[go: up one dir, main page]

DE3740383A1 - Brenzkatechin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe - Google Patents

Brenzkatechin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe

Info

Publication number
DE3740383A1
DE3740383A1 DE19873740383 DE3740383A DE3740383A1 DE 3740383 A1 DE3740383 A1 DE 3740383A1 DE 19873740383 DE19873740383 DE 19873740383 DE 3740383 A DE3740383 A DE 3740383A DE 3740383 A1 DE3740383 A1 DE 3740383A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
compound
radical
dihydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19873740383
Other languages
English (en)
Other versions
DE3740383C2 (de
Inventor
Reijo Johannes Baeckstroem
Kalevi Evert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Maennistoe
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo Johan Pystynen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orion Oyj
Original Assignee
Orion Yhtyma Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3740383(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtyma Oy filed Critical Orion Yhtyma Oy
Publication of DE3740383A1 publication Critical patent/DE3740383A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3740383C2 publication Critical patent/DE3740383C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue pharmakologisch wirksame Brenzkatechin-Derivate der allgemeinen Formel I
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Acyl- oder Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest bedeuten oder zusammengenommen einen Niederalkyliden- oder Cycloalkylidenrest bilden, X einen elektronegativen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Aldehyd(-CHO)- oder Carboxyl(-COOH)-gruppe, darstellt und R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen substituierten Alkyl-, Hydroxyalkyl, einen gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxyrest substituierten C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylrest oder eine C1-4-Carbon- oder -thiocarbonsäure, einen Heteroaralkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, eine Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamid- oder Aldehydgruppe, einen Alkyl- oder Aralkylidencarbonylrest oder eine Carboxylgruppe bedeutet, oder einen der Reste der folgenden Formeln darstellt:
wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Cyano-, Amino- oder Carboxylgruppe oder einen Acylrest darstellt und R₅ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Cyano- oder Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder Carboxyalkenylrest, eine Nitrogruppe, einen Heteroaryl-, einen Acyl-, einen gegebenenfalls substituierten Carboxyamido-, Carbamoyl-, Aroyl- oder Heteroaroyl-, einen Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest oder einen Rest der Formel -COZ bedeutet, in dem Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt, oder R₄ und R₅ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Cycloalkanonring bilden;
-(CO) n (CH₂) m -COR
wobei n den Wert 0 oder 1 hat, m einen Wert von 0 bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, einen Alkoxy-, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet;
wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest darstellen, oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; oder
-NH-CO-R₁₀
wobei R₁₀ einen substituierten Alkylrest darstellt; und ihrer physiologisch verträglichen Salze.
Der Begriff "Alkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 20, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Niederalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines anderen Restes verzweigte oder unverzweigte Reste mit 1-7, vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für die Alkyl- und Niederalkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl- und Stearylgruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon.
Die Begriffe "Alkenylrest" und "Alkinylrest" bezeichnen die vorstehend als Alkylreste erläuterten Gruppen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Alkenyl- und Alkinylreste können bis zu 12, vorzugsweise 1-8, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Begriff "Acylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylrest, wobei die Alkyl- und Alkenylreste wie vorstehend definiert sind.
Der Begriff "Aroylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcarbonylrest, wobei der Arylrest monocyclisch oder bicyclisch mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Ringteil ist. Spezielle Beispiele für Arylreste sind die Phenyl- und Naphtylgruppe.
Der Begriff "Niederalkylidenrest" bezeichnet eine 2-8, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Kette. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "Cycloalkylidenrest" einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Alkoxyrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen an einen Sauerstoff gebundenen Alkylrest gemäß vorstehender Definition.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-8, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclophentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Adamantylgruppe.
Der Begriff "Aralkylrest" bezeichnet Alkylreste gemäß vorstehender Definition, die einen Arylsubstituenten tragen. Ein spezielles Beispiel ist die Benzylgruppe.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei Chlor- und Bromatome bevorzugt sind.
Die Begriffe "Heteroaroylrest", "Heteroarylrest" und "Heteroaralkylrest" bezeichnen einen an einen Aroyl-, Aryl- oder Aralkylrest gemäß vorstehender Definition gebundenen monocyclischen oder cyclischen Rest mit bis zu 3 S-, N- und/oder O-Atomen. Spezielle Beispiele sind die Morpholinyl-, Piperidyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Pyridyl-, Pyrollyl-, Chinolyl- und Chinolinylgruppe.
