DE69623491T2

DE69623491T2 - Neue säurederivate des pyrazols, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als medikamente, ihre neue anwendung und die sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69623491T2
Application number: DE69623491T
Authority: DE
Inventors: Stanislas Didierlaurent; Michel Fortin; Jidong Zhang
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1996-10-16
Publication date: 2003-05-22
Anticipated expiration: 2016-10-17
Also published as: ZA968762B; ES2178718T3; DE69623491D1; PT858459E; EP0858459B1; ATE223403T1; FR2740135A1; US5942622A; WO1997015570A1; AU7305496A; AR004896A1; EP0858459A1; FR2740135B1; TW492964B; DK0858459T3; JPH11513704A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Säurederivate von Pyrazolen, ihr Herstellungsverfahren, die neuen erhaltenen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel, die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und die neue Verwendung solcher Säurederivate von Pyrazolen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Produkte der Formel (I):
worin
A entweder ein Stickstoffatom, das mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
eine Methingruppe, die mit einer Phenyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe substituiert ist, darstellt;
B entweder ein Stickstoffatom, das mit einer Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, die selbst mit einer Cyclohexylgruppe substituiert ist, welche gegebenenfalls selbst mit einer Carboxygruppe oder mit einer Carboxymethoxymethyl-Gruppe substituiert ist, oder eine Methingruppe, die mit einer Alkylthiogruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Cyclohexylthiogruppe substituiert ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe oder mit einer Phenylgruppe, welche selbst mit einer Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert sind, darstellt, wobei eine der Gruppen A und B ein Stickstoffatom darstellt und die andere der Gruppen A und B eine Methingruppe darstellt und diese Gruppen wie oben angegeben substituiert sind;
R&sub1; eine Carboxygruppe darstellt, die frei ist oder mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verestert ist;
R ein Halogenatom darstellt;
sowie die folgenden Produkte:
- 1-Butyl-3-((4-(carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6-chlor- 1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 3-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 1-((Bicyclo(2.2)oct-2-yl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- cis/trans-1-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)methyl)-4-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,
- 1-((2-(Carboxymethoxy)phenyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,
wobei die Produkte der Formel (I) in allen möglichen Isomerenformen wie als racemische, enantiomere und diastereomere Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
In den Produkten der Formel (I) oder den folgenden:
- der Ausdruck "geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe" bezeichnet die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und ebenso Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sowie ihre geradkettigen oder verzweigten Positionsisomeren;
- der Ausdruck "geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe" bezeichnet die Gruppen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, lineares, sekundäres oder tertiäres Butoxy, Pentoxy oder Hexoxy sowie ihre geradkettigen oder verzweigten Positionsisomeren;
- der Ausdruck "Alkylthiogruppe" bezeichnet die Gruppen, in denen die Alkylgruppe wie oben definiert ist, z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Isopentylthio, Isohexylthio, aber auch Heptylthio, Octylthio, Nonylthio oder Decylthio, wie auch ihre geradkettigen oder verzweigten Positionsisomeren;
- die Cycloalkylthio-Gruppe bezeichnet insbesondere die Cyclopentylthio- und Cyclohexylthio-Gruppe:
Unter den Alkoxyalkylgruppen kann man z. B. die folgenden Gruppen nennen: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxypropyl, Propyloxymethyl, Propyloxypropyl oder auch Propyloxyethyl.
Die Alkyl- und Alkoxyalkyl-Gruppen, wie sie oben definiert sind, können durch eine freie, eine als Salz vorliegende oder eine veresterte Carboxygruppe substituiert sein, um entsprechende Carboxyalkyl- und Carboxyalkoxyalkyl-Gruppen zu erhalten;
- der Ausdruck "Halogenatom" bezeichnet vorzugsweise das Chloratom, kann aber auch ein Fluoratom, Bromatom oder lodatom darstellen.
Die Carboxygruppe(n) der Produkte der Formel (I) können mit den verschiedenen Gruppierungen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, ein Salz gebildet haben oder mit diesem verestert sein; unter diesen können als Beispiele genannt werden:
- unter den Salzbildungsverbindungen Mineralbasen wie z. B. ein Äquivalent an Natrium, an Kalium, an Lithium, an Kalzium, an Magnesium oder an Ammonium, oder organische Basen wie z. B. Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethänolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin.
Natrium- oder Kaliumsalze sind bevorzugt.
- unter den Veresterungsverbindungen die Alkylgruppen zur Bildung von Alkoxycarbonylgruppen wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei diese Alkylgruppen durch Gruppen, ausgewählt unter den Halogenatomen, der Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyl-, Acyloxy-, Alkylthio-, Amino- oder Aryl-Gruppe, substituiert sein können, wie dies z. B. bei den Gruppierungen Chlormethyl, Hydroxypropyl, Methoxymethyl, Propionyloxymethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Benzyl oder Phenetyl der Fall ist.
Man kann Gruppen nennen, die mit leicht spaltbaren Esterresten gebildet sind, z. B. die Gruppen Methoxymethyl, Ethoxymethyl; die Acyloxyalkylgruppen wie Pivaloyloxymethyl, Pivaloyloxyethyl, Acetoxymethyl oder Acetoxyethyl; die Alkyloxycarbonyloxyalkyl-Gruppen wie die Methoxycarbonyloxymethyl- oder Methoxycarbonyloxyethyl-Gruppe, die Isopropyloxycarbonyloxymethyl- oder Isopropyloxycarbonyloxyethyl-Gruppe.
Eine Liste solcher Estergruppen kann man z. B. im Europäischen Patent EP 0 034 536 finden.
Die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können z. B. die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkoylmonosulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkoyldisulfonsäuren wie z. B. Methandisulfonsäure, alpha-, beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie z. B. Benzolsulfonsäure, und den Aryldisulfonsäuren gebildet werden.
Man kann insbesondere die Salze nennen, die z. B. mit Chlorwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure gebildet werden.
Man kann darauf hinweisen, dass die Stereoisomerie im weiteren Sinn als die Isomerie von Verbindungen, die dieselben entwickelten Formeln haben, bei denen aber die verschiedenen Gruppen unterschiedlich im Raum angeordnet sind, wie dies insbesondere bei der Wannen- und Sessel-Form des Cyclohexans und der monosubstituierten Cyclohexane, bei denen der Substituent in axialer oder äquatorialer Position sein kann, und bei den unterschiedlichen Rotationskonformationen, die bei den Ethanderivaten möglich sind, der Fall ist. Unterdessen existiert noch ein weiterer Stereoisomerietyp in Folge der unterschiedlichen räumlichen Anordnungen von fixierten Substituenten, sei es über Doppelbindungen, sei es über Ringe; diesen Typ nennt man oft geometrische Isomerie oder cis-trans- Isomerie. Der Ausdruck Stereoisomere wird in der vorliegenden Erfindung in seinem weitesten Sinn verwendet und betrifft damit die Gesamtheit der oben angeführten Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert sind, mit den folgenden Namen:
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-((5- carboxypentyl)thio)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 1-Butyl-3-((4-(carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6-chlor- 1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 3-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6-Chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 1-(Bicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)-4-((6-Chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 1-((4-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- cis/trans-1-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)methyl)-4-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,
- 1-((2-(Carboxymethoxy)phenyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,
- 1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Produkt der Formel (II):
ZCA'-CO-CH&sub2;-CO-CO&sub2;alk (II)
worin ZCA' eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe darstellt, und alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit dem Produkt der Formel (III):
worin R' die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, reagieren lässt, wobei man das Produkt der Formel (IV) erhält:
worin R', ZCA' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man dann mit Hydrazin NH&sub2;-NH&sub2; reagieren lässt, wobei ein Produkt der Formel (V) erhalten wird:
worin R', ZCA' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, welches man mit der Verbindung der Formel (VI):
ZNB'-W (VI)
worin ZNB' eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die selbst mit einer Cyclohexylgruppe substituiert ist, welche gegebenenfalls selbst mit einer Carboxygruppe oder einer Carboxymethoxymethylgruppe substituiert ist, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, und W ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, reagieren lässt, um das Produkt der Formel (I&sub1;) zu erhalten:
oder dass man ein Produkt der Formel (VII):
worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit Kohlenstoffdisulfid und einem Produkt der Formel (VIII):
Rd-Hal (VIII)
worin Rd eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe oder mit einer Phenylgruppe substituiert ist, die selbst mit einer Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Hal ein Halogenatom darstellt, reagieren lässt, um das Produkt der Formel (IX) zu erhalten:
worin R', alk und Rd die oben gegebenen Bedeutungen haben und S ein Schwefelatom darstellt, dass man mit einem Produkt der Formel (X):
ZNA'-NH-NH&sub2; (X)
worin ZNA' eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, um das Produkt der Formel (I&sub2;) zu erhalten:
worin ZNA', alk, Rd und S die oben gegebenen Bedeutungen haben,
oder dass man ein Produkt der Formel (XI):
worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben und R'&sub1; die in Anspruch 1 für R&sub1; gegebene Bedeutung hat, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, mit dem folgenden Hydrazinderivat:
N C-(CH&sub2;)&sub2;-NH-NH&sub2;
reagieren lässt, um ein Produkt der Formel (XII) zu erhalten:
in der R' und R'&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man in ein Produkt der Formel (XIII) überführt:
worin Hal, R' und R'&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man der Wirkung einer Base, dann der Verbindung der Formel (VI), wie sie oben definiert ist, unterwirft, um das Produkt der Formel (XIV) zu erhalten:
worin R', R'&sub1;, ZNB' und Hal die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man einer Substitutionsreaktion mit einem Derivat der Borsäure oder einem organometallischen Derivat am Halogenatom unterwirft, um das Produkt der Formel (I&sub3;) zu erhalten:
worin ZCA', ZNB', R' und R'&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen haben,
oder dass man das Produkt der Formel (VII), wie sie oben definiert ist, mit einem Produkt der Formel (XV):
worin alk&sub1;, alk&sub2;, alk&sub3; und alk&sub4;, die gleich oder unterschiedlich sind, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen, reagieren lässt, um ein Produkt der Formel (XVI) zu erhalten:
worin R', alk, alk&sub1; und alk&sub2; die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man dann mit Hydrazin behandelt, um das Produkt der Formel (XVII) zu erhalten:
worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel (XVIII) zu erhalten:
worin R', Hal und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man mit dem Produkt der Formel (XIX):
ZNA'-Hal (XIX)
worin ZNA' und Hal die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, um das Produkt der Formel (XX) zu erhalten:
worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, worauf man ein Produkt der Formel (XXI):
ZCB'-M (XXI)
worin ZCB' eine Alkylthiogruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylthiogruppe darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sind, die selbst mit einer Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und M ein Metall darstellt, einwirken lässt, um das Produkt der Formel (I&sub4;) zu erhalten:
worin R', alk, ZNA' und ZCB' die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei man die Produkte der Formeln (I&sub1;), (I&sub2;), (I&sub3;) und (I&sub4;), wie sie oben definiert sind, wenn gewünscht und wenn notwendig, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen zur Umwandlung in beliebiger Reihenfolge unterwerfen kann:
a) eine Verseifungsreaktion der Esterfunktion zur Säurefunktion,
f) eine Umwandlungsreaktion der Esterfunktion in eine - Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe, danach in eine Alkylgruppe,
g) eine Eliminierungsreaktion für Schutzgruppen, die die - geschützten reaktiven Funktionen tragen können,
h) eine Salzbildungsreaktion mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder einer Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
i) eine Reaktion zur Auftrennung der racemischen Formen in getrennte Formen,
wobei die so erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen vorliegen können z. B. in racemischen, enantiomeren und diastereomeren Formen.
Man kann bemerken, dass solche Reaktionen zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten gleichermaßen an den Ausgangsprodukten wie auch an den Zwischenprodukten, wie sie vorstehend definiert wurden, vor Durchführung der Synthese nach den Reaktionen, die im oben beschriebenen Verfahren beschrieben sind, erfolgen können.
Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung kann das oben beschriebene Verfahren in folgender Weise durchgeführt werden:
Die Einwirkung der Produkte der Formel (III) auf die Produkte der Formel (II) zum Erhalt der Produkte der Formel (IV) wird in Gegenwart einer starken Base oder eines Carbonats durchgeführt: man kann z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumethylat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol oder auch in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat z. B. in Dimethylformamid arbeiten.
Die Bedingungen dieser Reaktion sind z. B. in J. Org. Chem. Bd. 39, Nr. 22, (1974), S. 3271 beschrieben.
In der Verbindung der Formel (III) stellt Hal vorzugsweise ein Chloratom, Bromatom oder lodatom dar.
Man kann in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Aliquat 336 und Kaliumiodid arbeiten, insbesondere wenn Hal ein Chloratom darstellt.
