DE60106572T2

DE60106572T2 - IMIDAZOLVERBINDUNGEN ALS Alpha2-ADRENOREZEPTOREN ANTAGONISTEN

Info

Publication number: DE60106572T2
Application number: DE60106572T
Authority: DE
Inventors: Paavo Huhtala; Arto Karjalainen; Antti Haapalinna; Jyrki Lehtimäki; Arja Karjalainen; Raimo Virtanen
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2000-01-14
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-01-13
Also published as: WO2001051472A9; CN1395567A; NO20023298L; KR20020084091A; GC0000218A; FI20000073A0; AR029432A1; ATE280161T1; HK1049999B; EP1261588B1; SK286320B6; RU2002121777A; ES2228884T3; IL150506A0; HUP0301008A2; NZ519919A; NO20023298D0; MXPA02006872A; PT1261588E; WO2001051472A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame Imidazolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Es ist bekannt, daß einige Imidazolderivate eine Affinität für alpha-1- und/oder alpha-2-Adrenozeptoren haben. So beschreibt u. a. die WO-A-97 12874 Imidazol-substituierte (1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalinyl)- und (2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-Derivate, von denen festgestellt wird, daß sie eine Affinität für alpha-2-Adrenozeptoren besitzen, wobei die meisten von ihnen selektive alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten sind. Die EP-A-0 717 037 beschreibt 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalinyl)- und 4-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-Derivate mit der Aktivität von alpha-2-Adrenozeptor-Agonisten und alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten. Andererseits sind die in EP-A-0 183 492 offenbarten Imidazolderivate als selektive alpha-2-Adrenozeptor-Antagonisten bekannt. Verbindungen, die auf diese alpha-Adrenozeptoren wirken, können bei Säugern zahlreiche verschiedene periphere Wirkungen und/oder Wirkungen auf das ZNS (Zentralnervensystem) ausüben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben nun gefunden, daß die vorliegenden Imidazolderivate der Erfindung eine Affinität für alpha2-Adrenozeptoren zeigen, so daß sie zur Behandlung verschiedener Störungen oder Erkrankungen nützlich sein können, an denen die alpha2-Adrenozeptoren beteiligt sind. Solche Störungen oder Erkrankungen beinhalten verschiedene Störungen des Zentralnervensystems (ZNS), d. h. neurologische Störungen, psychiatrische Störungen oder Kognitionsstörungen, sowie verschiedene Störungen des peripheren Systems, z. B. Diabetes, ortho statische Hypotonie, lipolytische Störungen (wie Fettsucht) oder sexuelle Dysfunktion.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Imidazolderivate der Erfindung können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
worin
X -CH2-(CH2)_p-, -O-, =NH oder -S- ist;
R1 eine Phenyl-, Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₅-C₇-Cycloalkenyl-, C₅-C₇-Cycloalkinyl- oder eine mono- oder bicyclische aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen ist, die aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S;
wobei diese Phenyl-, Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₅-C₇-Cycloalkenyl-, C₅-C₇-Cycloalkinyl- oder diese mono- oder bicyclische aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH-(C₁-C₆)-alkyl, NH₂-(C₁-C₆)-alkyl und Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino;
R₂ H oder C₁-C₆-Alkyl ist;
R₃ H oder C₁-C₆-Alkyl ist;
R₄ H oder C₁-C₆-Alkyl ist;
R₅ H ist oder R₅ und R₇ zusammen eine Bindung bilden;
jedes R₆ unabhängig Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder OH-(C₁-C₆)-alkyl ist;
R₇ H, OH oder C₁-C₄-Alkyl ist oder R₇ und R₅ zusammen eine Bindung bilden;
jedes R₈ unabhängig OH, C₁-C₆-Alkyl, Halo-C₁-C₆-alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy ist;
m 0, 1, 2 oder 3 ist;
n 0 oder 1 ist;
p 0 oder 1 ist;
r 0 oder 1 ist;
t 0, 1 oder 2 ist;
oder pharmazeutisch verträgliche Ester oder Salze davon.
Wenn X -CH₂-(CH₂)_p- ist und p 0 ist oder wenn X =NH ist,
dann befindet sich der sperrige Substituent -(CR₂R₃)_r-R₁ vorzugsweise in 2- oder 3-Stellung der 5-Ringkomponente (wobei das in den obigen Formeln an das Ringkohlenstoffatom bzw. das Ringstickstoffatom gebundene H-Atom natürlich durch den Substituenten ersetzt ist).
Wenn X -CH₂-(CH₂)_p- ist und p 1 ist,
dann befindet sich der sperrige Substituent -(CR₂R₃)_r-R₁ vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung der 6-Ringkomponente.
Die folgenden Untergruppen (1) bis (17) der Verbindungen. der Formel I, entweder für sich allein genommen oder in irgendeiner beliebigen Kombination miteinander, sind bevorzugt:

1) n ist 0;
2) n ist 1;
3) n ist 1 und R₄ und R₅ sind H;
4) r ist 0;
5) r ist 1 und R₂ und R₃ sind unabhängig H oder C₁-C₄-Alkyl; vorzugsweise H;
6) t ist 0;
7) R₇ ist H;
8) X ist -CH₂-(CH₂)_p-; und p ist 0 oder 1;
9) X ist -CH₂-(CH₂)_p- und p ist 0;
10) X ist -CH₂-(CH₂)_p- und p ist 1;
11) X ist -O-;
12) R1 ist Phenyl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, C₅-C₇-Cycloalkenyl, C₅-C₇-Cycloalkinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Cyclohexyl, Piperidyl, Piperazinyl oder Morpholinyl; vorzugsweise ist R₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Cyclohexyl; z. B. ist R₁ Phenyl; oder z. B. ist R₁ Cyclohexyl;
13) R₁ ist wie oben in Untergruppe (12) definiert und mit ein bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl und C₁-C₆-Alkoxy; vorzugsweise mit ein bis drei, z. B. ein oder zwei, der Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, C₁-C₆-Alkoxy und C₁-C₆-Alkyl; besonders bevorzugt aus F, -OH und C₁-C₆-Alkoxy;
14) m ist 0; oder m ist 1 oder 2;
15) m ist 1 oder 2 und jedes R₆ ist unabhängig Halogen, -OH, C₁-C₆-Alkoxy oder C₁-C₆-Alkyl; vorzugsweise F, -OH oder C₁-C₆-Alkoxy;
16) n ist 0 und X ist -CH₂-(CH₂)_p-; und/oder
17) n ist 1 und X ist -CH₂-(CH₂)_p-, -O-, =NH oder -S-, z. B. -CH₂-(CH₂)_p- oder -O-.

Bevorzugte Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind u. a.
worin R₁ bis R₈, m, n, r und t wie oben definiert sind.
In einer Untergruppe der Verbindungen der Formel I, IA oder IB ist r 0, oder r ist 1 und R₂ und R₃ sind H. In einer weiteren Untergruppe der Verbindungen der Formel I, IA oder IB ist n 0, oder n ist 1 und R₄, R₅ und R₅ sind H. Vorzugsweise ist t 0. Der optionale Substituent R₆ befindet sich z. B. in 5-und/oder 6-Stellung des Indanringsystems.
In einer weiteren bevorzugten Untergruppe der Verbindungen I, IA oder IB ist R₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Cyclohexyl, z. B. Phenyl, Pyridyl oder Cyclohexyl, wie Phenyl oder Cyclohexyl, z. B. Phenyl, von denen jedes gegebenenfalls mit ein bis drei, z. B. ein oder zwei, der Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH-(C₁-C₆)-alkyl, NH₂-(C₁-C₆-)-alkyl und Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amin; z. B. aus Halogen, -OH, C₁-C₆-Alkoxy und C₁-C₆-Alkyl; vorzugsweise aus F, -OH und C₁-C₆-Alkoxy.
In einer weiteren bevorzugten Untergruppe der Verbindungen I, IA oder IB ist m 0, oder m ist 1 oder 2 und jedes R₆ ist unabhängig Halogen, -OH oder C₁-C₆-Alkoxy.
Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel IC oder ID
worin R₁ bis R₈, m, n, r und t wie oben definiert sind.
Eine weitere Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel IE
worin R₁ bis R₈, m, n und r wie oben definiert sind und t 0 oder 1 ist.