Innerhalb der Brenzkatechin-Derivate der Erfindung sind folgende Gruppen bevorzugt:
  • a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Reste R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-4-Alkylreste, gegebenenfalls mit 1-3 C1-4-Alkylresten substituierte Phenylgruppen, Benzylgruppen, gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-4-Acylreste oder gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-4-Alkylreste substituierte Benzoylgruppen bedeuten;
  • b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ einen C1-4-Alkylrest, einen C1-18-Acylrest, eine Benzoylgruppe, eine durch ein oder zwei C1-4-Alkylreste, C1-4-Alkoxyreste oder eine gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest substituierte Cyclohexylgruppe substituierte Benzoylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxygruppe darstellt;
  • c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ zusammengenommen einen C1-4-Alkylenrest, insbesondere die Methylengruppe, oder eine Cyclohexylidengruppe bedeutet;
  • d) Stärker bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome, Methyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2,6-Dimethylbenzoylgruppen bedeuten.
  • e) Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome sind.
  • f) Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, Trifluormethyl-, Methylsulfonyl- oder Sulfonamidogruppe in 5- oder 6-Stellung (gezählt von R₃ in 1-Stellung) bedeutet. Besonders bevorzugt ist X eine 5-Nitrogruppe.
  • g) Bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R₃ eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, -CHO, -COOH, Methylsulfonyl, Sulfonamido, C1-4-Alkyl- oder C1-4- Dialkylsulfonamidogruppe oder eine C1-4-Hydroxyalkylgruppe bedeutet;
  • h) bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest bedeutet, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, Cyano- oder C1-4- Acylrest darstellt und R₅ einen Cyano-, Carboxyl-, C1-4- Acyl-, einen gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder C1-4-Alkylamino- oder C1-4-Dialkylaminoreste substituierte Benzoylgruppe, einen C1-4-Hydroxyalkylrest, eine Pyridyl- oder Chinolylgruppe, einen C1-8-Carboxyalkylrest, einen C1-4- Alkoxycarbonyl, einen Aminocarbonyl, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylaminocarbonylrest darstellt;
  • i) bevorzugt sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂) m -COR bedeutet, wobei m einen Wert von 1-7, bevorzugt 3-5, insbesondere 4 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylamino- oder eine Adamantylaminogruppe oder einen Rest der Formel -OC1-18-Alkyl bedeutet;
  • j) bevorzugt sind schließlich auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Rest der Formel bedeutet, wobei R₈ ein Wasserstoffatom darstellt und R₉ einen C1-4-Alkyl-, einen Adamantyl-, Benzyl- oder Morpholino- C1-4-Akylrest bedeutet oder R₈ und R₉ zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclohexylcarbonylpiperidino oder 1-Piperidylpiperidinogruppe bedeuten.
  • k) Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ eine der Gruppen NO₂, CN, CHO, COOH und Cl bedeutet. Insbesondere sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen R₃ eine Gruppe der Formel darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und R₅ eine Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, Carboxyl-, Hydroxyethyl- oder Trimethoxybenzoylgruppe bedeutet. Schließlich sind besonders bevorzugt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂)₄-COR darstellt, wobei R eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, C1-4-Dialkylamino- oder Adamantylaminogruppe bedeutet.