Die Reaktion von Hydrazin oder seinen Derivaten, insbesondere der Produkte der Formel (X), mit den Produkten der Formel (IV), (IX), (XI) oder (XVI), um entsprechend die Produkte der Formel (V), (I&sub2;), (XII) oder (XVII) zu erhalten, kann man in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure unter Rückfluss oder auch in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol durchführen.
Wenn die Derivate von Hydrazin in Form eines Hydrazinsalzes vorliegen, das z. B. das Hydrochlorid sein kann, arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Soda oder Ammoniak, um zunächst die freie Base zu erhalten.
Die Gruppe OH des Produktes der Formel (XII) wird z. B. durch Wirkung von Phosphoroxychlorid oder -bromid in ein Halogenatom umgewandelt, wobei das Produkt der Formel (XIII) erhalten wird.
Die Reaktion des so erhaltenen Produkts der Formel (XIII) mit der Verbindung der Formel (VI) unter Erhalt des Produktes des Formel (XIV) kann durch die vorhergehende Wirkung einer Base wie z. B. Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und danach durch Einwirkung des Produktes der Formel (VI), in dem das Halogenatom insbesondere ein Bromatom sein kann, durchgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (XIV), die so erhalten wurde, mit einem Derivat der Borsäure oder einem Organometall unter Erhalt eines Produktes der Formel (I&sub3;) kann in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Palladium in einem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder Toluol durchgeführt werden.
Eine Erläuterung solcher Reaktionen wird bei der Herstellung der Beispiele 8, 9 und 10, die im folgenden beschrieben wird, gegeben.
Die Reaktion des Produktes der Formel (VII) mit dem Produkt der Formel (VIII) und Kohlenstoffdisulfid unter Erhalt des Produktes der Formel (IX) kann in Gegenwart von Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid durchgeführt werden.
Die Reaktion des Produktes der Formel (VII) mit dem Produkt der Formel (XV) unter Erhalt des Produktes der Formel (XVI) kann durch einfaches In-Kontakt-Bringen der zwei Produkte, vorzugsweise in der Wärme, durchgeführt werden.
Die Halogenierung des Produkts der Formel (XVII) zum Produkt der Formel (XVIII) kann unter den üblichen Bedingungen mit einem Halogenierungsmittel wie z. B. Brom in Essigsäure durchgeführt werden.
Die Reaktion des Produktes der Formel (XX) mit dem Produkt der Formel (XXI) unter Erhalt des Produktes der Formel (I&sub4;) kann unter üblichen Bedingungen für ein Organometall wie z. B. Organozink, Organozinn oder Organoborsäure in Gegenwart eines Katalysators wie z. B. Tetrakis-Palladium durchgeführt werden.
In der Verbindung der Formel (XXI) steht M vorzugsweise für Zink, Zinn oder ein Boratom: als Beispiel für eine derartige Verbindung kann man Zinkiodbenzyl nennen.
In den Verbindungen der Formeln (VI) und (XIX) bedeutet Hal ein Halogenatom, kann aber auch ein Pseudohalogen wie z. B. Tosyl oder Mesyl bedeuten.
Die Reaktion des Produktes der Formel (V) mit dem Produkt der Formel (VI) unter Erhalt eines Produktes der Formel (I&sub1;) oder die Reaktion des Produktes der Formel (XVIII) mit dem Produkt der Formel (XIX) unter Erhalt des Produktes der Formel (XX) kann z. B. in der Wärme in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol oder Dimethylformamid z. B. mit einem Alkylhalogenidwie z. B. Methyliodid oder Cyclohexylmethylbromid oder auch mit 1-[(3-Tosylmethyl)cyclohexyl]carbonsäureethylester in Gegenwart einer Base wie z. B. Natriumhydrid oder Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
Die Produkte der Formeln (I&sub1;), (I&sub2;), (I&sub3;) und (I&sub4;) stellen Produkte der Formel (I) dar und können in andere Produkte der Formel (I) übergeführt werden, indem sie einer oder mehreren der Reaktionen a) bis i), die oben aufgeführt sind, unterworfen werden.
Die unterschiedlichen reaktiven Funktionen, die bestimmte Verbindungen der oben definierten Reaktionen tragen können, können, wenn notwendig, geschützt sein: es handelt sich z. B. um die Hydroxyl-, Acyl-, freie Carboxy- oder auch Amino- und Monoalkylamino-Gruppen, die durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein können.
Die folgende, nicht erschöpfende Liste von Beispielen für den Schutz reaktiver Funktionen kann angeführt werden:
- die Hydroxylgruppen können z. B. durch Alkylgruppen, z. B. tert-Butyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl oder Acetyl geschützt werden;
- die Aminogruppen können z. B. durch die Acetyl-, Trityl-, Benzyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Phthalimido-Gruppe und andere Gruppen, die in der Chemie der Peptide bekannt sind, geschützt werden;
- die Acylgruppen, wie z. B. die Formylgruppe, können z. B. in Form von Ketalen oder cyclischen oder nicht-cyclischen Thioketalen, z. B. als Dimethyl- oder Diethylketal oder Ethylendioxyketal oder Diethylthioketal oder Ethylendithioketal geschützt werden;
- die Säurefunktionen der oben beschriebenen Produkte können z. B. mit einem primären Amin oder sekundärem Amin amidiert werden, z. B. in Methylchlorid in Gegenwart von 1-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid bei Umgebungstemperatur;
- die Säurefunktionen können z. B. in Form von Estern geschützt werden, welche mit den leicht spaltbaren Estern wie Benzylester oder tert-Butylester oder den Estern, die in der Chemie der Peptide bekannt sind, gebildet werden.
Die Reaktionen, denen die Produkte der Formeln (I&sub1;), (I&sub2;), (I&sub3;) und (I&sub4;), wie sie oben definiert sind, unterworfen werden, können, wenn dies gewünscht wird oder notwendig ist, z. B. wie im folgenden angegeben durchgeführt werden:
a) Die eventuellen Umwandlungen von Esterfunktionen in Säurefunktionen bei den oben beschriebenen Produkten können, wenn dies gewünscht wird, unter üblichen Bedingungen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, insbesondere durch saure oder alkalische Hydrolyse wie z. B. durch Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat in alkoholischem Milieu wie in Methanol oder auch durch Salzsäure oder Schwefelsäure durchgeführt werden;
f) die Umwandlungsreaktion der Esterfunktion, wie sie oben definiert ist, kann unter üblichen Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden;
g) die Eliminierungsreaktion für Schutzgruppen, wie z. B. die oben angegebenen, kann unter üblichen Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, insbesondere durch Säurehydrolyse, die mit einer Säure wie Salzsäure, Benzolsulfonsäure oder Paratoluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure durchgeführt wird, oder auch durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden.
Die Phthalimidogruppierung kann durch Hydrazin entfernt werden.
Eine Liste unterschiedlicher Schutzgruppen, die verwendbar sind, findet man z. B. im Patent BF 2 499 995.
h) Die oben beschriebenen Produkte können, wenn dies gewünscht wird, Gegenstand von Salzbildungsreaktionen, z. B. mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder mit einer Mineralbase oder organischen Base nach üblichen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, sein.
i) Die eventuellen optisch aktiven Formen der oben beschriebenen Produkte können durch racemische Trennung nach üblichen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Erläuterungen solcher Reaktionen, die oben definiert sind, werden bei der Herstellung der im folgenden beschriebenen Beispiele gegeben.
Die Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit Säuren zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Die Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert sind, sind mit Antagonist-Eigenschaften für die Rezeptoren für Endothelin ausgestattet und sind insbesondere Inhibitoren für die Effekte des Endothelins, insbesondere die Gefäß-verengenden und hypertensiven Wirkungen, die durch das Endothelin induziert werden. Betont wird insbesondere eine ischämische Wirkung, wobei die Gefäß-verengende Aktivität des Endothelins aufgehoben wird.
Die Produkte der Formel (I) sind auch fähig, den stimulierenden Wirkungen des Endothelins auf der Ebene aller Zelltypen, insbesondere der glatten Muskelzellen, der Fibroplasten, der Nervenzellen und der Knochenzellen, entgegenzuwirken.
Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre therapeutische Anwendung, und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Produkte, wie sie durch die Formel (I) oben definiert sind, als Arzneimittel; die Produkte der Formel (I) können in allen möglichen isomeren Formen, in racemischen, enantiomeren und diastereomeren Formen, sowie als Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen, die pharmazeutisch annehmbar sind, vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Produkte, die nachfolgend in den Beispielen beschrieben werden, und insbesondere die Produkte der Formel (I) mit den folgenden Namen:
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-((5- carboxypentyl)thio)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 1-Butyl-3-((4-(carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6-chlor- 1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 3-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5 -((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure,
- 1-(Bicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- 1-((4-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure,
- cis/trans-1-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)methyl)-4-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,
- 1-((2-(Carboxymethoxy)phenyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,
- 1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen, die pharmazeutisch annehmbar sind, als Arzneimittel.
Die Arzneimittel, Gegenstand der Erfindung, finden z. B. in der Behandlung aller Gefäßkrämpfe, der Behandlung der Folgen der Hirnblutung, in der Behandlung von Koronarspasmus, Spasmus der peripheren Gefäße sowie in der Behandlung von Niereninsuffizienz Verwendung. Diese Arzneimittel können ebenfalls in der Behandlung von Myokardinfarkt, bei der Prävention der Restenosen-Postangioplastie, der Prävention von Herz- und Gefäß-Fibrosen, in der Behandlung der Arterosklerose und bestimmter Formen von Bluthochdruck wie insbesondere Lungenhypertension wie in der Behandlung von Asthma verwendet werden.
Die Arzneimittel, Gegenstand der Erfindung, können gleichermaßen Anwendung in der Behandlung von Osteoporose, prostatischer Hyperplasmie und auch als Nervenschutzmittel finden.
Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Arzneimittel, wie sie oben definiert sind, enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf bukkalem, rektalem, parenteralem Weg oder auf lokalem Weg durch topische Anwendung auf die Haut und die Muskeln oder durch Injektion auf intravenösem oder intramuskulärem Weg verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und sich in allen pharmazeutischen Formen, die gängigerweise in der Humanmedizin verwendet werden, darstellen, z. B. als einfache Tabletten oder Dragees, als Gele, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, Salben, Cremes, Gele und Aerosol- Zubereitungen; sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff in üblicherweise verwendete Trägerstoffe eingearbeitet sein, z. B. in Talk, Gummi arabicum, Laktose, Amidon, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nichtwässrige Vehikel, in Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Schäumungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsstoffe.
Die übliche Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt, der behandelten Person und der betreffenden Krankheit unterschiedlich ist, kann z. B. 1 bis 300 mg pro Tag bei Erwachsenen auf oralem Weg oder 1 bis 100 mg pro Tag auf intravenösem Weg sein.
Die Ausgangsprodukte der Formeln (II), (III), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XV), (XIX) und (XXI) sind zum größten Teil im Handel erhältlich und können ausgehend von handelsüblichen Produkten durch gängige Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.
Als Beispiele und nicht erschöpfend können genannt werden:
- unter den Produkten der Formel (II) Benzoylbrenztraubensäureethylester oder die entsprechenden Produkte, in denen die Phenylgruppe durch eine Thienylgruppe oder Pyridylgruppe ersetzt ist,
- unter den Produkten der Formel (VII) kann man das Derivat von Ethylacetoacetat nennen, in dem R' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt;
- unter den Produkten der Formel (XI) kann man die Verbindung nennen, in der R'&sub1; eine veresterte Carboxygruppe oder Tetrazolyl bedeutet;
- unter den Produkten der Formel (XIX) kann man das Cyclohexylmethylbromid oder Carboxycyclohexylmethylbromid nennen;
- unter den Produkten der Formel (XV) kann man das Dimethylacetal von Dimethylformamid nennen;
- unter den Produkten der Formel (III) kann man insbesondere das 6-Chlorpiperonylchlorid, ein handelsübliches Produkt, Piperonylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid oder auch 3- Chlorbenzylbromid nennen;
- unter den nicht im Handel erhältlichen Produktender Formel (III) kann das 5-Chlorpiperanylchlorid nach üblichen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden;
- unter den Produkten der Formeln (VIII) und (XIX) kann man Methyliodid, Butyliodid oder Cycloalkyliodid oder als Produkt der Formel (XIX) Vinylchlorid nennen;
- unter den Produkten der Formel (X) kann man Methyl-, Butyl- oder Butenylhydrazin, insbesondere in Form des Hydrochlorids, die in üblicher Weise ausgehend von Hydrazin hergestellt werden, nennen;
- unter den Produkten der Formel (XXI) kann man Butyl- oder Cyclohexyl-Magnesium nennen.
Die Beispiele, die im folgenden im experimentellen Teil beschrieben werden, geben - im übrigen keine erschöpfenden - Erläuterungen solcher Ausgangsprodukte.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind schließlich neue industrielle Produkte, die Verbindungen der Formeln (XII), (XIII) und (XIV), wenn R'&sub1; nicht Carboxy ist, sowie die Produkte der Formel (XX).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit insbesondere die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert ist, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, die aus einer anormalen Stimulation der Endothelinrezeptoren resultieren.
Gegenstand der Erfindung ist in ganz besonderer Weise die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert ist, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Hypertension, die durch Endothelin induziert ist, bestimmt sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in ganz besonderer Weise die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert ist, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Gefäßspasmus und zur Behandlung der Folgen einer Hirnblutung und Niereninsuffizienz bestimmt sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gleichermaßen die Verwendung der Produkte der Formel (I), wie sie oben definiert ist, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung des Myokardinfarkts, der Prävention von Restenosen-Postangioplastie und zur Prävention von Herz- und Gefäß-Fibrosen bestimmt sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.