Die hier verwendeten Begriffe haben die folgende Bedeutung: Ein Halogen oder Halo ist z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt Fluor. Der hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendete Begriff C₁-C₆-Alkylgruppe umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff C₁-C₆-Alkoxy bedeutet -O(C₁-C₆-Alkyl), wobei C₁-C₆-Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff C₂-C₆-Alkenyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Der Begriff C₂-C₆-Alkinyl umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Der Begriff Halo-C₁-C₆-alkyl bedeutet einen wie oben definierten C₁-C₆-Alkylrest, der mit ein oder mehr wie oben definierten Haloresten substituiert ist, z. B. Trifluormethyl, Difluormethyl usw. Der Begriff C₃-C₇-Cycloalkyl bedeutet Cycloproply, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. C₅-C₇-Cycloalkyl bedeutet Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl. C₅-C₇-Cycloalkenyl oder C₅-C₇-Cycloalkinyl bedeutet wie oben definiertes C₅-C₇-Cycloalkyl, das ein oder mehrere Doppelbindungen bzw. Dreifachbindungen in seiner Ringstruktur enthält. Mono- oder bicyclische aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppen mit 5 bis 10 Ringatomen, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen, die aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei, vorzugsweise ein bis zwei Heteroatomen bestehen, die aus N, Ound/oder S ausgewählt sind, bedeuten z. B. Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, vorzugsweise Pyridyl, Thienyl oder Furyl.
Die Verbindungen der Formel I und deren Untergruppen IA, IB, IC, ID und IE sowie die pharmazeutisch verträglichen Ester und Salze davon werden nachfolgend, wenn nicht anders angegeben, als Verbindungen der Erfindung bezeichnet.
Die Verbindungen der Erfindung können in ihrer Struktur ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome aufweisen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Stereoisomere der Verbindungen I, einschließlich geometrischer Isomere, z. B. Z- und E-Isomere (cis- und trans-Isomere), und optischer Isomere, z. B. Diastereomere und Enantiomere. Außerdem umfaßt die Erfindung sowohl die einzelnen Isomere als auch beliebige Mischungen davon, z. B. racemische Mischungen. Die einzelnen Isomere können erhalten werden, indem man die entsprechenden isomeren Formen des Ausgangsmaterials verwendet, oder sie können nach Herstellung der Endverbindung nach üblichen Trennverfahren aufgetrennt werden. Zur Trennung von u. a. optischen Isomeren, z. B. Enantiomeren, aus Gemischen davon können die üblichen Verfahren zur Spaltung, z. B. fraktionierte Kristallisation, verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren, wie sie auf dem Gebiet der Pharmazeutika allgemein bekannt sind, Säureadditionssalze bilden. Typische Säureadditions-salze sind z. B. Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate und Ascorbate. In den Verbindungen der Erfindung, in denen R₆, R₈ und/oder ein optionaler Substituent an der Ringkomponente wie R₁ OH ist, kann diese -OH-Funktion außerdem Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bilden, die auf dem Gebiet der Pharmazeutika üblich sind und die die pharmakologischen Eigenschaften der freien Form erhalten. Beispiele für solche Ester beinhalten Ester von aliphatischen oder aromatischen Alkoholen, z. B. Niederalkylester, z. B. Methyl-, Ethyl- und Propylester.
Die Verbindungen der Erfindung können z. B. mit den folgenden Verfahren hergestellt werden: Dementsprechend:
(a) Die Herstellung von u. a. Verbindungen der Formel I, worin n 1 ist, läßt sich z. B. durch das folgende Reaktionsschema A veranschaulichen: Schema A
worin X, R₁ bis R₄, R₆, R₈, m, r und t wie oben definiert sind und R' H oder eine übliche Schutzgruppe für =NH im Imidazolring ist, z. B. Benzyl, Trityl (-CPh₃) oder SO₂NMe₂.
Schritt (a) ist eine übliche McMurry-Kupplungsreaktion, d. h. eine reduktive Carbonylkupplung eines Imidazolcarbaldehyds oder eines Imidazolylalkylketons III mit einem Keton II in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Titan (0) (z. B. in situ gebildet), in einem inerten Lösungsmittel, z. B. THF, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Die resultierende Verbindung der Formel I, worin R₅ und R₇ zusammen eine Bindung bilden (I'), kann, falls nötig, entschützt und nach bekannten Verfahren isoliert oder durch Hydrierung der Doppelbindung in eine weitere Verbindung der Formel I überführt werden, worin R₅ und R₇ H sind (Ia, Schritt b). Bei dem Hydrierschritt (b) wird gleichzeitig die mögliche Schutzgruppe im Imidazolring eliminiert. Die erhaltene Verbindung der Formel I wird isoliert und in fachmännisch bekannter Art und Weise aufgearbeitet.
(b) Die Herstellung von u. a. Verbindungen der Formel I, worin n 0 ist und R₇ H ist, läßt sich z. B. durch das Reaktionsschema B veranschaulichen: Schema B
worin X, R₁ bis R₃, R₆ und R₈, m, r und t wie oben definiert sind und R' eine übliche Schutzgruppe für =NH im Imidazolring ist, z. B. Benzyl, Trityl (-CPh₃) oder SO₂NMe₂.
In Reaktionsschema B wird eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Grignard-Reagens, wie EtMgBr, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH₂Cl₂, unter trockenen Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur zuerst mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt, und die erhaltene Reaktionsmischung wird dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung behandelt, um die Verbindung der Formel V zu erhalten. Die Hydroxygruppe und die Aminoschutzgruppe R' der Verbindung der Formel V können auf fachmännisch bekannte Weise eliminiert werden, z. B. mit z. B. TMSCl-Nal-CH₃CN in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH₂Cl₂, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Bei dem Eliminierungsschritt kann ein intermediäres Indenimidazol gebildet werden, das auf fachmännisch bekannte Weise weiter reduziert wird. Die so erhaltene Verbindung der Formel I (Ib) wird nach üblichen Verfahren isoliert.
(c) Die Herstellung von u. a. Verbindungen der Formel I, worin n 0 ist, läßt sich z. B. durch das folgende Reaktionsschema C näher veranschaulichen: Schema C
worin R1 bis R₃, R₆, R₇, m und r wie oben definiert sind, X -CH₂-(CH₂)_p- ist, p 0 oder 1 ist und R' eine übliche Schutzgruppe für =NH im Imidazolring ist, z. B. Benzyl oder Trityl (-CPh₃).
Bei dem Verfahren nach Schema C wird die Verbindung III' mit Grignard-Reagens VI bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Die resultierende Verbindung VII wird auf fachmännisch bekannte Weise zum Endprodukt 1c cyclisiert.
Die anderen Verbindungen der Formel I, die in den obigen Schemata nicht dargestellt sind, können nach oder analog den oben beschriebenen oder aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren ausgehend vom geeigneten Ausgangsmaterial hergestellt werden. Was die Verfahren des Standes der Technik betrifft, so wird z. B. auf die WO-A-97 12874 verwiesen, deren Inhalt hier vollständig Teil der vorliegenden Offenbarung bildet.
Die Ausgangsverbindungen II sind im Handel erhältlich oder können auf vielen verschiedenen bekannten Synthesewegen mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach üblichen, fachmännisch bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II, worin X -CH₂-(CH₂)_p- ist, p 0 oder 1 ist, nach oder analog den von Sommer, M.B. et al., J. Org. Chem., Bd. 55, 1990, S. 4822, Welch, W.M. et al., J. Med. Chem., Bd. 27, 1984, S. 1508 und/oder Bøgesø, K.P., J. Med. Chem., Bd. 26, 1983, S. 935, beschriebenen Methoden hergestellt werden, deren Inhalt hier vollständig Teil der vorliegenden Offenbarung bildet. Als weiteres Beispiel kann die Herstellung der Verbindungen II auch nach oder analog den in der oben genannten WO-A-97 12874, bei Miller, L.L. und Boyer, R. F., J. Am. Chem. Soc., Bd. 93(3), 1971, S. 650–656 oder bei Smonou, I. und Orfanopoulos, M., Synthetic Communications, Bd. 20(9), 1990, S. 1387–1397, beschriebenen Verfahren erfolgen.
Was die Ausgangsmaterialien III, III' und IV betrifft, so sind diese im Handel u. a. in ungeschützter Form erhältlich oder sie können nach fachmännisch bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe u. a. Kirk, K.L, J. Heterocycl. Chem , Bd. 22, 1985, 57). Falls nötig, kann das =NH des Imidazols mit üblichen Verfahren und Schutzgruppen (R'), z. B. Benzyl oder Trityl, geschützt werden. Es versteht sich aufgrund der Tautomerie, daß die Schutzgruppe R' an jedes der beiden Stickstoffatome des Imidazolrings gebunden sein kann.