Zahlreiche Verbindungen der Erfindung bilden Salze mit Basen (bspw. die Verbindungen, die eine Carboxylgruppe enthalten), oder bilden Säureadditionssalze, wie Hydrochloride oder Hydromesylate (die Verbindungen mit einer Aminofunktion). Die Salze stellen einen Teil der Erfindung dar. Bevorzugt sind die physiologisch verträglichen Salze; andere Salze können jedoch beispielsweise zur Reinigung der Verbindungen oder als Zwischenprodukte nützlich sein.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiert", der im Zusammenhang mit verschiedenen Resten verwendet wird, bezeichnet Halogensubstituenten, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Trifluormethylgruppen, Alkoxy-, Aryl-, Alkyl-aryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthio- Substituenten. Die "gegebenenfalls substituierten" Reste können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen der genannten Substituenten tragen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese können beispielsweise durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel II
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind, in einer basisch oder sauer katalysierten Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
die eine aktive Methyl- oder Methylengruppe aufweist, und in der R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
erhalten wird, in der R₄ und R₅ wie vorstehend definiert sind. Die Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia kann gegebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen zusätzlich zu ihren wertvollen pharmakologischen Eigenschaften neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen der Erfindung dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Cyanogruppe bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen, in denen X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom ist, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Kupfer(I)- cyanid in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Pyridin, N-Methylpyrrolidon oder einem N,N-Dialkylformamid, bei erhöhter Temperatur (100 bis 200°C) hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Cyanogruppe in 5-Stellung bedeutet, durch Formylierung von 2,3-Dihydroxybenzonitril mit Hexamethylentetramin hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine 5-Trifluormethylgruppe bedeutet, können ausgehend von 3-Methoxytrifluormethylbenzol der Formel XIV hergestellt werden.
Diese Verbindung wird zunächst mit Butyllithium und dann mit Trimethylborat und anschließend mit Perameisensäure behandelt, wobei die Verbindung der Formel XV erhalten wird.
Diese Verbindung wird mit Hexamethylentetramin in Trifluoressigsäure formyliert, wobei die Verbindung der Formel XVI entsteht,
welche gewünschtenfalls entmethyliert wird, beispielsweise mit Bortribromid. Dabei entsteht die Verbindung der Formel XVII.
Verbindungen der Formel II, in denen X eine 5-Methylsulfonylgruppe bedeutet, können aus 2,3-Dimethoxythioanisol der Formel XVIII hergestellt werden.
Diese Verbindung wird zunächst beispielsweise mit Peroxyessigsäure behandelt, wobei das entsprechende Sulfon der Formel XIX erhalten wird.
Diese Verbindung wird dann mit Hexamethylentetramin in Trifluoressigsäure formyliert. Es entsteht die Verbindung der Formel XX.
Diese Verbindung kann gewünschtenfalls entmethyliert (HBr oder BBr₃) werden, wobei die Verbindung der Formel XXI erhalten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X eine Sulfonamidogruppe bedeutet, können durch Formylierung eines 2,3- Dihydroxybenzolsulfonamids der allgemeinen Formel XXII
in der R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel I auch aus einem Keton der allgemeinen Formel IV
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind und R₆ ein Wasserstoffatom und einen Alkylrest bedeutet, durch Kondensation mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V
in der R₇ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest darstellt, hergestellt werden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhalten,
in der R₁, R₂, X, R₆ und R₇ wie vorstehend definiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ einen substituierten Alkylrest bedeutet, durch Friedel-Craft's-Reaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
in der R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart von Aluminiumchlorid entweder mit einem cyclischen Säureanhydrid der allgemeine Formel VII
in der m einen Wert von 1 bis 7 hat, oder alternativ mit einem Dicarbonsäureesterchlorid der allgemeinen Formel VIII
Hal-(CO) n -(CH₂) m -COR (VIII)
umgesetzt, in der m einen Wert von 0 bis 7 und n den Wert 0 oder 1 hat, R wie vorstehend definiert ist und Hal ein Halogenatom bedeutet. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhalten,
in der der aromatische Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Ic erhalten werden,
in der R, R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic kann die Carbonylgruppe in üblicher Weise zu einer Methylengruppe reduziert werden (Clemmensen- oder Wolff-Kischner-Reduktion). Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen R₃ einen substituierten Carbamidorest bedeutet, können durch Umsetzung eines aktivierten Benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel X
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind und Y ein Halogenatom oder einen anderen aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel XI
in der R₈ und R₉ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Es entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel Ie
in der R₁, R₂, X, R₈ und R₉ wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen acylierten Aminorest bedeutet und die die allgemeine Formel If aufweisen,
in der R₁, R₂, X und R₁₀ wie vorstehend definiert sind, können durch Umsetzung eines Anilinderivates der allgemeinen Formel XII
in der R₁, R₂ und X wie vorstehend definiert sind, mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden,
Y-CO-R₁₀ (XIII)
in der Y und R₁₀ wie vorstehend definiert sind.