BEISPIEL 1

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

STUFE 1

β-Benzoyl-6-chlor-α-oxo-1,3-benzodioxol-5- butansäureethylester

Man füllt 12,7 g Benzoylbrenztraubensäureethylester (hergestellt wie in der Veröffentlichung Tetrahedron Letter, 29, (1988), 3997-4000 beschrieben), 100 ml Dimethylformamid, 3 g Natriumethylat ein, rührt 15 Minuten bei Umgebungstemperatur und fügt dann 11,81 g 6- Chlorpiperonylchlorid und 8,30 g Kaliumiodid zu. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 100 ml Wasser, extrahiert mit 3 · 50 ml Ethylacetat, wäscht mit 50 ml Natriumchlorid und trocknet. Auf diese Weise erhält man 22,8 g des erwarteten Produktes und verwendet dieses als solches für die folgende Stufe.

STUFE 2

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-5-phenyl-1H- pyrazol-5-carbonsäureethylester

Man fügt 2,8 ml Hydrazinhydrat zu 22,8 g des in Stufe 1 oben erhaltenen Produktes in 114 ml Ethanol und erwärmt 4 Stunden am Rückfluss. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab, zentrifugiert, wäscht in Ethanol und erhält 9,11 g des erwarteten Produktes. F = 204ºC.

STUFE 3

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester

Man gibt 25 mg Natriumhydrid zu 192 mg des Produktes, das oben in Stufe 2 erhalten wurde, in 2 ml Dimethylformamid, dann rührt man 15 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man fügt 0,087 ml (1-Cyclohexyl)methylbromid hinzu, rührt 20 Stunden, gießt in Wasser, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit einer wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Ethylacetat: 95-5) und erhält das erwartete Produkt als 138 mg Isomeres A, F = 130ºC, und 39 mg Isomeres B (amorph).

STUFE 4

120 mg Isomeres A, das oben in Stufe 3 erhalten worden war, in 5 ml Ethanol werden in Gegenwart von 0,46 ml 2 N Natriumcarbonat 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Man verdampft die Lösungsmittel, nimmt in 5 ml Wasser auf, filtriert, neutralisiert durch Zusatz von 2 N Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, spült in Wasser und erhält 90 mg des erwarteten Produktes. F = 234ºC.
IR-Spektrum: (CHCl&sub3; cm&supmin;¹)
C=O 1686
Heterocyclus + Aromat 1600-1520-1504

BEISPIEL 2

1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)- 3-((5-carboxypentyl)thio)-1H-pyrazol-4-carbonsäure

STUFE 1

6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-acetonitril

Man beschickt mit 1,025 g 6-Chlorpiperonylchlorid, 5 ml Dimethylformamid, 330 mg Kaliumcyanid, rührt bei Umgebungstemperatur 6 Stunden, gießt in 50 ml Wasser, extrahiert mit 3 · 30 ml Ethylacetat, wäscht mit 30 ml Natriumchlorid und trocknet. Man kristallisiert in 5 ml Isopropylether unter Rückfluss um, zentrifugiert und erhält 740 mg des erwarteten Produktes (weiße Kristalle).

ANALYSE

IR (CHCl&sub3; cm&supmin;¹)
CN 2255
Aromat 1625-1505-1481.