Falls nötig, können auch R₆, R₈ und/oder ein optionaler Substituent an der Ringkomponente wie R₁ auf fachmännisch bekannte Weise geschützt werden. Solche Schutzgruppen sowie die optionale Schutzgruppe R' können in der letzten Stufe mit geeigneten, dem Fachmann bekannten üblichen Verfahren zur Entschützung abgespalten werden.
Es ist festzuhalten, daß die oben offenbarten Synthesewege die Herstellung der Verbindungen der Erfindung veranschaulichen sollen und daß die Herstellung in keiner Weise hierauf beschränkt ist, d. h. daß andere Syntheseverfahren, die allgemeines Fachwissen sind, ebenfalls möglich sind.
Die Verbindungen der Erfindung können, falls gewünscht, mit fachmännisch bekannten Verfahren in ihre pharmazeutisch verträgliche Salz- oder Esterform überführt werden.
Wie bereits oben erwähnt, zeigen die Verbindungen der Erfindung interessante pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen nämlich eine Affinität für alpha-2-Adrenozeptoren. Diese Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird durch den nachfolgenden pharmakologischen Test demonstriert.
Antagonistenaktivität an alpha2-Adrenozeptoren (alpha2AR) in vas deferens von Ratten in vitro Ratten wurden durch Ersticken mit CO₂ getötet. Die Vasa deferentia wurden präpariert und beide Prostatahälften wurden in Gewebekammern überführt, die Krebs-Lösung der folgenden Zusammensetzung enthielten (mM): NaCl 118, KCl 4,7, CaCl₂ 2,5, KH₂PO₄ 1,2, MgSO₄ 0,6, NaHCO₃ 25, Glucose 11,1, belüftet mit 5 % Kohlendioxid, Temperatur 37 °C, pH 7,4. Es wurden 260 g/l Propranolol und 2 g/ml Desipramin zugegeben, um mögliche Wirkungen auf alpha-adrenerge Rezeptoren zu verhindern bzw. um eine Wiederaufnahme von freigesetztem Norepinephrin zu verhindern. Die Präparate wurden unten an den Haken der Inkubationskammern und oben an den isometrischen Kraft-Weg-Wandlern befestigt. Die elektrische Stimulation wurde nach der Gleichgewichtsperiode begonnen (5 Minuten unter einer Ruhespannung von 0,5 g), indem eine Feldstimulation mit folgenden Parametern erfolgte: Doppelimpulse, Spannung 70 V, Frequenz 0,2 Hz, Verzögerung 5 ms, Dauer 2 ms. Sobald die elektrisch induzierte Zuckungsreaktion stabilisiert war, wurden die Testverbindungen in kumulativer Weise mit halblogarithmischen Zuwächsen in Abständen von fünf Minuten verabreicht. Die Hemmung der elektrisch hervorgerufenen Kontraktionen wurde als die Reaktion auf alpha-2-AR-Agonisten gemessen. Antagonist wurde wenigstens fünf Minuten vor dem Agonisten in das Inkubationsmedium gegeben. Mittelwerte ± SEM der prozentualen Hemmung wurden in Abwesenheit und in Anwesenheit von Antagonist berechnet und als Dosis-Response-Kurven ausgedrückt. Um die Stärke des Antagonisten auszudrücken, wurde der pA2-Wert berechnet. Die Ergebnisse des Tests sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Allgemein können die Verbindungen der Erfindung, die alpha-2-antagonistische Aktivität zeigen, für therapeutische Indikationen nützlich sein, bei denen alpha-2-Antagonisten verwendet werden. Sie können ebenfalls verwendet werden, um die Wirkungen von alpha-2-Agonisten umzukehren.
Dementsprechend können die Verbindungen der Erfindung u. a. bei der Behandlung von verschiedenen neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen und Kognitionsstörugen von Nutzen sein. Außerdem können sie bei der Behandlung von verschiedenen peripheren Störungen, z. B. Diabetes, orthostatischer Hypotonie, lipolytischen Störungen (wie Fettsucht) oder sexueller Dysfunktion, verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können enteral, topisch oder parenteral verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können mit üblichen Methoden allein oder zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsvermittler, Trägerstoff und/oder Hilfsstoff abhängig vom Verabreichungsweg zu unterschiedlichen pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen, z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und Pulvern usw., formuliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Lösungsvermittler, Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe können unter Berücksichtigung des gewählten Verabreichungswegs aus den auf dem pharmazeutischen Gebiet üblichen ausgewählt werden.
Die Menge des Wirkstoffs liegt zwischen 0,01 und 75 Gew.-%, abhängig u. a. von der Art der Dosierungsform.
Die spezifische Dosismenge der Verbindungen der Erfindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der zu verabreichenden Verbindung, der Spezies, dem Alter und dem Geschlecht des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsmethode. Dementsprechend liegt die Dosierung zur parenteralen Verabreichung üblicherweise zwischen 0,5 μg/kg und 10 μg/kg pro Tag, und die zur oralen Verabreichung liegt zwischen 5 μg/kg und 100 mg/kg für einen erwachsenen Mann.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Erfindung oder einen Ester oder ein Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Erfindung oder einen Ester oder ein Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen Störungen des ZNS, wie neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen und Kognitionsstörungen, oder der Behandlung von verschiedenen peripheren Störungen, z. B. Diabetes, orthostatischer Hypotonie, lipolytischen Störungen (wie Fettsucht) oder sexueller Dysfunktion, bereit.
Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines Esters oder Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von verschiedenen Störungen des ZNS, z. B. neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen und Kognitionsstörungen, oder zur Behandlung von verschiedenen peripheren Störungen, z. B. Diabetes, orthostatischer Hypotonie, lypolytischen Störungen (wie Fettsucht) oder sexueller Dysfunktion, bereit.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Die Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung.
BEISPIEL 1
4-(6-Methoxy-3-phenylindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol
Titan(IV)-chlorid (7,4 ml) wurde unter Kühlen mit Eis unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von Zinkpulver (8,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) getropft. Die resultierende Mischung wurde 2 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 6-Methoxy-3-phenyl-1-indanon (4,0 g) und 3-Benzyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd (4,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zugegeben und es wurde noch weitere 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in saurem Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Das rohe Zwischenprodukt (1-Benzyl-5-(6-methoxy-3-phenylindan-1-ylidenmethyl-1H-imidazol) wurde in einer Lösung aus Ethanol (200 ml), Wasser (20 ml) und Salzsäure (1,0 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei 50–60 °C mit 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wurde. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, was ein Rohprodukt aus racemischen cis- und trans-Diastereoisomeren lieferte. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten). Das basische Produkt wurde in Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasser-stoffgas, das in Ethylacetat gelöst war, in sein Hydrochlorid-salz überführt.