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneistoffe. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Die Arzneimittel können die Verbindungen der Formel I als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen Arzneistoffen enthalten.
Insbesondere eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung des Parkinson-Syndroms. Für diese Indikation werden die Verbindungen der Erfindung bevorzugt mit Levodopa verabreicht, und zwar in den gleichen oder in verschiedenen Dosierungsformen. Ferner können periphere Dopa- Decarboxylase (DDC)-Inhibitoren, wie Carbidopa oder Benseracit, zugesetzt werden. Dies ist aber nicht unbedingt erforderlich.
Die Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen Dosierungsformen zur Verabreichung auf geeignetem enteralem oder parenteralem Weg gegeben werden. Als Dosierungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Pillen oder Injektionsflüssigkeiten in Betracht, die in üblicher Weise hergestellt werden können. Die Wirkstoffe können mit üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln oder Füllstoffen, verbunden werden.
Brenzkatechin-O-methyltransferase (COMT) katalysiert die Übertragung der Methylgruppe von S-Adenosyl-L-methionin auf eine Anzahl von Verbindungen mit Brenzkatechin-Struktur. Dieses Enzym ist wichtig bei der extraneuronalen Inaktivierung von Brenzkatechinaminen und Arzneistoffen mit Brenzkatechin- Struktur. COMT ist eines der wichtigsten Enzyme, die in den Metabolismus von Brenzkatechinaminen eingreifen. Es kommt in den meisten Geweben, sowohl in der Peripherie als auch im Zentralnervensystem, vor. Die höchsten Aktivitäten werden in der Leber, im Darm und in der Niere gefunden. COMT liegt vermutlich in einer löslichen und in einer membrangebundenen Form vor. Der genaue Charakter der beiden Formen ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
Beim Parkinson-Syndrom sind die dopaminergen Neuronen, insbesondere die Nigrostratialneuronen, geschädigt, was zu einem Dopamin-Mangel in den Basalganglien des Gehirns führt. Dieser Mangel kann durch Levodopa ausgeglichen werden, das sich im Zentralnervensystem unter dem Einfluß von DDC in Dopamin umwandelt.
Derzeit wird eine Behandlung mit Levodopa fast immer durch die Gabe eines peripheren DDC-Inhibitors ergänzt, um eine frühzeitige Dopaminbildung zu verhindern und dadurch einen Anstieg der Levodopa-Konzentration im Gehirn und eine Abnahme der peripheren Nebenwirkungen von Dopamin zu erreichen.
Zusätzlich zu DDC metabolisiert COMT Levodopa und wandelt es in 3-O-Methyldopa (3-OMD) um. 3-OMD durchdringt die Blut- Gehirn-Schranke über ein aktives Transportsystem ohne weiteres. Alleine ist es therapeutisch unwirksam und schädlich, wenn es in Konkurrenz zu Levodopa steht. 3-OMD sammelt sich im Gewebe an, da seine Halbwertszeit (etwa 15 Stunden) im Vergleich zu Levodopa (etwa 1 Stunde) lang ist. Die hohe Aktivität von COMT steht in deutlichem Bezug zur geringen Wirkung von Levodopa, die trotz der Anwesenheit von peripheren DDC-Inhibitoren beobachtet wird.
Zusätzlich zu Monoaminoxidase (MAO) ist COMT ein wichtiges Enzym, das am Amin-Metabolismus teilnimmt. Durch Hemmung des Metabolismus von endogenen Aminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) im Gehirn verringern die COMT-Inhibitoren die Zersetzung dieser Verbindungen. Sie können sich deshalb zur Behandlung von Depressionen eignen.
Durch wirksame Inhibierung von peripherem COMT lenken die COMT-Inhibitoren den Weg des Levodopa-Metabolismus in Richtung auf eine Decarboxylierung, wodurch mehr Dopamin entsteht, was bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen wichtig ist.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung besonders wirksame COMT-Inhibitoren darstellen. Sie eröffnen neue, bisher unbekannte Möglichkeiten für die Behandlung des Parkinson-Syndroms. Außerdem eignen sich die Verbindungen der Erfindung auch zur Behandlung von Depressionen und Herzversagen sowie von Bluthochdruck.