STUFE 2

6-Chlor-beta-oxo-1,3-benzodioxol-5- butansäureethylester

Man beschickt mit 8,3 g Elektrolytzink und 10 ml Tetrahydrofuran. Man aktiviert das Zink durch Zusatz von 0,2 ml 1,2-Dibromethan und 5 Minuten Erwärmen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man 5 g des Produktes, das wie in Stufe 1 oben beschrieben erhalten wurde, 50 ml Tetrahydrofuran hinzu, erwärmt unter Rückfluss und führt im Verlauf von 1 Stunde 11,4 ml Bromethylacetat zu, rührt weitere 15 Minuten unter Rückfluss, kühlt auf 0 + 5ºC ab und hydrolysiert mit 25 ml Salzsäure. Nach 30-minütigem Rühren gießt man in 250 ml Wasser, extrahiert mit 100 + 2 · 50 ml Ethylacetat, wäscht mit 50 ml Natriumchlorid und trocknet. Man kristallisiert in 96-%- igem Ethanol um, chromatographiert dann auf Silikagel mit Methylenchlorid-Ethylacetat. 95-5 als Elutionsmittel. So erhält man 885 mg des erwarteten Produktes.

ANALYSE

IR (CHCl&sub3; cm&supmin;¹)
C + O 1741-1720
Aromat 1625-1507-1482.

STUFE 3

alpha-[Bis(methylthio)methylen]-6-chlor-beta-oxo-1,3- benzodioxol-5-butansäureethylester

a) Herstellung von Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid

Man löst 20 g Kaliumchlorid in 200 ml Wasser, fügt dann 30 g neutrales aktives Aluminiumoxid zu. Nach einigen Minuten Rühren trocknet man, indem man mehrere Male in 100%-igem Ethanol aufnimmt, dann trocknet. Auf diese Weise erhält man 50 g Kaliumchlorid auf Aluminiumoxid.

b) Herstellung des Ketenthioacetals

Man beschickt mit 570 mg des Produktes, das in Stufe 2 oben erhalten worden war, 20 ml, Acetonitril, 1,6 g des Produktes, das oben in a) erhalten worden war, 0,12 ml Kohlenstoffdisulfid, rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann 0,25 ml Methyliodid hinzu und rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man filtriert, spült 3 mal in Acetonitril und trocknet. Man nimmt mit 20 ml Methylenchlorid auf, filtriert und trocknet. Man chromatographiert an Silikagel in Methylenchlorid und erhält so 600 mg des erwarteten Produktes (gelber Feststoff). F = 70ºC.

ANALYSE

IR CHCl&sub3;-Nujol cm&supmin;¹
C=O 1704
C=C + Aromat 1627-1526-1505-1482.

STUFE 4

1-Butyl-3-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-5- (methylthio)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (A) 1-Butyl-2-((6-chlor-1, 3-benzodioxal-5-yl)methyl)-4- (methylthio)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (B)

Man führt 150 mg des Produktes, das in der Stufe 3 oben erhalten worden war, 5 ml Ethanol, 136 mg Butylhydrazinoxalat ein, erwärmt zum Rückfluss und rührt 3 Tage und trocknet. Man chromatographiert an Silika mit Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1 als Elutionsmittel. So erhält man 21 mg des erwarteten Produktes A (Harz) und 45 mg des erwarteten Produktes B.

ANALYSE

Produkt A

IR CHCl&sub3; cm&supmin;¹
C=O 1702
Aromat + Heterocyclus 1625-1505-1483.

STUFE 5

1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- (methylsulfinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester

Man löst 250 mg des Ethylesters, der ausgehend von dem Produkt erhalten wurde, welches wie in Stufe 4 oben beschrieben erhalten worden war, in 5 ml Dichlormethan, kühlt auf 0ºC und gibt 180 mg Metachlorbenzoesäure in Lösung in 8 ml Dichlormethan zu und rührt 45 Minuten. Man wäscht das Reaktionsmedium mit einer Lösung von Natriumbicarbonat, extrahiert in Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet diese und verdampft das Lösungsmittel bei reduziertem Druck. Man erhält das Rohprodukt, das man an Silikagel chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan- Methanol 97,5-2,5). Man erhält 178 mg des erwarteten Produktes. F = 82ºC.

STUFE 6

1-Butyl-5-((6-chlor-1, 3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- mercapto-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester

Man löst 169,3 mg des Produktes, das in Stufe 5 oben erhalten wurde, in 20 ml Dichlormethan und fügt 0,11 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzu. Man rührt 15 Minuten, verdampft das Lösungsmittel bei verringertem Druck, nimmt den Rückstand in 2 ml Methanol und 0,55 ml Triethylamin auf und rührt von neuem 15 Minuten bei Umgebungstemperatur, extrahiert in Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und gewinnt 125 mg des erwarteten Produktes.

STUFE 7

1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- ((6-ethoxycarbonylpentyl)-thio)-1H-pyrazol-4- carbonsäureethylester

Man fügt 14,4 mg Natriumhydrid in einer Lösung, die 125 mg des Produktes, das wie in Stufe 6 oben erhalten worden war, in 2 ml Dimethylformamid enthält. Man rührt 15 Minuten und fügt anschließend 0,056 ml 6-Brom-Hexansäureethylester hinzu und rührt 5 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man setzt 4 ml Wasser zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Nach Chromatographie an Silikagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat: 95-5) erhält man 82,6 mg des erwarteten Produktes.
STUFE 8
1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- ((5-carboxypentyl)-thio)-1H-pyrazol-4-carbonsäure
Man mischt 72,4 mg des Produktes, das in Stufe 7 oben erhalten worden war, mit 0,26 ml 2 N Natriumcarbonat und 2 ml Ethanol. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluss, verdampft die organischen Lösungsmittel unter reduziertem Druck, fügt 4 ml Wasser hinzu, säuert die Lösung mit Hilfe von 0,26 ml 2 N Salzsäure an, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn bei 40ºC unter reduziertem Druck und gewinnt 49,2 mg erwartetes Produkt. F = 140ºC.

BEISPIEL 3

1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)- 3-(((4-methoxyphenyl)methyl)thio)-1H-pyrazol-4-carbonsäure

Man verfährt wie in Beispiel 2, indem man in Stufe 7 des Beispiels 2 1-Chlor-((4-methoxyphenyl)methyl) anstelle von 6- Bromhexansäureethylester verwendet und erhält so das erwartete Produkt. F = 180,9ºC.

BEISPIEL 4

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-(2- cyclohexylethyl)-3-phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man in Stufe 3 des Beispiels 1 1-Brom(2-cyclohexyl)ethyl) anstelle von 1-Brom(1- cyclohexyl)methyl verwendet, dann verfährt man wie in Stufe 4 von Beispiel 1 und erhält das erwartete Produkt. F = 80ºC.

BEISPIEL 5

1-((3-Carboxycyclohexyl)-methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man verfährt wie in Beispiel 1, indem man in Stufe 3 des Beispiels 1 1-[(3- Tosylmethyl)cyclohexyl]carbonsäureethylester, der wie oben angegeben hergestellt worden war, anstelle von 1-Brom(1- cyclohexyl)methyl verwendet; dann arbeitet man wie in Stufe 4 von Beispiel 1 und erhält das erwartete Produkt. F = 130ºC.

Herstellung des Tosylats, das in Beispiel 5 verwendet wird

Bildung des Säurechlorids

Man rührt 5 g 1,3-cyclohexandicarbonsäure in 10 ml Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluss, destilliert den Überschuss an Reagens ab, nimmt in Toluol auf, verdampft das Lösungsmittel und gewinnt 6,04 g des erwarteten Produkts.

Bildung des Esters

Man kühlt 1,69 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran auf 0ºC ab, fügt im Verlauf von 30 Minuten 18,12 ml n-Butyllithium in Lösung in Tetrahydrofuran (1,6 M/l) zu und rührt 30 Minuten bei 0º/+5ºC. Man fügt diese Lösung in 30 Minuten zu 6,04 g Säurechlorid, das vorher erhalten wurde, in 60 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von unter 10ºC.

Reduktion zu Alkohol

Während diese Temperatur gehalten wurde, fügt man in 30 Minuten 50 ml Lithium-tri(tert-butoxyaluminohydrid) zu, rührt 1 Stunde, gießt in N Salzsäure, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, verdampft. unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rückstand (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/AcOEt 9-1) und erhält 1,37 g Alkohol.

Bildung des Tosylats

Man kühlt 1,33 g des vorstehend erhaltenen Alkohols in 5 ml Pyridin auf 0º/+5ºC, fügt in 20 Minuten 1,63 g Tosylchlorid in 5 ml Dichlormethan hinzu und rührt 20 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in 100 ml N Salzsäure, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rest an Silikagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) und erhält 1,97 g des erwarteten Tosylats.

BEISPIEL 6

cis-1-[(2-[(Carboxymethoxy)-cyclohexyl)]methyl]-4- ((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5- carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man in Stufe 3 des Beispiels 1 (1-Tosyl)-1-[2- ((ethoxycarbonylmethoxy)methyl)cyclohexyl]methyl anstelle von 1-Brom-(1-cyclohexyl)methyl verwendet, dann arbeitet man wie in Stufe 4 von Beispiel 1 und erhält so das erwartete Produkt. F = 90ºC.

Herstellung des Tosylats, das in Beispiel 6 verwendet wird:

Bildung des Esters

Man fügt in 1 Stunde bei Umgebungstemperatur 2,23 ml Ethyldiazoacetat, gelöst in 16 ml Dichlormethan, zu 3,06 g cis-1,2-Cyclohexandimethanol in 100 ml Dichlormethan in Gegenwart einiger Tropfen Bortrifluoridethyletherat. Man hält das Ganze 16 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren, wäscht das Reaktionsmedium mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rest an Silikagel (Elutionsmittel: AcOEt/Cyclohexan 20-80) und erhält 1,98 g erwartetes Produkt.

Bildung des Tosylats

Man kühlt 1,01 g des vorher erhaltenen Produktes in 5 ml Pyridin auf 0º/+5ºC, fügt in 30 Minuten 1,00 g Tosylchlorid in 5 ml Dichlormethan hinzu und rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in 100 ml N Salzsäure, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rest an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan/AcOEt 2-8) und erhält 1,38 g erwartetes Tosylat.