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,62–1,70 (m, 1H), 2,50–2,57 (m, 1H), 2,82 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J=14,7 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,48–3,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16–4,21 (m, 1H), 6,67–7,34 (m, 8H), 7,46 (s, 1H), 9,03 (s, 1H)
¹H-NMR (trans-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 2,08–2,17 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=14, 7 Hz, J=4, 6 Hz, 1H) , 3,60–3,69 (m, 1H) , 3, 72 (s, 3H), 4,32-4,39 (m, 1H), 6,75-7,35 (m, 8H), 7,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H)
Mit dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(3-Phenylindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol (Verbindung 1)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,64–1,72 (m, 1H), 2,51–2,58 (m, 1H), 2,82 (dd, J=15,0 Hz, J=9,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J=15,0 Hz, J=4,3 Hz, 1H), 3,49–3,57 (m, 1H), 4,24-4,29 (m, 1H), 6,79 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,16–7,35 (m, 8H), 7,47 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8, 99 (d, J=1,3 Hz, 1H)
4-(5,6-Dimethoxy-3-phenylindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol (Verbindung 2)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, MeOH-d₄): 1,61–1,71 (m, 1H), 2, 62-, 72 (m, 1H), 2, 91 (dd, J=15, 1 Hz, J=9,1 Hz, 1H), 3, 43 (dd, J=15,1 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,49–3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21–4,25 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10–7,33 (m, 6H), 8,79 (d, J=1,1 Hz, 1H)
4-[6-Methoxy-3-(4-methoxyphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol (Verbindung 5)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,57–1,65 (m, 1H), 2,46–2,54 (m, 1H), 2,80 (dd, J=14,8 Hz, J=9,4 Hz, 1H), 3, 44 (dd, J=14, 8 Hz, J=4, 6 Hz, 1H) , 3,46–3,54 (m, 1H) , 3, 73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10–4,14 (m, 1H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 6,85–6,90 (m, 3H), 7,06–7,10 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 9,02 (s, 1H)
4-[3-(4-Methoxyphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,59–1,70 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,83 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J=14,7 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,49–3,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,16–4,22 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,86–6,91 (m, 2H), 7,07–7,12 (m, 2H), 7,13–7,34 (m, 3H), 7,46 (d, J=1,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J=1, 4 Hz, 1H)
4-[3-(4-Fluorphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol (Verbindung 7)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d6): 1,62–1,71 (m, 1H), 2,50–2,57 (m, 1H), 2,83 (dd, J=14,8 Hz, J=9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=14,8 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 3,53–3,60 (m, 1H), 4,26–4,31 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,13–7,35 (m, 7H), 7,47 (d, J=1, 3 Hz, 1H), 9,05 (d, J=1, 3 Hz, 1H)
4–[3-(3-Fluorphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol (Verbindung 9)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,67–1,76 (m, 1H), 2,51–2,58 (m, 1H), 2,85 (dd, J=14,9 Hz, J=9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=14,9 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 3,53–3,59 (m, 1H), 4,29–4,34 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,99–7,41 (m, 7H), 7,47 (d, J=1, 2 Hz, 1H), 9,05 (d, J=1, 2 Hz, 1H)
4-[3-(2-Fluorphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol (Verbindung 10)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,71–1,79 (m, 1H), 2,65–2,72 (m, 1H), 2,95 (dd, J=15,1 Hz, J=9,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=15,1 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 3,58–3,65 (m, 1H), 4,58–4,62 (m, 1H), 6,89 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,06–7,34 (m, 8H), 8,79 (d, J=1,3 Hz, 1H)
4-[3-(3,4-Difluorphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol (Verbindung 11)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,66–1,75 (m, 1H), 2,50–2,57 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,9 Hz, J=9,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=14,9 Hz, J=4,4 Hz, 1H), 3,52–3,58 (m, 1H), 4,29–4,33 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,05–7,43 (m, 6H), 7,48 (d, J=1, 3 Hz, 1H) , 9,05 (d, J=1, 3 Hz, 1H)
4-[6-Fluor-3-(4-fluorphenyl)indan-1-ylmethyl]-1H-imidazol (Verbindung 15)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,65–1,76 (m, 1H), 2,52–2,61 (m, 1H), 2,84 (dd, J=14,8 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=14,8 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,50–3,56 (m, 1H), 4,23–4,30 (m, 1H), 6,76–7,25 (m, 7H), 7,47 (d, J=1,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J=1, 2 Hz, 1H)
4-[3-(4-Fluorphenyl)-6-methoxyindan-1-ylmethyl]-1H-imidazol
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,62–1,70 (m, 1H), 2,62–2,69 (m, 1H), 2,91 (dd, J=14,9 Hz, J=9,1 Hz, 1H), 3, 46 (dd, J=14, 9 Hz, J=4, 8 Hz, 1H) , 3,52–3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,20–4,25 (m, 1H), 6,72–7,20 (m, 7H), 7,34 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8, 83 (d, J=1, 3 Hz, 1H)
4-[3-(4-Fluorphenyl)-6-trifluormethylindan-1-ylmethyl]-1H-imidazol
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, MeOH-d₄): 1,74–1,83 (m, 1H), 2,70–2,77 (m, 1H), 2,95 (dd, J=14,9 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J=14,9 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 3,60–3,65 (m, 1H), 4,36–4,40 (m, 1H), 7,02–7,09 (m, 3H), 7,18–7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
4-(6-Fluor-3-phenylindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,69–1,78 (m, 1H), 2,53–2,60 (m, 1H), 2,85 (dd, J=14,9 Hz, J=9,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=14,9, J=4,3 Hz, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 4,21–4,26 (m, 1H), 6,76–7,35 (m, 8H), 7,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)
¹H-NMR (trans-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 2,14–2,21 (m, 1H), 2,28–2,35 (m, 1H), 2,86 (dd, J=14,8 Hz, J=9,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J=14,9 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,68–3,75 (m, 1H), 4,42–4,46 (m, 1H), 6,92–7,32 (m, 8H), 7,45 (s, 1H), 9,06 (s, 1H)
BEISPIEL 2
4-(3-Phenyl-l,3-dihydroisobenzofuran-1-ylmethyl)-1H-imidazol (Verbindung 12)
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, außer daß 3-Phenylphthalid anstelle von 3-Phenyl-1-indanon verwendet wurde.
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 3,22 (dd, J=15,4 Hz, J=7,4 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=15,4 Hz, J=4,1 Hz, 1H), 5,56–5,60 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,20–7,39 (m, 9H) , 9, 00 (d, J=1, 3 Hz, 1H)
BEISPIEL 3
4-(4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl)-1Himidazol
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, außer daß 4-Phenyl-1-tetralon anstelle von 3-Phenyl-1-indanon verwendet wurde.
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,51–1,57 (m, 1H), 1,70–1,78 (m, 1H), 1,91–1,96 (m, 2H), 3,03 (dd, J=14,8 Hz, J=10,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=14,8 Hz, J=4,4 Hz, 1H), 3,24–3,31 (m, 1H), 4,04–4,08 (m, 1H), 6,70 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,00–7,45 (m, 9H), 9,06 (d, J=1, 3 Hz, 1H)
BEISPIEL 4
3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-1-phenylindan-5-ol (Verbindung 4)
Eine Mischung aus 4-(6-Methoxy-3-phenyliridan-1-ylmethyl)-1H-imidazol (500 mg) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (20 ml) wurde unter Rühren 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxidlösung basisch gemacht. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten).
¹H-NMR (cis-Isomer, McOH-d₄): 1,62–1,71 (m, 1H), 2,54–2,61 (m, 1H), 2,74 (dd, J=14,6 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 3,22 (dd, J=14,6 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 3,40–3,49 (m, 1H), 4,09–4,14 (m, 1H), 6,55–6,77 (m, 4H) , 7,12–7,28 (m, 5H), 7,57 (d, J=1, 1Hz, 1H)
¹H-NMR (trans-Isomer, McOH-d₄): 2,09–2,16 (m, 1H), 2,29–2,35 (m, 1H), 2,74 (dd, J=14,6 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=14,6 Hz, J=5,4 Hz, 1H), 3,50–3,58 (m, 1H), 4,23–4,28 (m, 1H), 6,53–6,73 (m, 4H), 7,07–7,25 (m, 5H) , 7,58 (s, 1H)
Mit dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-[3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)indan-1-yl]phenol
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,58–1,66 (m, 1H), 2,45–2,50 (m, 1H), 2,80 (dd, J=14,7 Hz, J=9,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=14,7 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 3,46–3,52 (m, 1H), 4,11–4,16 (m, 1H), 6,70–6,74 (m, 2H), 6,78 (d, J=7, 4 Hz, 1H), 6,95–6,99 (m,2H), 7,14–7,23 (m, 2H), 7,31 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1, 3 Hz, 1H), 9,03 (d, J=1, 3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H)
1-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-3-phenylindan-5,6-diol (Verbindung 3)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, McOH-d₄): 1,56–1,66 (m, 1H), 2,57–2,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J=15,0 Hz, J=8,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J=15,0 Hz, J=4,9 Hz, 1H), 3,39–3,46 (m, 1H), 4,12–4,17 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,13–7,30 (m, 6H), 8, 79 (s, 1H)
1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (Verbindung 6)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,52–1,60 (m, 1H), 2,41–2,48 (m, 1H), 2,75 (dd, J=14,7 Hz, J=9,4 Hz, 1H), 3,32 (dd, J=14,7 Hz, J=5,1 Hz, 1H), 3,36–3,43 (m, 1H), 3,99–4,03 (m, 1H), 6,57-6,98 (m, 7H), 7,45 (d, 1, 3 Hz, 1H), 9,01 (d, 1,3 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
1-(4-Fluorphenyl)-3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (Verbindung 8)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,56–1,64 (m, 1H), 2,47–2,54 (m, 1H), 2,77 (dd, J=14,9 Hz, J=9,6 Hz, 1H), 3,34 (dd, J=14,9 Hz, J=5,0 Hz, 1H), 3,40–3,46 (m, 1H), 4,14–4,18 (m, 1H), 6,55–6,69 (m, 3H), 7,10–7,23 (m, 4H), 7,47 (d, 1, 3 Hz, 1H), 9,04 (d, J=1, 3 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H)
BEISPIEL 5
4-(2-Benzylindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol
a) 2-Benzylidenindan-1-on
Zu einer Lösung von 1-Indanon (5,0 g) und Benzaldehyd (4,1 g) in Methanol (40 ml) wurden 2,2 ml 48%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 7,9 g.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 4,14 (s, 2H), 7,47–7,81 (m, 10H)
b) 2-Benzylindan-1-on
2-Benzylidenindan-1-on (6,0 g) wurde mit 0,1 g 10 Palladium auf Kohle als Katalysator bei Raumtemperatur in 100 ml Ethanol hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,67–2,72 (m, 1H), 2,78–2,83 (m, 1H), 3,01–3,08 (m, 1H), 3,10–3,21 (m, 2H), 7,17–7,68 (m, 9H)
c) 4-(2-Benzylindan-1-ylmethyl)-1H-imidazol
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, außer daß 2-Benzylindan-1-on anstelle von 3-Phenyl-1-indanon verwendet wurde.
