 4-[α-(4- Cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
28. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 27 zusammen mit- einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
29. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 27 zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers von Tier oder Mensch.
30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von für Inhibitoren der Aromataseaktivität empfängliche Zuständen.
31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, oder Salzen davon, umfassend:
a) für Verbindungen der Formel (I), in denen W eine 1-Imidazolyl- oder 1-Triazolylgruppe bedeutet, die jeweils gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein können, Kondensation einer Verbindung der Formel (VII)
W'- H (VII),
worin W' eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte 1-Imidazolyl- oder 1-Triazolylgruppe bedeutet, oder ein N-geschütztes Derivat davon, mit einem reaktiven, veresterten Derivat einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R, R&sub0;, R&sub1; und R&sub2; die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin für die Formel (I) bereits definiert worden ist;
b) für Verbindungen, in denen W eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte 3-Pyridylgruppe bedeutet, Enthalogenierung einer Verbindung der Formel (IX)
worin W'' eine gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte 3-Pyridylgruppe bedeutet, x Halogen darstellt, vorzugsweise Chlor, R und R&sub0; die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits für Verbindungen der Formel (I) definiert worden ist; und R&sub1; die hier für Formel (I) definierte Bedeutung aufweist; und wenn notwendig, Umsetzung des so erhaltenen Produkts der Formel (X)
mit einem reaktiven Derivat des Restes R&sub2;, wobei das Verfahren c) weiter unten verwendet wird.
c) Kondensation einer Verbindung der Formel (XI) unter basischen Bedingungen
(die eine Verbindung der Formel (I) darstellt, worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten), R, R&sub0; und W die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin für Formel (I) definiert worden ist, mit einem reaktiven, funktionellen Derivat eines Restes R&sub1; oder R&sub2; (wobei R&sub1; oder R&sub2; nicht Wasserstoff darstellen), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin nur einer der beiden Reste R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeutet; oder Kondensation auf ähnliche Art einer Verbindung der Formel (I), die so erhalten worden ist, mit einem reaktiven, funktionellen Derivat eines Restes R&sub1; oder R&sub2; (wobei R&sub1; oder R&sub2; nicht Wasserstoff darstellen), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der weder R&sub1; noch R&sub2; Wasserstoff bedeuten; oder Kondensation einer Verbindung der Formel (XI) mit einem reaktiven, difunktionellen Derivat von R&sub1; und R&sub2;, die zusammen eine geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe, eine durch Niederalkylgruppen substituierte geradkettige C&sub4;-C&sub6;-Alkylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe mit einer geradkettigen C&sub2;-C&sub4;-Alkylenbrücke bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (I);
d) durch Umsetzung von R&sub5; in eine Cyanogruppe in einer Verbindung der Formel (XII)
worin W, R, R&sub0;, R&sub1; und R&sub2; vorstehende Bedeutung aufweisen und R&sub5; eine Gruppe oder einen Rest darstellt, der in die Cyanogruppe umgesetzt werden kann; und/oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder Umsetzung einer freien Verbindung in ein Salz, und/oder Umsetzung eines Salzes in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz; und/oder Trennung eines Gemisches von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomere oder Racemate und/oder Auflösung eines Racemates in die optischen Isomeren.
32. Verfahren nach Anspruch 31 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet; R&sub2; eine 4-Cyanophenylgruppe bedeutet; W, R und R&sub0; die Bedeutung gemäß vorstehendem Anspruch besitzen; umfassend die Kondensation unter basischen Bedingungen einer Verbindung der Formel XI
mit p-Fluorbenzonitril.
33. Verfahren nach Anspruch 32 zur Herstellung von 4- [α-(4-Cyanophenyl)-1-imidazolylmethyl]-benzonitril.
34. Verfahren nach Anspruch 32 zur Herstellung von 4- [α-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril.
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