BEISPIEL 7

1-[[1-[(Carboxymethoxy)-methyl]-cyclohexyl]- methyl]-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 1, wobei man in Stufe 3 des Beispiels 1 (1-Brom)-1-[1- ((ethoxycarbonylmethoxy)methyl)cyclohexyl]methyl anstelle von 1-Brom(1-cyclohexyl)methyl verwendet, dann arbeitet man wie in Stufe 4 von Beispiel 1 und erhält so das erwartete Produkt. F = 188ºC.
Herstellung des Tosylats, das in Beispiel 7 verwendet wird:
Man arbeitet wie zur Herstellung des Tosylats, das in Beispiel 6 verwendet wurde, indem man von 1,09 ml Ethyldiazoacetat und 1,5 g 1,1-(Cyclohexan)dimethanol ausgeht; man erhält 840 mg Zwischenprodukt-Ester. Man lässt 820 mg dieses Esters mit 814 mg Tosylchlorid wie oben für Beispiel 6 angegeben reagieren, um 1,23 g des erwarteten Tosylats zu erhalten.

BEISPIEL 8

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- cyclohexylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

STUFE 1

(E) 3-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-propensäureethylester

Man gibt tropfenweise 60 ml Triethylphosphonoacetat zu 11,6 g Natriumhydrid in 100 ml Ethylenglycoldimethylether. Man rührt 50 Minuten, dann fügt man unter Aufrechterhaltung der Umgebungstemperatur 17,37 ml 6-Chlorpiperonal in 370 ml Ethylenglycoldimethylether zu, rührt 2-einhalb Stunden, filtriert den Niederschlag ab und gibt das Filtrat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand in Ethanol. Man erhält 46,33 g des erwarteten Produktes. F = 121ºC.

STUFE 2

6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-propansäureethylester

Man kühlt 43,93 g des in Stufe 1 oben erhaltenen Esters in 900 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Ethanol auf 0ºC, dann fügt man 25,61 g Kupfer(I)-chlorid, dann in 30 Minuten 6,52 g Natriumborhydrid hinzu. Man rührt 2 Stunden bei 0ºC, dann gießt man in 1 Liter eisgekühlte wässrige 3-%-ige Salzsäure. Man rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert, wäscht mit Wasser, extrahiert in Methylenchlorid, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 8-2) und man erhält 25,21 g erwartetes Produkt.
STUFE 3
2-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-oxo-1,4- butansäurediethylester
22,88 g des Produkts, das in Stufe 2 oben erhalten worden war, erwärmt man in 230 ml Toluol in Gegenwart von 18,96 g Natriumethylat 30 Minuten bei 80ºC. Man setzt 18 ml Diethyloxalat zu, rührt 1 Stunde bei 80ºC, kühlt auf 0ºC ab und gießt dann in 500 ml ausgekühlte wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung, die mit 500 ml Ethylacetat versetzt war. Man lässt die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen, extrahiert die wässrige Phase in Ethylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Salzwasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacätat: 8-2) und gewinnt 24,05 g des erwarteten Produkts.

STUFE 4

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-(2- cyanoethyl)-5-hydroxy-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester

Man erwärmt 10,6 g des Produkts, das in Stufe 3 oben erhalten worden war, in 100 ml Eisessig in Gegenwart von 2-Cyanoethylhydrazin 7 Stunden am Rückfluss. Man lässt das Ganze wieder auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt 16 Stunden. Man filtriert den Niederschlag, wäscht ihn mit Ethanol, trocknet ihn. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert. (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol: 9-1); man nimmt den Rückstand und das getrocknete Präzipitat in 90 ml Ethanol unter Rückfluss auf. Man filtriert, trocknet unter verringertem Druck und gewinnt 5,49 g des erwarteten Produkts. F = 192ºC.

STUFE 5

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-(2- cyanoethyl)-5-brom-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester

Man führt 26,3 g Tribromphosphat ein, erwärmt auf 60ºC, fügt 5,32 g des Produkts, das in Stufe 4 oben erhalten worden war, zu und rührt 20 Minuten bei 60ºC. Man verdünnt mit 50 ml Ethylacetat, gießt in 500 ml NH&sub4;OH + Eis-Lösung, extrahiert 3 mal mit 200 ml Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet. Nach Chromatographie an Silikagel in Cyclohexan-Ethylacetat: 5-5 erhält man 4,84 g des erwarteten Produkts (weißer Feststoff). F = 116ºC.

ANALYSE

IR-Spektrum: in CHCl&sub3; (cm&supmin;¹)
Fehlen von OH
CN 2258
C=O 1723
Aromat + Heterocyclus 1622-1600-1535-1505-1482.
STUFE 6
4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- cyclohexylmethyl)-3-(2-brom)-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester
Man führt 45º mg 50-%-iges Natriumhydrid in Öl, 3 ml Dimethylformamid ein, bringt das Ganze auf 0ºC und führt dann in 10 Minuten 4,125 g des in Stufe 5 oben erhaltenen Produkts und 8 ml Dimethylformamid ein. Man rührt eine Dreiviertelstunde bei 0ºC, dann fügt man erneut 9 ml Dimethylformamid hinzu, rührt nochmals eine Dreiviertelstunde, und gibt dann nach und nach 3,35 ml Brommethylcyclohexan zu, lässt das Ganze auf Umgebungstemperatur kommen, erwärmt 6 Stunden 30 Minuten auf (55 ± 5) ºC und rührt noch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit 3 · 200 ml Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet. Nach Chromatographie an Silikagel in Methylenchlorid, dann in Cyclohexan-Ethylacetat: 9-1 erhält man 2,50 g des erwarteten Produkts (weiße Kristalle). F = 116ºC.

ANALYSE

IR-Spektrum: in CHCl&sub3; (cm&supmin;¹)
Fehlen von CN
C=O 1718
Aromat + Heterocyclus 1625-1600-1527-1505-1480.

STUFE 7

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- cyclohexylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester

Man führt 5 ml Dimethylformamid (wasserfrei), 96 mg 2-Thiphen- Borsäure, 17 mg Pd(P03)4 und 212,3 mg K&sub3;PO&sub4;, dann 241,9 mg des Produkts, das in Stufe 6 oben erhalten worden war, ein und hält das Reaktionsmedium für 24 stunden bei 100ºC.
Man setzt Ethylacetat zu, wäscht die organische Phase mit Wasser, das mit Ammoniumchlorid gesättigt ist, mit Wasser, dann mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet, filtriert und engt zur Trockene ein. Nach Chromatographie an Silikagel mit Methylenchlorid-Cyclohexan:
1-1 als Elutionsmittel erhält man 124,5 mg des erwarteten Produktes (Feststoff-ölige Substanz).

ANALYSE

IR-Spektrum: in CHCl&sub3; (cm&supmin;¹)
> = 0 1714
Aromat + Heterocyclus 1555-1520-1504-1480.

STUFE 8

Man bringt 2,8 ml Ethanol, 114,6 mg des in Stufe 7 oben erhaltenen Produkts ein, fügt 284 ul 2 N Natriumcarbonat hinzu und hält das Reaktionsmedium 2 Stunden unter Rückfluss. Man verdampft das Ethanol, setzt 15 ml destilliertes H&sub2;O zu, filtriert, neutralisiert dann mit 284 ul Salzsäure (2 N). Die Suspension wird für eine Nacht bei Umgebungstemperatur gelassen, für 10 Minuten bei 50ºC und 5 Minuten unter Ultraschall gehalten. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Auf diese Weise erhält man 90,9 mg erwartetes Produkt. F = 254ºC. ANALYSEN Microanalyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;S : MW 458,97
IR-Spektrum: Nujol (cm&supmin;¹)
Absorption OH/NH
C=O 1686
Aromat + Heterocyclus 1518-1500.

BEISPIEL 9

4-((6-Chlor-1, 3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

STUFE 1

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester

Man führt 10 ml Toluol (wasserfrei), 368,4 mg 2-(Tributylstannyl)-pyridin und 29 mg Pd(PO&sub3;)&sub4;, dann schnell 241,9 mg des Produkts, das in Stufe 6 von Beispiel 8 erhalten worden war, ein und hält das Milieu während einer Nacht unter Rückfluss.
Man gibt Ethylacetat hinzu, wäscht die organische Phase mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, mit Wasser, dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet, filtriert und engt zur Trockene ein. Nach Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat-Methylenchlorid: 90-10 als Elutionsmittel erhält man 174,7 mg des erwarteten Produkts.

ANALYSE

IR-Spektrum: in CHCl&sub3; (cm&supmin;¹)
> =O 1710
Aromat + Heterocyclus 1592-1568-1522-1504-1480.

STUFE 2

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- cyclohexylmethyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man führt 3,4 ml Ethanol, 164 mg des Produkts, das in Stufe 1 oben erhalten worden war, 340 41 Natriumcarbonat (2 N) ein und hält das Milieu für 2 Stunden bei 80ºC. Man engt zum Entfernen von Ethanol ein, fügt 12 ml destilliertes Wasser hinzu, setzt 340 ul Salzsäure (2 N) zu, lässt die Suspension für 24 Stunden unter Rühren, danach bei 50ºC 1 Stunde 30 Minuten unter Ultrabeschallung. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Auf diese Weise erhält man 140,8 mg des erwarteten Produkts (weißer Feststoff). F = 238ºC. ANALYSE Microanalyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub4; : MW 453,93
IR-Spektrum: Nujol (cm&supmin;¹)
Absorption OH/NH
C=O 1688
Aromat + Heterocyclus 1591-1568-1526-1500.

BEISPIEL 10

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethy1)-3-(3-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

STUFE 1

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Stufe 7 von Beispiel 8 ausgehend von 5,0 ml Dimethylformamid (wasserfrei), 96 mg 3-Thiophenborsäure, 17 mg Pd(PO&sub3;)&sub4; und 212,3 mg K&sub3;PO&sub4;, 241,9 mg des Produkts, das in Stufe 6 von Beispiel 8 erhalten worden war, und hält das Reaktionsmedium für 16 h bei 100ºC. Nach Chromatographie an Silikagel erhält man mit dem Elutionsmittel Methylenchlorid-Cyclohexan: 1-1 197,5 mg des erwarteten Produkts.

ANALYSE

IR-Spektrum: in CHCl&sub3; (cm&supmin;¹)
> =O 1710
Aromat + Heterocyclus 1600-1560-1524-1505-1480.