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, DMSO-d₆): 2,47–2,53 (m, 1H), 2,63–2,67 (m, 2H), 2,74–2,82 (m, 1H), 2,86–2,93 (m, 2H), 3,02–3,07 (m, 1H), 3,59–3,65 (m, 1H), 6,75 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,02–7,32 (m, 8H), 7,39 (d, J=1,2 Hz, 1H), 9,07 (d, J=1,2 Hz, 1H)
BEISPIEL 6
4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1Himidazol (Verbindung 13) und 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-phenylindan-5-ol (Verbindung 14)
(a) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylacrylsäure
Eine Mischung aus 4-Methoxybenzaldehyd (30,0 g, 0,22 mol), Phenylessigsäure (31,5 g, 0,23 mol) und Triethylamin (31 ml) in Essigsäureanhydrid (75 ml) wurde 5 Stunden bei 90 °C erhitzt. Nach Abkühlen wurden vorsichtig über 15 min 18 ml Wasser zugetropft. Dann wurde Kaliumcarbonat (243 g) in Wasser (1800 ml) zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde bei 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Bei Ansäuern der wäßrigen Phase (pH 6–7) fiel das Produkt aus. Nach Rühren bei 0 °C wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃): 6 3,75 (3H, s), 6,68 (2H, d, 3J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, 3J = 9,0 Hz), 7,23–7,26 (2H, m), 7,35-7,42 (3H, m), 7,84 (1H, s)
(b) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylpropansäure
Zu einer Lösung von 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylacrylsäure (27,7 g, 0,11 mol) in Essigsäure (1000 ml) wurde Palladium auf Aktivkohle (10 Gew.-%, 2,77 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Produkt wurde aus einer geringen Menge Ethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 220–221 °C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,84 (1H, dd, ²J_gem= 13,8 Hz, ³J = 9,5 Hz), 3,23 (1H, dd, ²J_gem = 13,9 Hz, ³J = 5, 9 Hz), 3,48 (1H, dd, ³J = 9,4 Hz, ³J = 6,1 Hz), 3,67 (3H, s), 6,65 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 6,87 (2H, d, ³J = 8,6 Hz), 7,04–7,14 (5H, m)
(c) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylpropionylchlorid
3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylpropansäure (12,5 g, 0,049 mol) wurde durch Behandlung mit Thionylchlorid (8,2 ml) in trockenem Dichlormethan (75 ml) bei 40 °C in ihr Säurechlorid überführt. Überschüssiges Thionylchlorid und Dichlormethan wurden abgedampft. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
¹H-NMR (CDCl₃): 6 3,02 (1H, dd, ²J_gem = 14,1 Hz, ³J = 7,2 Hz), 3,43 (1H, dd, ²J_gem = 14,1 Hz, ³J = 7,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,22 (1H, t, ³J = 7,5 Hz), 6,77 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, ³J = 8,7 Hz), 7,23–7,26 (2H, m), 7,30–7,38 (3H, m)
(d) 6-Methoxy-2-phenylidan-1-on
Zu trockenem Dichlormethan (45 ml) wurden bei 0 °C Aluminiumchlorid (345 mg) und ein Viertel des rohen 3-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylpropionylchlorids aus dem vorherigen Schritt gegeben. Nach 1 Stunde wurden Aluminiumchlorid (345 mg) und das zweite Viertel des Säurechlorids zugegeben. Es wurde weitergerührt und die Zugabe wurde noch zweimal wiederholt. Nach der letzten Zugabe wurde noch eine halbe Stunde bei 0 °C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes verdünntes saures Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, 2,5 Natriumhydroxidlösung in Wasser und nochmals mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Lösung wurde getrocknet und eingedampft.
¹H-NMR (CDCl₃) : δ 3,19 (1H, dd, ²J_gem = 17, 1 Hz, ³J = 3,8 Hz), 3,62 (1H, dd, ²J_gem = 17,1 Hz, ³J = 8,1 Hz), 3,85 (3H, s), 3,92 (1H, dd, ³J = 8, 1 Hz, ³J = 3, 8 Hz), 7,17–7,19 (2H, m), 7,23–7,27 (3H, m), 7,30–7,34 (2H, m), 7,40–7,43 (1H, m)
(e) 1-Benzyl-5-(6-methoxy-2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol
Einer gerührten Suspension von aktiviertem Zinkpulver (15,9 g, 0,24 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (240 ml) wurde bei –5 bis –10 °C unter Stickstoffatmosphäre Titan(IV)-chlorid (13,2 ml, 22,8 g, 0,12 mol) zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die resultierende Mischung 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurde unter Rückfluß eine Lösung aus 6-Methoxy-2-phenylindan-1-on (7,54 g, 0,032 mol) und 3-Benzyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd (7,37 g, 0,040 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) getropft. Nach der Zugabe wurde die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 50 °C abgekühlt und es wurden 50 ml Methanol bzw. 25 ml Wasser zugegeben. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung in Wasser alkalisch gemacht (pH 8–9). Die Aufschlämmung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat (100 ml) gegeben und die Mischung wurde erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt eingesetzt.
(f) 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-y1)methyl]-1H-imidazol (Verbindung 13)
Eine Lösung des rohen 1-Benzyl-5-(6-methoxy-2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazols (1,00 g) in Essigsäure (100 ml) wurde mit 10 % Palladium auf Kohle (100 mg) 7 Stunden bei 80 °C unter 3 atm Wasserstoff auf einem Parr-Hydrierapparat geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, alkalisch gemacht (pH 9) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, was ein Rohprodukt lieferte, das eine Mischung aus den cis- und trans-Diastereomeren von 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol ist. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten). Das basische Produkt wurde in sein Hydrochloridsalz überführt, indem die Base in Ethylacetat gelöst und Salzsäure in Ethylacetat zugegeben wurde. Das Produkt ist eine Mischung der Diastereomeren (cis:trans 94:6, Smp. 158–159 °C).
cis-Diastereomer als Hydrochloridsalz: ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2,52 (1H, verzerrtes ddd, ²J_gem = 15,2 Hz, ³J = 7,4 Hz, ⁴J = 0,8 Hz), 2,67 (1H, verzerrtes ddd, ²J_gem = 15,4 Hz, ³J = 8,0 Hz, 4J = 0,6 Hz), 3,16 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem = 15,4 Hz, ³J = 7,6 Hz), 3,27–3,33 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (1H, m), 3,90 (1H, m), 6,39 (1H, d, J_meta = 2,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J_orto = 8,2 Hz, J_meta = 2, 5 Hz), 6,96 (1H, d, 4J = 1, 2 Hz), 7,18–7,29 (6H, m), 8,68 (1H, d, ⁴J= 1,4 Hz )
(g) 3-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)-2-phenylindan-5-o1 (Verbindung 14)
Eine Mischung aus 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol (370 mg als Base) und 48 Gew.-% Brornwasserstoffsäure (15 ml) wurde 2 Stunden unter Rühren bei 130–140 °C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und basisch gemacht (pH 8). Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten).