Die neuen COMT-Inhibitoren der Erfindung, die die Entstehung von 3-OMD hemmen, können die ungünstigen Nebenwirkungen des Langzeitgebrauchs von Levodopa vermindern. Außerdem können die Levodopa-Dosen vermindert werden. Es wurde gezeigt, daß die Levodopa-Dosis um die Hälfte oder auf ein Drittel der Dosis vermindert werden kann, die ohne COMT-Inhibitor verwendet wird. Da die Dosierung von Levodopa individuell verschieden ist, ist es schwierig, einen absoluten Bereich anzugeben. Es wurde jedoch festgestellt, daß niedrige Dosierungen von 25 bis 50 mg pro Tag als Anfangsdosis ausreicht.
Eine erste klinische Studie mit Gallium-n-butylester, einem bekannten COMT-Inhibitor, zeigte, daß diese Verbindung eine günstige Wirkung auf Parkinson-Patienten ausübte. Die Untersuchung wurde jedoch wegen der hohen Toxizität von Gallium- n-butylester abgebrochen.
Die COMT-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde nach folgenden Verfahren getestet.
Bestimmung der COMT-Aktivität in vitro
Die in vitro-Aktivität von COMT wurde in Enzym-Zubereitungen bestimmt, die aus dem Gehirn und der Leber von weiblichen Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von etwa 100 g gewonnen wurden. Die Ratten wurden durch Kohlendioxid getötet und die Gewebe entfernt und bei -80°C bis zur Bestimmung der Enzym- Aktivität gelagert.
Die Enzym-Zubereitungen wurden durch Homogenisierung des Gewebes in 10 mM Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,4 (1 : 10 Gewicht g/ml), der 0,5 mM Dithiotreitol enthielt, hergestellt. Das Homogenat wurde 20 Minuten bei 15 000×G zentrifugiert. Der Rückstand wurde 60 Minuten bei 100 000×G erneut zentrifugiert. Alle Verfahren wurden bei +4°C durchgeführt. Der Überstand der letzten Zentrifugierung (100 000×G) wurde zur Bestimmung der Aktivität des löslichen COMT-Enzyms verwendet.
Bestimmung von IC₅₀
Zur Bestimmung wurde die COMT-Aktivität bei unterschiedlichen Arzneistoff-Konzentrationen des Reaktionsgemisches gemessen, das das Enzym-Präparat, 0,4 mM Dihydroxybenzoesäure (Substrat), 5 mM Magnesiumchlorid, 0,2 mM S-Adenosyl- L-methionin und den COMT-Inhibitor in 0,1 M Phosphatpuffer enthielt und den pH-Wert 7,4 aufwies. Zur Vergleichsprobe wurde kein COMT-Inhibitor zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde die Umsetzung durch Zugabe von Perchlorsäure abgebrochen und die gefällten Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000×G). Die Enzym- Aktivität wurde durch Bestimmung der Konzentration von 3- Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, die aus dem Substrat des COMT (Dihydroxybenzoesäure) entsteht, durch HPLC unter Verwendung eines elektro-chemischen Detektors gemessen. Die Chromatographie wurde durch Injektion von 20 µl der Probe in eine Spherisorb ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6×150 mm (Teilchengröße: 5 µm) durchgeführt. Die Umsetzungsprodukte wurden aus der Säule mit 20% Methanol, enthaltend 0,1 M Phosphat, 20 mM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, pH 3,2, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute eluiert. Der elektro-chemische Detektor wurde auf eine Spannung von 0,9 V gegen eine Ag/AgCl-Elektrode eingestellt. Die Konzentration des Reaktionsproduktes, 3-Methoxy-4-hydroxybenzoesäure, wurde mit den Vergleichsproben und den den COMT-Inhibitor enthaltenden Proben verglichen. Der IC₅₀-Wert ist die Konzentration, die eine 50%ige Abnahme der COMT-Aktivität bewirkt.
Wirkung der COMT-Inhibitoren in vivo
Männliche Han:Wist-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden in dem Experiment verwendet. Die Vergleichsgruppe erhielt 50 mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von 50 mg/kg Levodopa. Die Testgruppe erhielt ebenfalls 50 mg/kg Carbidopa 30 Minuten vor der Gabe von Levodopa und COMT-Inhibitor. Die Arzneistoffe wurden oral gegeben.