STUFE 2

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man verfährt wie in Stufe 8 von Beispiel 8 ausgehend von 3,94 ml Ethanol, 186,9 mg des Produkts, das in Stufe 1 oben erhalten worden war, 394 ul Natriumcarbonat (2 N) und hält dann das Medium für 2 h 30 unter Rückfluss. Auf diese Weise erhält man 165,3 mg des erwarteten Produkts (weißer Feststoff). F = 250ºC. ANALYSE Microanalyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;S: MW 458,97
IR-Spektrum: Nujol (cm&supmin;¹)
Absorption OH/NH
C=O 1683
Aromat + Heterocyclus 1520-1500.

BEISPIEL 11

1-Butyl-3-((4-(carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5- ((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1H-pyrazol-4- carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 2, wobei man in Stufe 7 das rohe Pyrazolmercaptan, das wie in Stufe 6 erhalten worden war, und 4-Bromcyclohexylessigsäure-tert-butylester verwendet und das, Ganze 20 Stunden unter Rühren hält. Man erhält das erwartete Produkt. F = 100ºC.

BEISPIEL 12

3-((5-Carboxypentyl)thio)-5-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure

STUFE 1

2-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-4- (methylthio)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester

Man mischt 500 mg des in Stufe 3 von Beispiel 2 erhaltenen Produkts, 5 ml Ethanol und 0,12 ml Hydrazinhydrat, rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, entfernt das Lösungsmittel und die Methylmercaptandämpfe und sammelt 357 mg Rohprodukt nach Chromatographie an Silikagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 8- 2). F = 63ºC.

STUFE 2

1-Propyl-3-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-5- (methylthio)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (A) 1-Propyl-2-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-4- (methylthio)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester (B)

Man vermischt 12,85 g des Produkts, das wie in Stufe 1 oben erhalten worden war, 200 ml Dimethylformamid und 1,74 g Natriumhydrid. Man rührt 15 Minuten bei Umgebungstemperatur, setzt 8,15 ml Brompropan zu, rührt 16 Stunden, gießt in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rest an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ether 8-2) und erhält 2,03 g des erwarteten Produkts, Isomer A, F = 50ºC und 8,66 g des erwarteten Produkts, Isomer B, F = 94ºC.

STUFE 3

1-Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- (methylsulfinyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Stufe 5 von Beispiel 2, wobei man von 8,66 g des Produktes, das in Stufe 2 oben erhalten wurde, und von 6,46 g Metachlorbenzoesäure ausgeht. Man erhält 7,39 g des erwarteten Produkts, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

STUFE 4

1-Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- mercapto-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Stufe 6 von Beispiel 2, wobei man von 4,25 g des Produktes, das in Stufe 3 oben erhalten worden war, ausgeht. Man erhält 4,2 g des erwarteten Produkts.

STUFE 5

1-Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3- ((6-ethoxycarbonylpentyl)thio)-1H-pyrazol-3- carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Stufe 7 von Beispiel 2, wobei man von 685 mg des Produkts, das in Stufe 4 oben erhalten wurde, und von 0,96 ml 6-Bromhexansäureethylester ausgeht; man hält das Ganze 20 Minuten unter Rühren. Man erhält 250 mg des erwarteten Produkts.

STUFE 6

Man arbeitet wie in Stufe 8 von Beispiel 2, wobei man von 250 mg Diester, der in Stufe 5 oben hergestellt worden war, ausgeht. Man erhält 137 mg erwartetes Produkt. F = 88ºC.

BEISPIEL 13

3-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4- carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 12, wobei man in Stufe 5 1- Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-mercapto-1H- pyrazol -4-carbonsäureethylester und 4-Bromcyclohexylethansäure-tert-butylester reagieren lässt. Man erhält das erwartete Produkt. F = 178ºC.

BEISPIEL 14

3-((3-(Carboxypropyl)thio)-5-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4- carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Beispiel 12, wobei man in Stufe 5 1- Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-mercapto-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester und 4- Brombuttersäureethylester reagieren lässt. Man erhält das erwartete Produkt. F = 110ºC.

BEISPIEL 15

3-((4-(Carboxybutyl)thio)-5-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 12, wobei man in Stufe 5 1- Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methylj-3-mercapto-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester und 5- Bromvalerinsäureethylester reagieren lässt. Man erhält das erwartete Produkt. F = 185ºC.

BETSPIEL 16

3-((6-(Carboxyhexyl)thio)-5 -((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 12, wobei man in Stufe 5 1- Propyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-mercapto-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester und 7- Bromheptansäureethylester umgesetzt werden. Man erhält das erwartete Produkt. F = 180ºC.

BEISPIEL 17

1-((4-(Carboxymethyl)phenyl)methyl)-4-((6-chlor- 1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

STUFE A

1-(((4-Ethoxycarbonylmethyl)phenyl)methyl)-4-((6- chlor-1, 3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester und das entsprechende 5-Phenyl-isomere

1 Herstellung des halogenierten Esters

Man gibt langsam 2,44 ml Trimethylsilylchlorid zu 2 g 4-Brommethylphenylessigsäure in 40 ml Ethanol und rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel; nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt bei verringertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 1,98 g des erwarteten Produkts. F = < 45ºC.

2 Kupplung

Man gibt 40 mg 50-%-iges Natriumhydrid zu 300 mg Ester, der wie in Stufe 2 von Beispiel 1 erhalten worden war, in 3 cm³ Dimethylformamid. Man rührt 15 Minuten, fügt dann 218 mg halogenierten Ester, der wie vorstehend erhalten worden war, zu. Nach 3-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 98-2) und erhält 206 mg des erwarteten Produktes in Form des 3- Phenyl-Isomeren, F = 90ºC, und 92 mg in Form des 5-Phenyl- Isomeren.

STUFE B

1-((4-Carboxymethyl)phenyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe 4, wobei man von 186 mg 3-Phenyl-Isomeres, das in Stufe A oben erhalten worden war, ausgeht, und erhält 154 mg des erwarteten Produkts. F = 250ºC.

BEISPIEL 18

1-((4-(Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 17, wobei man anstelle des halogenierten Esters 1-((4- Tosyloxymethyl)cyclohexyl)carbonsäureethylester verwendet und erhält das erwartete Produkt.

Herstellung des Tosylats

Man rührt 1 g 1,4-Dihydroxymethylcyclohexan in 10 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,94 mg Imidazol und 1,8 ml Diphenyltrimethylsilanchlorid 5 Stunden bei Umgebungstemperatur, dann gießt man in eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rest an Silikagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 95-5). Man erhält 1,31 g silyliertes Derivat. Man rührt 13,06 g des silylierten Derivats, das wie oben angegeben hergestellt worden war, 40 Stunden bei Umgebungstemperatur in 260 ml Dimethylformamid mit 45 g Pyridiniumdichromat, konzentriert teilweise unter reduziertem Druck, gießt in 400 ml eisgekühlte Salzsäure (N), extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und erhält 13,1 g Rohsäure. Man rührt 12,53 g der oben erhaltenen Säure 70 Stunden bei Umgebungstemperatur in 125 ml Ethanol, 100º, in Gegenwart von 10 ml Chlortrimethylsilan, dann verdampft man die Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Nach Chromatographie an Silikagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 95-5-80-20) erhält man 3,40 g Ester, bei dem die Schutzgruppen entfernt sind.

Bildung des Tosylats

Man kühlt 3,40 g des vorstehend erhaltenen Derivats auf 0º/+5ºC in 10 ml Pyridin, fügt in 50 Minuten 5,22 g Tosylchlorid in 25 ml Dichlormethan hinzu und rührt 20 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in 200 ml N Salzsäure, extrahiert in Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan/AcOEt 2-8) und erhält 5,50 g erwartetes Tosylat.

BEISPIEL 19

(cis/trans)-1-((4- (Carboxymethyl)cyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol- 5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 17, wobei man das oben hergestellte Tosylat anstelle des Halogenids verwendet und erhält das erwartete Produkt.
Herstellung von 1-Cyanomethyl-4-tosyloxymethyl-cyclohexan, das zu Beginn von Beispiel 19 verwendet wurde.

1 Bildung des Ditosylats

Man kühlt 10 g 1,4-Cyclohexandimethanol in 50 ml Pyridin auf 0º/+5ºC, fügt in 1 Stunde 32 g Tosylchlorid in 150 ml Dichlormethan hinzu, rührt danach 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium auf 500 ml 2 N Salzsäure, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Nach Umkristallisierung des Rückstands in einem Gemisch aus Dichlormethan/Diethylacetat erhält man 16,28 g des erwarteten Produktes. F = 165ºC.

2 Herstellung des cyanierten Produktes

Man rührt 4,52 g des oben hergestellten Tosylats in 90 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 490 mg Natriumcyanid 3 Tage bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, das mit Natriumbicarbonat versetzt ist, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan-CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 5-4-1) erhält man 1,4 g erwartetes Reagens. F = 75ºC.

BEISPIEL 20

1-((Bicyclo(2.2.2)oct-2-yl)-methyl)-4-((6-chlor- 1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 17, wobei man 1-Tosyloxymethylbicyclo(2.2.2)oktan anstelle des halogenierten Esters verwendet; man erhält das erwartete Produkt. F = 120ºC.

BEISPIEL 21

1-((Carboxycyclohexyl)-methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

STUFE A

α,γ-Dioxo-2-thiophenbutansäureethylester

Man kühlt 20 g Natriumethylat in 600 ml Ethanol auf 0ºC, fügt dann langsam 15 ml 2-Acetylthiophen hinzu, rührt 2 Stunden bei 0ºC, gibt über 20 Minuten 28 ml Diethyloxalat hinzu, lässt das Ganze auf Umgebungstemperatur kommen, rührt 20 Stunden, kühlt erneut auf 0ºC, hydrolysiert dann durch Zusatz von 500 ml Salzsäure (N). Nachdem das Gemisch auf Umgebungstemperatur gebracht worden war, verdampft man Ethanol unter reduziertem Druck, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und erhält nach Chromatographie an Silikagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 100% bis 50%) 31,3 g des erwarteten Produktes. F < 37ºC.