cis-Diastereomer: ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2,37(1H, verzerrtes ddd, ²J_gem = 14,7 Hz, ³J = 6,2 Hz, 4J = 0,8 Hz), 2,44 (1H, verzerrtes ddd, ²J_gem = 14,7 Hz, ³J = 8,9 Hz), 3,10 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem = 15,0 Hz, ³J = 7,3 Hz), 3,16 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem = 15,1 Hz, ³J = 7,4 Hz), 3,68–3,80 (2H, m), 6,23 (1H, d, J_meta = 2,3 Hz), 6,52 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J_orto = 8,1 Hz, J_meta = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J_orto = 8,1 Hz), 7,14–7,19 (3H, m), 7,21–7,25 (2H, m), 7,63 (1H, d, 4J = 1,0 Hz)
trans-Diastereomer: ¹H-NMR (CD₃OD): δ 2,84–2,91 (2H, m), 3,04 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem = 14,9 Hz, ³J = 6,4 Hz), 3,16–3,23 (1H, m), 3,26–3,29 (1H, m), 3,58 (1H, m), 6,55 (1H, d, J_meta = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd, J_orto = 8,6 Hz, J_meta = 2,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,01 (1H, d, J_orto = 8,1 Hz), 7,07-7,13 (3H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,79 (1H, s)
BEISPIEL 7
4-[(2,3-Dihydro-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol (Verbindung 16)
(a) 2,3-Diphenylpropansäure
Zu einer Lösung von α-Phenylzimtsäure (10,0 g, 0,0445 mol) in Ethanol (200 ml) wurde 10 % Palladium auf Kohle (0,8 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
¹H-NMR (DMSO-d₆) : δ 2,94 (1H, dd, ²J_gem= 13, 8 Hz, ³J = 6,9 Hz), 3,29 (1H, dd, ²J_gem = 13,8 Hz, ³J = 8,5 Hz), 3,86 (1H, dd, ³J = 8,7 Hz, ³J = 6,9 Hz), 7,12–7,25 (6H, m), 7,28–7,34 (4H, m)
(b) 2-Phenylindan-1-on
Polyphosphorsäure (50 g) wurde in einem Ölbad bei 140–145 °C erhitzt und es wurde 2,3-Diphenylpropansäure (2,5 g) zugegeben. Es wurde noch weitere 45 min erhitzt. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1 M NaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Das so erhaltene Produkt wurde durch Verreiben in Heptan weiter gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,21 (1H, dd, ²J_gem = 17,4 Hz, ³J = 4,2 Hz), 3,69 (1H, dd, ²J_gem = 17,6 Hz, ³J = 8,3 Hz), 4,01 (1H, dd, ³J = 8,3 Hz, ³J = 4,2 Hz), 7,16–7,19 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,30–7,35 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,65-7,77 (3H, m) (c) 1-Benzyl-5-(2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol 1-Benzyl-5-(2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol wurde wie oben 1-Benzyl-5-(6-methoxy-2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol hergestellt, außer daß 2-Phenylindan-1-on als Ausgangsmaterial verwendet wurde. In diesem Fall wurde der Rückstand nach Eindampfen des Filtrats in verdünnter Salzsäure gelöst. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung als Hydrochloridsalz eingesetzt.
(d) 4-[(2,3-Dihydro-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol
Das rohe 1-Benzyl-5-(2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol in Essigsäure wurde mit Palladium auf Kohle wie oben 1-Benzyl-5-(6-methoxy-2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol geschüttelt, außer daß dies in diesem Fall 2 Tage bei 60–70 °C unter normalem Druck erfolgte. Das Hydrochloridsalz des gereinigten Produkts war eine Mischung der cis- und trans-Diastereomeren (cis:trans 96:4).
cis-Diastereomer als Hydrochloridsalz: ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,36 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem = 15,0 Hz, ³J = 5,2 Hz), 2,55 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem 15,1 Hz, ³J = 8,8 Hz), 3,19 (1H, verzerrtes dd, ²J_gem = 15,6 Hz, ³J = 7,2 Hz), 3,28–3,36 (2H, m), 3,87 s (2H, m), 6,73 (1H, d, J_orto = 7,4 Hz), 7,06–7,11 (2H, m), 7,18–7,36 (7H, m), 8,95 (1H, d, 4J = 1,3 Hz)
BEISPIEL 8
4-[(3-Cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol
(a) 3-Cyclohexylindan-1-on
Diese Verbindung wurde nach dem von B. M. Trost und L. H. Latimer in J. Org. Chem. 42 (1977) 3212 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausgangsverbindungen waren 1-Indanon und Cyclohexylbromid.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,83–1,35 (6H, m), 1,65–1,90 (5H, m), 2,51 (1H, dd, ²J_gem = 19,1 Hz, ³J = 3,0 Hz), 2,67 (1H, dd, ²J_gem = 19,1 Hz, ³J = 7,8 Hz), 3,38 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,73 (1H, m)
(b) 1-Benzyl-5-(3-cyclohexylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol
1-Benzyl-5-(3-cyclohexylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol wurde wie oben 1-Benzyl-5-(2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol hergestellt, außer daß 3-Cyclohexylindan-1-on als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung als Hydrochloridsalz eingesetzt.
(c) 4-[(3-Cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl]-1Himidazol
4-[(3-Cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol wurde wie oben 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol hergestellt, außer daß 1-Benzyl-5-(3-cyclohexylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Rohprodukt, das eine Mischung der cis- und trans-Diastereomeren von 4-[(3-Cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol ist, wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluens: 9,75:0,25 (v/v)-Mischung aus Dichlormethan-Methanol). Die freie Base wurde in ihr Hydrochloridsalz überführt, das eine Mischung der Diastereomeren war (cis:trans 98:2).
cis-Diastereomer als Hydrochloridsalz: ¹H-NMR (CD₃OD): δ 0,92 (1H, m), 1,10–1,43 (5H, m), 1,46 (1H, dt, ³J = 12, 4 Hz, ³J = 9,5 Hz), 1,67–1,84 (4H, m) 1,92 (1H, m), 2,18 (1H, dt, ³J = 12,4 Hz, ³J = 7,7 Hz), 2,86 (1H, dd) ²J_gem = 14,6 Hz, ³J = 8,7 Hz), 3,10 (1H, m), 3,34–3,45 (2H, m), 7,16–7,21 (4H, m), 7,31 (1H, d, 4J = 1, 2 Hz), 8,82 (1H, d, 4J = 1,4 Hz)
BEISPIEL 9
4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol
(a) 3-Benzylindan-1-on
Diese Verbindung wurde nach dem von B. M. Trost und L. H. Latimer in J. Org. Chem. 42 (1977) 3212 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausgangsverbindungen waren 1-Indanon und Benzylbromid.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,44 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 3,1 Hz), 2,76 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 7,5 Hz), 2,82 (1H, dd, ²J_gem = 13,8 Hz, ³J = 9,1 Hz), 3,17 (1H, dd, ²J_gem = 13,8 Hz, ³J = 6,0 Hz), 3,72 (1H, m), 7,16–7,19 (2H, m), 7,22–7,41 (5H, m), 7,57 (1H, td, J_orto = 7,5 Hz, J_meta = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d, J_orto = 7,6 Hz)
(b) 1-Benzyl-5-(3-benzylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol
1-Benzyl-5-(3-benzylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol wurde wie oben 1-Benzyl-5-(2-peenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol hergestellt, außer daß 3-Benzylindan-1-on als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung als Hydrochloridsalz verwendet.
(c) 4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-y1)methyl]-1H-imidazol
4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-y1)methyl]-1H-imidazol wurde wie oben 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol hergestellt, außer daß 1-Benzyl-5-(3-benzylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Rohprodukt, das eine Mischung der cis- und trans-Diastereomeren von 4-[(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol ist, wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluens: 9,75:0,25 (v/v)-Mischung aus Dichlormethan-Methanol). Die freie Base wurde in ihr Hydrochloridsalz überführt, das eine Mischung der Diastereomeren war (cis:trans 86:14).
cis-Diastereomer als Base: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,40 (1H, dt, ²J_gem 12,7 Hz, ³J = 9,1 Hz), 2,29 (1H, dt, ²J_gem = 12,7 Hz, ³J = 7, 5 Hz) , 2, 58 (1H, dd, ²J_gem = 13,7 Hz, ³J = 9,5 Hz), 2,75 (1H, dd, ²J_gem = 14, 8 Hz, ³J = 8,5 Hz), 3,19 (1H, dd, ²J_gem = 15,4 Hz, ³J = 5,2 Hz), 3,25 (1H, dd, ²J_gem = 13,7 Hz, ³J = 5,3 Hz), 3,36–3,47 (2H, m), 6,77 (1H, d, ⁴J = 0,7 Hz), 7,14-7,31 (9H, m), 7,53 (1H, d, ⁴J = 0,8 Hz)
BEISPIEL 10
4-(4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1H-imidazol
(a) 1-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4,4-diphenylbutan-1-ol
Magnesiumspäne (0,5 g) wurden mit trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bedeckt. Es wurde 1-Brom-3,3-diphenylpropan (5,6 g) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zu dem Grignard-Reagens 3-Benzyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd (3,8 g) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft und die Mischung wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in eine kalte verdünnte Salzsäurelösung gegossen. Aufarbeiten der Mischung lieferte das Rohprodukt, das in Ethylacetat mit trockener Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochloridsalz überführt wurde.