STUFE B

β-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-α,γ-dioxo-2- thiophenbutansäureethylester

Man gibt 10 g Natriumethylat zu 31,11 g des Produktes, das in Stufe A erhalten worden war, in 155 ml Dimethylformamid, rührt 15 Minuten, fügt dann 28,2 g 6-Chlorpiperonylchlorid und 20,6 g Natriumiodid zu. Nach 17-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man das Reaktionsmedium in Wasser; extrahiert mit Ethylacetat, entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck.

STUFE C

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2- thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester

Man erwärmt 53,23 g des oben erhaltenen Rohprodukts in 100 ml Ethanol auf 80ºC und setzt 7 ml Hydrazinhydrat zu und rührt 3 Stunden unter Rückfluss, lässt auf Umgebungstemperatur abkühlen, filtriert den Niederschlag, wäscht ihn mit Ethanol, nimmt ihn in Ethanol unter Rückfluss auf, konzentriert unter reduziertem Druck und erhält 7,97 g des erwarteten kristallisierten Produkts.

STUFE D

1-(((4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl)methyl)-4-((6- Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3 -(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester

Man rührt 700 mg des in Stufe C oben erhaltenen Produktes in 4,2 ml Dimethylformamid über 15 Minuten in Gegenwart von 112 mg Natriumhydrid mit 50%. Man fügt bei Umgebungstemperatur 730 mg 1-((4- Tosyloxymethyl)cyclohexyl)carbonsäureethylester, das wie in Beispiel 18 hergestellt worden war, in 2 ml Dimethylformamid zu, rührt 66 Stunden, fügt erneut 305 mg dieses Tosylats in 1 ml Dimethylformamid hinzu, erwärmt 3 Stunden bei 80ºC, lässt auf Umgebungstemperatur kommen, gießt in eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert in Ethylacetat, trocknet, verdampft die Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9-1 und 8-2, dann in CH&sub2;Cl&sub2;-AcOEt 99-1) und erhält nach Kristallisation in Ether 467 mg des erwarteten Produkts.

STUFE E

1-((4-(Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

Man arbeitet wie in Stufe 8 von Beispiel 2, wobei man 245 mg des oben hergestellten Diesters und 0,88 ml 2 N Natriumcarbonat verwendet. Man erhält 124 mg des erwarteten Produkts. F = 285ºC (Zersetzung).

BEISPIEL 22

cis/trans-1-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl) methyl)-4-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2- thienyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 21, Stufen D und E, wobei man als tosyliertes Reagens das 1-Cyanomethyl-4- tosyloxymethylcyclohexan, das wie in Beispiel 19 hergestellt worden war, verwendet, und die Reaktion bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang durchführt. Man erhält das erwartete Produkt. F = 240ºC.

BEISPIEL 23

1-((2-(Carboxymethoxy)-phenyl)methyl)-4-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 21, Stufen D und E, wobei man anstelle des tosylierten Reagenses 2- ((Ethoxycarbonylmethoxy)benzylchlorid) verwendet. Man erhält das erwartete Produkt. F > 260ºC.

BEISPIEL 24

1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl]-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 21, Stufen D und E, wobei man als tosyliertes Reagens 1-((3- Tosyloxymethyl)cyclohexyl)carbonsäureethylester, das wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt wurde, verwendet, und die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchführt. Man erhält das erwartete Produkt. F > 260ºC.

BEISPIEL 25

1-(2-Carboxymethoxy)-4-methoxyphenyl]-4-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 21, Stufen D und E, wobei man anstelle des tosylierten Reagenses 4-Methoxy-2- ((ethoxycarbonylmethoxy)benzylchlorid) verwendet. Man erhält das erwartete Produkt. F = 260ºC.

BEISPIEL 26

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

STUFE A

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäureethylester

In inerter Atmosphäre gibt man 254 mg bromiertes Derivat, das wie in Stufe 6 von Beispiel 8 angegeben hergestellt worden war, in 10 ml Toluol zu einem Gemisch, das 386 mg 3- (Tributylstannyl)pyridin und 30 mg Tetrakistriphenylphosphin- Palladium enthält. Man erwärmt 18 Stunden unter Rückfluss, gibt erneut 30 mg Palladiumreagens hinzu, hält 4 Stunden 30 Minuten am Rückfluss, gießt dann auf 50 ml Wasser. Man extrahiert in Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Silikagel (Elutionsmittel: Cyclohexan-AcOEt 7-3) und erhält nach Umkristallisieren in einem Gemisch Ether-Isopropylether 144 mg des erwarteten Produkts. F = 135ºC.

STUFE B

Man arbeitet wie in Stufe 4 von Beispiel 1, wobei man 130 mg des Esters, der in Stufe A erhalten worden war, und 0,27 ml 2 N Natriumcarbonat verwendet. Man erhält 98 mg des erwarteten Produkts. F = 144ºC.

BEISPIEL 27

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-furanyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 26, Stufen A und B, wobei man in Stufe A 700 mg bromiertes Derivat und 0,70 ml 2- (Tributylstannyl)furan verwendet. Man erhält 436 mg Ester. Man lässt 404 mg dieses Esters und 0,86 ml 2 N Natriumcarbonat reagieren und erhält 339 mg des erwarteten Produkts. F = 248ºC.

BEISPIEL 28

1-((4-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1, 3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

STUFE A

α,γ-Dioxo-2-pyridinbutansäureethylester

Man kühlt 3 g Natriumethylat in 120 ml Ethanol auf 0ºC, fügt 6 ml 2-Acetylpyridin hinzu, rührt 5 Minuten bei 0ºC und fügt dann in 5 Minuten 12 ml Diethyloxalat zu. Man hält 1 Stunde lang bei 0ºC unter Rühren, lässt das Ganze während zweieinhalb Stunden auf Umgebungstemperatur kommen, verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, nimmt den Rückstand in Ether auf, filtriert und trocknet unter reduziertem Druck bei 70ºC. Man erhält 8,84 g des erwarteten Produkts. F = 155ºC.

STUFE B

β-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-α,γ-dioxo-2- pyridinbutansäureethylester

Man mischt 7,71 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 20 ml Dimethylformamid, dann fügt man 6,45 g 6- Piperonylchlorid und 7 g Natriumiodid in 40 ml Dimethylformamid hinzu. Man rührt viereinhalb Stunden, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert in Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und erhält das erwartete Produkt, das so wie es ist für die folgende Stufe verwendet wird.

STUFE C

4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2- pyridinyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Beispiel 21, Stufe C, wobei man 12,58 g des in Stufe B erhaltenen Produktes und 1,2 ml Hydrazinhydrat verwendet; man erhält 4,98 g des erwarteten Produktes.

STUFE D

1-(((4-(Ethoxycarbonyl)cyclohexyl)methyl)-4-((6- chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol- 5-carbonsäureethylester

Man arbeitet wie in Beispiel 21, Stufe B, wobei man 638 mg des in Stufe C erhaltenen Produktes und 7 mg 1-((4- Tosyloxymethyl)cyclohexyl)carbonsäureethyiester, der wie in Beispiel 18 beschrieben hergestellt worden war, verwendet. Man erhält 456 mg des erwarteten Produkts.

STUFE E

1-((4-(Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure

Man arbeitet wie in Stufe 8 von Beispiel 2, wobei man 423 mg des oben hergestellten Diesters und 1,53 ml 2 N Natriumcarbonat verwendet. Man erhält 262 mg des erwarteten Produkts. F = 261ºC.

BEISPIEL 29

Pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Rezeptur entsprechen:
Produkt von Beispiel 8 50 mg
Trägerstoff für eine Tablette mit 200 mg
(Detail des Trägerstoffs: Lactose, Talk, Amidon, Magnesiumstearat).

PHARMAKOLOGISCHE RESULTATE

1) Untersuchung der Aktivität von Endothelin auf den Rezeptor

Man führt eine Membranpräparation ausgehend von Ratten-Herz (Ventrikel) durch. Das Gewebe wird mit POLYTRON in 50 mM Tris- Puffer, pH = 7,4, verrieben.
Nach 30 Minuten bei 25ºC (Wasserbad) wird das Homogenat mit 30000 g für 15 Minuten zentrifugiert (2 Zentrifugationen mit Zwischenaufnahme in Tris-Puffer mit pH 7,4).
Der Bodensatz wird mit einem Inkubationspuffer (25 mM Tris, 5 ug/ml Pepstatin A, Aprotinin 3 ug/ml, 0,1 mM PMSF, 3 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7,4) in Suspension aufgenommen.
Man gibt 2 ml-Aliquots in Hämolyseröhrchen und fügt 125I- Endothelin (etwa 50000 dpm/Röhrchen) und das zu untersuchende Produkt zu (das Produkt wird zuerst in dreifacher Ausführung bei 3·10&supmin;&sup5; M untersucht). Wenn das untersuchte Produkt mehr als 50% der Radioaktivität, die spezifisch an den Rezeptor gebunden ist, verdrängt, wird es erneut in einer Reihe aus 7 Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, die 50% der Radioaktivität, die spezifischerweise am Rezeptor gebunden ist, hemmt. Auf diese Weise wird die 50%- Hemmkonzentration bestimmt.
Die nicht-spezifische Bindung wird durch Zusatz von Endothelin mit 10-6 M (dreifach) bestimmt. Man inkubiert bei 25ºC für 60 Minuten, stellt in ein Wasserbad mit 0ºº für 5 Minuten, filtriert unter reduziertem Druck, spült mit Tris-Puffer 7,4 und hält die Radioaktivität in Gegenwart des Szintillationsmittels Triton.
Das Resultat wird direkt als 50%-Hemmkonzentration (CI50) ausgedrückt, d. h. als die Konzentration des untersuchten Produkts, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50% der Radioaktivität, die spezifisch an dem untersuchten Rezeptor gebunden ist, zu verdrängen.

Resultat

Die CI50, die für die Produkte der Beispiele gefunden wurden, werden in der folgenden Tabelle in Nanomol angegeben. Resultate TABELLE I
2) Untersuchung der Aktivität von Endothelin auf den Rezeptor B
Man stellt ein Membranpräparat aus Hirnrinde plus Kleinhirn von Ratten her. Das Gewebe wird mit einem POLYTRON in 50 mM Tris-Puffer, pH 7,4, zerkleinert.
Nach 30 Minuten bei 25ºC (Wasserbad) wird das Homogenat mit 30000 g 15 Minuten lang zentrifugiert (2 Zentrifugationen mit Zwischenaufnahme in Tris-Puffer, pH 7,4).
Der Bodensatz wird in einem Inkubationspuffer (25 mM Tris, 5 ug/ml Pepstatin A, 3 ug/ml Aprotinin, 0,1 mM PMSF, 3 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7,4) in Suspension aufgenommen.
Man verteilt 2 ml-Aliquots in Hämolyseröhrchen und setzt 125I- Endothelin (etwa 50000 dpm/Röhrchen) und das zu untersuchende Produkt zu (das Produkt wird zuerst mit 3 · 10&supmin;&sup5; M in dreifacher Ausführung untersucht). Wenn das untersuchte Produkt mehr als 50% der Radioaktivität, die spezifisch an den Rezeptor gebunden ist, verdrängt, wird es erneut in einer Reihe aus 7 Konzentrationen untersucht, um die Konzentration zu bestimmen, die 50% der Radioaktivität hemmt, die spezifisch am Rezeptor gebunden ist. Auf diese Weise bestimmt man die 50%-Hemmkonzentration.
Die nicht-spezifische Bindung wird durch Zusatz von Endothelin mit 10&supmin;&sup6; M (dreifach) bestimmt. Man inkubiert bei 25ºC während 60 Minuten, stellt wieder in ein Wasserbad mit 0ºC für 5 Minuten, filtriert unter reduziertem Druck, spült mit Tris-Puffer, 7,4, und zählt die Radioaktivität in Gegenwart des Szintillationsmittels Triton. Das Resultat wird direkt als 50%-Hemmkonzentration (CI50) ausgedrückt, d. h. als Konzentration des untersuchten Produktes, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50% der Radioaktivität zu verdrängen, die spezifisch an den untersuchten Rezeptor gebunden ist.

Resultat

Die gefundenen CI50-Werte für die Produkte der Beispiele sind in der folgenden Tabelle 11 in Nanomol angegeben. Resultate TABELLE II

Claims

1. Produkte der Formel (I):

worin

A entweder ein Stickstoffatom, das mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder

eine Methingruppe, die mit einer Phenyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe substituiert ist, darstellt;

B entweder ein Stickstoffatom, das mit einer Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, die selbst mit einer Cyclohexylgruppe substituiert ist, welche gegebenenfalls selbst mit einer Carboxygruppe oder mit einer Carboxymethoxymethyl-Gruppe substituiert ist, oder

eine Methingruppe, die mit einer Alkylthiogruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Cyclohexylthiogruppe substituiert ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe oder mit einer Phenylgruppe substituiert sind, welche selbst mit einer Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, darstellt, wobei eine der Gruppen A und B ein Stickstoffatom darstellt und die andere der Gruppen A und B eine Methingruppe darstellt und diese Gruppen wie oben angegeben substituiert sind;

R&sub1; eine Carboxygruppe darstellt, die frei ist oder mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verestert ist;

R ein Halogenatom darstellt;

sowie die folgenden Produkte:

- 1-Butyl-3-((4-(carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5- ((6(chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1H-pyrazol-4- carbonsäure,

- 3-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)thio)-5-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4- carbonsäure,

- 1-((Bicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

- cis/trans-1-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)methyl)-4- ((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)- 1H-pyrazol-5-carbonsäure,

- 1-((2-(Carboxymethoxy)phenyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

die Produkte der Formel (I), die in allen möglichen Isomerenformen wie als racemische, enantiomere und diastereomere Formen vorliegen können, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.

2. Produkte der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit den folgenden Namen:

- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure,

- 1-Butyl-5-((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-((5- carboxypentyl)thio)-1H-pyrazol-4-carbonsäure,

- 1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure;

- 4-((6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-1- (cyclohexylmethyl)-3-(3-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

- 3-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)thio)5-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-1-propyl-1H-pyrazol-4- carbonsäure,

- 1-(Bicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

- 1-((4-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure,

- cis/trans-1-((4-(Carboxymethyl)cyclohexyl)methyl)-4- ((6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)- 1H-pyrazol-5-carbonsäure;

- 1-((3-Carboxycyclohexyl)methyl)-4-((6-chlor-1,3- benzodioxol-5-yl)methyl)-3-(2-thienyl)-1H-pyrazol-5- carbonsäure.

3. Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Produkt der Formel (II):

ZCA'-CO-CH&sub2;-CO-CO&sub2;alk (II)

worin ZCA' eine Phenyl-, Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe darstellt, und alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit dem Produkt der Formel (III):

worin R' die in Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, reagieren lässt, wobei man das Produkt der Formel (IV) erhält:

worin R', ZCA' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man dann mit Hydrazin NH&sub2;-NH&sub2; reagieren lässt, wobei ein Produkt der Formel (V) erhalten wird:

worin R', ZCA' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, welches man mit der Verbindung der Formel (VI):

ZNB'-W (VI)

worin ZNB' eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die selbst mit einer Cyclohexylgruppe substituiert ist, die gegebenenfalls selbst mit einer Carboxygruppe oder einer Carboxymethoxymethylgruppe substituiert ist, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, und W ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, reagieren lässt, um das Produkt der Formel (I&sub1;) zu erhalten:

oder dass man ein Produkt der Formel (VII):

worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben,

mit Kohlenstoffdisulfid und einem Produkt der Formel (VIII):

Rd-Hal (VIII)

worin Rd eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe oder mit einer Phenylgruppe substituiert ist, die selbst mit einer Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Hal ein Halogenatom darstellt, reagieren lässt, um das Produkt der Formel (IX) zu erhalten:

worin R', alk und Rd die oben gegebenen Bedeutungen haben und S ein Schwefelatom darstellt, das man mit einem Produkt der Formel (X):

ZNA'-NH-NH&sub2; (X)

worin ZNA' eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, um das Produkt der Formel (I&sub2;) zu erhalten:

worin ZNA', alk, Rd und S die oben gegebenen Bedeutungen haben,

oder dass man ein Produkt der Formel (XI):

worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben und R'&sub1; die in Anspruch 1 für R&sub1; gegebene Bedeutung hat, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls geschützt sind, mit dem folgenden Hydrazinderivat:

N C-(CH&sub2;)&sub2;-NH-NH&sub2;

reagieren lässt, um ein Produkt der Formel (XII) zu erhalten:

in der R' und R'&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man in ein Produkt der Formel (XIII) überführt:

worin Hal, R' und R'&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man der Wirkung einer Base, dann der Verbindung der Formel (VI), wie sie oben definiert ist, unterwirft, um das Produkt der Formel (XIV) zu erhalten:

worin R', R'&sub1;, ZNB' und Hal die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man einer Substitutionsreaktion mit einem Derivat der Borsäure oder einen organometallischen Derivat am Halogenatom unterwirft, um das Produkt der Formel (I&sub3;) zu erhalten:

worin ZCA', ZNB', R' und R'&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen haben,

oder dass man das Produkt der Formel (VII), wie sie oben definiert ist, mit einem Produkt der Formel (XV):

worin alk&sub1;, alk&sub2;, alk&sub3; und alk&sub4;, die gleich oder unterschiedlich sind, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen, reagieren lässt, um ein Produkt der Formel (XVI) zu erhalten:

worin R', alk, alk&sub1; und alk&sub2; die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man dann mit Hydrazin behandelt, um das Produkt der Formel (XVII) zu erhalten:

worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel (XVIII) zu erhalten:

worin R', Hal und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, das man mit dem Produkt der Formel (XIX):

ZNA'-Hal (XIX)

worin ZNA' und Hal die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, um das Produkt der Formel (XX) zu erhalten:

worin R' und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, worauf man ein Produkt der Formel (XXI):

ZCB'-M (XXI)

worin ZCB' eine Alkylthiogruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylthiogruppe darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit einer Carboxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sind, die selbst mit einer Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und M ein Metall darstellt, einwirken lässt, um das Produkt der Formel (I&sub4;) zu erhalten:

worin R', alk, ZNA' und ZCB' die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,

wobei man die Produkte der Formeln (I&sub1;), (I&sub2;), (I&sub3;) und (I&sub4;), wie sie oben definiert sind, wenn gewünscht und wenn notwendig, einer oder mehreren der folgenden Reaktionen zur Umwandlung in beliebiger Reihenfolge unterwerfen kann:

a) eine Verseifungsreaktion der Esterfunktion zur Säurefunktion,

f) eine Umwandlungsreaktion der Esterfunktion in eine Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe, danach in eine Alkylgruppe,

g) eine Eliminierungsreaktion für Schutzgruppen, die die geschützten reaktiven Funktionen tragen können,

h) eine Salzbildungsreaktion mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure oder einer Base, um das entsprechende Salz zu erhalten, 1) eine Reaktion zur Auftrennung der racemischen Formen in getrennte Formen,

wobei die so erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen vorliegen können, z. B. in racemischen, enantiomeren und diastereomeren Formen.

4. Die Produkte, wie sie durch die Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, wobei die Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen, in racemischen, enantiomeren und diastereomeren Formen, vorliegen können, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen, die pharmazeutisch annehmbar sind, als Arzneimittel.

5. Die Produkte der Formel (I), wie sie in Anspruch 2 definiert sind, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen, die pharmazeutisch annehmbar sind, als Arzneimittel.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente, wie sie in Anspruch 4 und Anspruch 5 definiert sind, enthalten.

7. Verbindungen nach Anspruch 3 der Formel (XII), (XIII) und (XIV), wenn R'&sub1; nicht Carboxy ist, sowie die Produkte der Formel (XX) als industrielle Produkte.

8. Verwendung der Produkte der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 und Anspruch 2 definiert sind, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, welche aus einer anormalen Stimulation der Endothelialrezeptoren resultieren.