¹H-NMR (als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,51–1,59 (m, 2H), 1,86–1,92 (m, 1H), 1,99–2,06 (m, 1H), 3,78 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,14–7,39 (m, 16H), 8,46 (s, 1H)
(b) 1-(1H-Imidazol-4-yl)-4,4-diphenylbutan-1-ol
3,0 g 1-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4,4-diphenylbutan-1-ol wurde in 150 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 45 °C mit 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft.
¹H-NMR (als HCl-Salz, DMSO-d₆): 1,58–1,64 (m, 2H), 1,91–2, 01 (m, 1H), 2,08–2,17 (m, 1H), 3,91 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,65 (t, J=6,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,12–7,28 (m, 11H), 8,51 (s, 1H)
(c) 4-(4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1H-imidazol
Eine Mischung aus 1-(1H-Imidazol-4-yl)-4,4-diphenylbutan-1-ol-Hydrochlorid (2,0 g) und Methansulfonsäure (40 ml) wurde bei 100 °C 40 Minuten erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, der mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft wurde, was ein Rohprodukt aus racemischen cis- und trans-Diastereomeren lieferte. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten). Das basische Produkt wurde in Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoffgas in sein Hydrochloridsalz überführt.
¹H-NMR (trans-Isomer als HCl-Salz, McOH-d₄): 1,93–2,04 (m, 2H), 2,21–2,28 (m, 2H), 4,25–4,29 (m, 1H), 4,52–4,56 (m, 1H), 6,90–7,31 (m, 10H), 8,80 (d, J=1, 4 Hz, 1H)
¹H-NMR (cis-Isomer als HCl-Salz, McOH-d₄): 1,74–1,85 (m, 2H), 2,08–2,18 (m,2H), 4,16–4,20 (m, 1H), 4,42–4,45 (m, 1H), 6,88–7,30 (m, 10H), 8,84 (d, J=1,4 Hz, 1H)
BEISPIEL 11
4-[3-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-finden-1-yl]-1H-imidazol
(a) trans-3-(4-Fluorphenyl)-1-phenylpropenon
Eine Lösung von 3,8 g (0,095 mol) Natriumhydroxid in 38 ml Wasser wurde allmählich in eine Lösung aus Acetophenon (9,0 g, 0,075 mol) und 4-Fluorbenzaldehyd (9,4 g, 0,076 mol) in Ethanol (20 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (80 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit 6 M HCl-Lösung neutralisiert. Das ausgefallene trans-3-(4-Fluorphenyl)-1-phenylpropenon wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,31 (2H, t, ³J = 8,9 Hz), 7,59 (2H, t, ³J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, t, ³J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, ³J_trans = 15, 7 Hz), 7,92 (1H, d, ³J_trans = 15,5 Hz), 7,99 (2H, m), 8,16 (2H, m)
(b) 3-(4-Fluorphenyl)indan-1-on
Polyphosphorsäure (102 g) wurde in einem Ölbad bei 140 °C erhitzt und es wurde 3-(4-Fluorphenyl)-1-phenylpropenon (5,9 g) zugegeben. Es wurde noch 30 min bei 140 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf 80 °C abgekühlt und es wurde vorsichtig Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Das erhaltene 3-(4-Fluorphenyl)indan-1-on wurde aus Heptan-Ethylacetat, 8:2, umkristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) : δ 2,64 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 3,9 Hz), 3,23 (1H, dd, ²J_gem = 19,2 Hz, ³J = 8,1 Hz), 4,57 (1H, dd, 3J = 8,0 Hz, ³J = 3,9 Hz), 7,00 (2H, verzerrtes t, ³J = 8,7 Hz), 7,06–7,11 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, t, J_orto = 7,4 Hz), 7,58 (1H, td, J_orto = 7,5 Hz, J_meta = 1,2 Hz), 7,82 (1H, d, J_orto = 7,7 Hz)
(c) 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol
Eine 3,0 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid (5,9 ml, 0,0177 mol) in Diethylether wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-Iod-1-trityl-1H-imidazol (7,22 g, 0,0165 mol, hergestellt nach K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem. 22 (1985) 57) in 70 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von 3-(4-Fluorphenyl)indan-1-on (2,00 g, 0,00884 mol) in 6 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und es wurde noch 45 h gerührt. Zum Quenchen der Reaktion wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol wurde durch Flash-Chromatographie mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt.
(d) 4-[3-(4-Fluorphenyl)-3H-inden-1-yl]-1H-imidazol
3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol (2,22 g) wurde in 22 ml 2 M HCl-Lösung 2 h bei 70 °C erhitzt. Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Dann wurde die Methylenchloridphase mit 2 M HCl-Lösung extrahiert. Alle vereinigten Wasserphasen wurden basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe 4-[3-(4-Fluorphenyl)-3H-inden-1-yl]-1H-imidazol, das eine Mischung der Isomeren war (Verhältnis 73:27), wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten).
(e) 4-[3-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1H-imidazol
Die Mischung der Isomeren von 4-[3-(4-Fluorphenyl)-3H-inden-1-yl]-1H-imidazol wurde mit 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator in Ethanol hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das rohe 4-[3-(4-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1H-imidazol, das eine Mischung der cis- und trans-Diastereomeren war (Verhältnis 95,5:4,5), wurde durch Flash-Chromatographie gereingt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten).
cis-Diastereomer als Base: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,14 (1H, dt, 2J_gem = 11,1 Hz, ³J = 11, 0 Hz), 2,89 (1H, dt, ²J_gem = 12,3 Hz, ³J = 7,1 Hz), 4,30 (1H, dd, ³J = 10,8 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,44 (1H, dd, ³J = 10,8 Hz, ³J = 7,2 Hz), 6,87–6,90 (2H, m), 6,96 (2H, t, ³J = 8,7 Hz), 7,12–7,19 (5H, m), 7,43 (1H, s)
BEISPIEL 12
4-(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol
3-Benzyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol
Diese Verbindung wurde nach dem für 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol beschriebenen Verfahren wie oben ausgeführt aus 4-Iod-1-trityl-1H-imidazol und 3-Benzylindan-1-on erhalten. Das 3-Benzyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Eluens: Heptan-Ethylacetat 1:1).
4-(3-Benzyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol
Zu einer Lösung von 3-Benzyl-1-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)indan-1-ol (0,387 g, 0,73 mmol) in Dichlormethan (13 ml) wurden Triethylsilan (1 ml, 0,728 g, 6,26 mmol) und Trifluoressigsäure (1,9 ml, 2,81 g, 24,7 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Wasser gequencht und mit 2 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Dichlormethanphase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Flash-Chromatographie mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten lieferte 4-(3-Benzyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,69 (1H, dd, ²J_gem = 13,5 Hz, ³J = 9,4 Hz), 3,13 (1H, dd, ²J_gem = 13,5 Hz, ³J = 6,7 Hz), 3,80 (1H, m), 6,64 (1H, d, ³J = 2,2 Hz), 7,16–7,33 (7H, m), 7,37 (1H, s), 7,60 (1H, d, ³J = 0,6 Hz), 7,69 (1H, d, J_orto = 7,6 Hz)
4-(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol
4-(3-Benzyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol wurde mit 10 Palladium auf Kohle als Katalysator in Ethanol hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das rohe 4-(3-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol, das eine Mischung der cis- und trans- Diastereomeren war (Verhältnis 94:6), wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten).
cis-Diastereomer als Base: ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,82 (1H, dt, ²J_gem= 12,5 Hz, ³J = 9,7 Hz), 2,53 (1H, dt, ²J_gem = 12,5 Hz, ³J = 7,4 Hz), 2,69 (1H, dd, ²J_gem = 13,6 Hz, ³J = 9,4 Hz,), 3,31 (1H, dd, ²J_gem = 13, 6 Hz, ³J = 5, 3 Hz), 3,49 (1H, m), 4,31 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, verzerrtes d, J_orto = 7,4 Hz), 7,15–7,30 (8H, m), 7,46 (1H, m)
BEISPIEL 13
4-(2,3-Dihydro-3-phenylinden-1-yl)-1H-imidazol
2-(tert-Butyldimethylsilanyl)-5-(2,3-dihydro-1-hydroxy-3-phenyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäuredimethyl-amid
Eine Lösung von Imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (1,96 g, 0,0112 mol, hergestellt nach D. J. Chadwick und R. I. Ngochindo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984) 481) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) unter Stickstoff wurde auf – 78 °C gekühlt und tropfenweise mit 15 % n-Butyllithium in Hexan (8,2 ml, 0,01393 mol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (2,1 g, 0,01393 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1,5 h wurde die Mischung erneut auf –78 °C abgekühlt und mit 15 % n-Butyllithium in Hexan (8,5 ml, 0,01360 mol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde 3-Phenyl-1-indanon (3,40 g, 0,01633 mol) in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gequencht und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie (Elution mit einem Heptan-Ethylacetat-Gradienten).
¹H-NMR (CDCl₃) : δ 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, _S), 0,98 (9H, s), 2,47 (1H, dd, ²J_gem = 12,9 Hz, ³J = 10,0 Hz), 2,88 (6H, s), 3,24 (1H, dd, ²J_gem = 12, 9 Hz, ³J = 7, 2 Hz), 4,05 (1H, dd, ³J = 9,9 Hz, ³J = 7,3 Hz), 6,14 (1H, s), 6,92 (1H, d, J_orto = 7,0 Hz), 7,20–7,36 (7H, m), 7,52 (1H, d, J_orto = 7,0 Hz)
5-(2,3-Dihydro-1-hydroxy-3-phenyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid
Eine 1,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,4 ml, 1,54 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(tert-Butyldimethylsilanyl)-5-(2,3-dihydro-1-hydroxy-3-phenyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (637 mg, 1,28 mmol) in Tetrahydrofuran (13 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in Ethylacetat umkristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,47 (1H, dd, ²J_gem = 13,0 Hz, ³J = 10,0 Hz), 3,04 (6H, s), 3,31 (1H, dd, ²J_gem = 12,9 Hz, ³J = 7,2 Hz), 4,09 (1H, dd, ³J = 9,9 Hz, ³J = 7,2Hz), 6,07 (1H, s), 6,96 (1H, d, J_orto = 7,6 Hz), 7,19–7,27 (4H, m), 7,30–7,40 (3H, m), 7,54 (1H, d, J_orto = 6,8 Hz), 7,94 (1H, s)
5-(3-Phenyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäure-dimethylamid
Zu einer Lösung von 5-(2,3-Dihydro-1-hydroxy-3-phenyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (230 mg, 0,60 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurden Triethylsilan (760 μl, 554 mg, 4,77 mmol) und Trifluoressigsäure (1,43 ml, 2,12 g, 18,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Wasser gequencht und mit 2 M Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Dichlormethanphase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie mit einem Dichlormethan-Methanol-Gradienten lieferte eine Mischung der Isomeren (Verhältnis 65:35) von 5-(3-Phenyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid.
4-(3-Phenyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol
5-(3-Phenyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol-1-sulfonsäuredimethylamid (158 mg, 0,43 mmol) wurde in 5 ml einer 1,5 M HCl-Lösung 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktions-mischung wurde basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe 4-(3-Phenyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol, das eine Mischung der Isomeren war (Verhältnis 75:25), wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit Dichlormethan-Methanol, 9,75:0,25).
4-(2,3-Dihydro-3-phenylinden-1-yl)-1H-imidazol
Die Mischung der Isomeren von 4-(3-Phenyl-3H-inden-1-yl)-1H-imidazol wurde mit 10 % Palladium auf Kohle als Katalysator bei 50 °C in Essigsäure hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde basisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Hydrochloridsalz des Produkts wurde in Ethylacetat hergestellt. Das Produkt 4-(2,3-Dihydro-3-phenylinden-1-yl)-1H-imidazol war eine Mischung der cis- und trans-Distereomeren (Verhältnis 95:5).
cis-Diastereomer als Hydrochloridsalz: 1H-NMR (CD₃OD): δ 2,19 (1H, dt, ²J_gem = 12,2 Hz, ³J = 11,0 Hz), 2,99 (1H, dt, ²J_gem = 12,2 Hz, ³J = 7,1 Hz), 4,43 (1H, dd, ³J = 10,9 Hz, ³J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, dd, ³J = 11,0 Hz, ³J = 7,0 Hz), 6,92–6,94 (1H, m), 7,07–7,09 (1H, m), 7,23–7,37 (7H, m), 7,52 (1H, d, 4J = 1,2 Hz), 8,89 (1H, d, 4J = 1,4 Hz)
BEISPIEL 14
4-[(1,2,3,4-Tetrahydro-3-phenylnaphthalin-1-yl)methyl]-1H-imidazol
1-Benzyl-5-(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol
1-Benzyl-5-(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol wurde wie oben 1-Benzyl-5-(2-phenylindan-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol hergestellt, außer daß 3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (hergestellt nach J. Vebrel und R. Carrie, Bull. Soc. Chem. Fr. (1982) 116) als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung als Hydrochloridsalz eingesetzt.
4-[(1,2,3,4-Tetrahydro-3-phenylnaphthalin-1-yl)methyl]-1H-imidazol
4-[(1,2,3,4-Tetrahydro-3-phenylnaphthalin-1-yl)methyl]-1H-imidazol wurde wie oben 4-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-2-phenyl-1H-inden-1-yl)methyl]-1H-imidazol hergestellt, außer daß 1-Benzyl-5-(3-phenyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-ylidenmethyl)-1H-imidazol als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das Hydrochloridsalz des Produkts war eine Mischung der beiden Diastereomeren (82:18, Smp. 198 °C).

Claims

Imidazolderivat der Formel (I):
worin X -CH₂-(CH₂)_p-, -O-, =NH oder -S- ist; R₁ eine Phenyl-, Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₅-C₇-Cycloalkenyl-, C₅-C₇-Cycloalkinyl-oder eine mono- oder bicyclische aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen ist, die aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S; wobei diese Phenyl-, Naphthyl-, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, C₅-C₇-Cycloalkenyl-, C₅-C₇-Cycloalkinyl- oder diese mono- oder bicyclische aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH-(C₁-C₆)-alkyl, NH₂-(C₁-C₆)-alkyl und Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino; R₂ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R₃ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R₄ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R₅ H ist oder R₅ und R₇ zusammen eine Bindung bilden; jedes R₆ unabhängig Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder OH-(C₁-C₆)-alkyl ist; R₇ H, OH oder C₁-C₄-Alkyl ist oder R₇ und R₅ zusammen eine Bindung bilden; jedes R₈ unabhängig OH, C₁-C₆-Alkyl, Halo-C₁-C₆-alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy ist; m 0, 1, 2 oder 3 ist; n 0 oder 1 ist; p 0 oder 1 ist; r 0 oder 1 ist; und t 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CH₂-(CH₂)_p- ist und p 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CH₂-(CH₂)_p- ist und p 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X -O- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel
ist, worin R₁ bis R₈, m, n, r und t wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung der Formel
ist, worin R₁ bis R₈, m, n, r und t wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin r 0 ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin r 1 ist und R₂ und R₃ H sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin n 0 ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin n 1 ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, worin n 1 ist und R₄ und R₅ H sind.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, worin R₇ H ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, worin R₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Cyclohexyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH-(C₁-C₆)-alkyl, NH₂-(C₁-C₆)-alkyl und Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, worin R₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Cyclohexyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, C₁-C₆-Alkoxy und C₁-C₆-Alkyl.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, worin R₁ Phenyl, Pyridyl oder Cyclohexyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, C₁-C₆-Alkoxy und C₁-C₆-Alkyl.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, worin R₁ Phenyl oder Cyclohexyl ist, welches gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NH₂, Halo-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C₁-C₆-Alkoxy, OH-(C₁-C₆)-alkyl, NH₂-(C₁-C₆)-alkyl und Mono- oder Di(C₁-C₆-alkyl)amino.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, worin m 0 ist.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, worin m 1 oder 2 ist und jedes R₆ unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -OH, C₁-C₆-Alkoxy und C₁-C₆-Alkyl.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18, worin t 0 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger, einen pharmazeutisch verträglichen Lösungsvermittler und/oder einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen oder Kognitionsstörungen.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes, lipolytischen Störungen, orthostatischer Hypotonie oder sexueller Dysfunktion.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Störungen, psychiatrischen Störungen oder Kognitions-störungen, Diabetes, lipolytischen Störungen, orthostatischer Hypotonie oder sexueller Dysfunktion.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin n 1 ist, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin X, R₁ bis R₄, R₆, R₈, m, r und t wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist und R' H oder eine Schutzgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel I'
worin X, R₁ bis R₄, R₆, R₈, m, r, t und R' wie oben definiert sind, welche dann entschützt und auf übliche Weise isoliert wird oder welche durch Hydrierung in eine weitere Verbindung der Formel I überführt wird
worin X, R₁ bis R₄, R₆, R₈, m, r, t und R' wie oben definiert sind.