Probenentnahme
Etwa 0,5 ml Blut wurde aus der Schwanzarterie entnommen. Die Probe wurde auf Eis koaguliert. Danach wurde die Probe zentrifugiert und das Serum abgetrennt. Das Serum wurde bei -80°C bis zur Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und seines Metaboliten 3-OMD gelagert.
Bestimmung der Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD im Serum
Serum (z. B. 100 µl) wurde mit einem gleichen Volumen 0,4 M Perchlorsäure, 0,1% Natriumsulfat und 0,01% EDTA versetzt, das Dihydroxybenzylamin als internen Standard enthielt. Die Probe wurde vermischt und auf Eis gehalten. Danach wurden die Proteine abzentrifugiert (10 Minuten; 4000×G) und die Konzentrationen von Levodopa und 3-OMD durch HPLC unter Verwendung eines elektro-chemischen Detektors bestimmt. Die Verbindungen wurden in einer Ultrasphere ODS-Säule mit den Abmessungen 4,6×150 mm unter Verwendung eines Laufmittels aufgetrennt, das 4% Acetonitril, 0,1 M Phosphatpuffer, 20 mM Citronensäure, 0,15 mM EDTA, 2 mM Octylsulfonsäure und 0,2% Tetrahydropholan enthielt und den pH-Wert 2,8 aufwies. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 2 ml/Minuten. Der elektro- chemische Detektor wurde auf +0,8 V gegen eine Ag/AgCl-Elektrode eingestellt. Die Konzentrationen der Testverbindungen wurden durch Vergleich der Peak-Höhen mit dem des internen Standards bestimmt. Das Verhältnis wurde zur Berechnung der Serumkonzentrationen von Levodopa und 3-OMD bei den Vergleichstieren und den mit dem COMT-Inhibitor behandelten Tieren verwendet.
Ergebnisse
Die besten COMT-Inhibitoren der Erfindung zeigten eine mehr als 1000mal stärkere Wirkung in vitro als die wirkungsstärkste bekannte Verbindung U-0521 (Tabelle I). Auch die oral verabreichten COMT-Inhibitoren zeigten eine deutlich höhere Hemmung der Erzeugung von 3-OMD im Serum als U-0521 (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt außerdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt die Aktivität der Thyrosin-Hydroxylase, wodurch die Biosynthese von lebenswichtigen Brenzkatechinaminen blockiert wird. Im Gegensatz dazu sind die Verbindungen der Erfindung COMT-spezifisch und durchdringen die Blut-Gehirn-Schranke nicht in nennenswertem Maß.
Ergebnisse in vitro
Tabelle I
Tabelle II
In vivo Ergebnisse
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung in vitro (Tabelle I) mehr als 1000mal stärker aktiv sind als die Vergleichsverbindung (U-0521). Bei oraler Gabe hemmen die neuen Verbindungen COMT ebenfalls in vivo deutlich besser als die Vergleichsverbindung. Dies zeigt sich als verminderte 3-OMD-Konzentration im Serum (Tabelle II). Die Vergleichsverbindung U-0521 durchdringt außerdem die Blut-Gehirn-Schranke und hemmt unspezifisch die Thyrosin-Hydroxylase, die für die Biosynthese von Brenzkatechinaminen ausschlaggebend ist.
Fig. 1 zeigt die 3-OMD-Serumkonzentrationen für die neue Verbindung (z. B. gemäß Beispiel 5) und für eine Vergleichsverbindung, die keinen COMT-Inhibitor enthält. Die Versuchsanordnung ist die gleiche wie bei den vorstehend erläuterten in vivo-Experimenten. Fig. 2 zeigt die Levodopa-Serumkonzentrationen nach den gleichen Behandlungen. Aus diesen Figuren geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöht und den Spiegel des schädlichen Metaboliten 3-OMD absenkt. Die im Serum beobachtete Änderung spiegelt sich in den Konzentrationen von 3-OMD und Levodopa im Gehirn.
Spezifizität der COMT-Inhibierung
Die Verbindungen der Erfindung sind spezifische COMT-Inhibitoren und hemmen keine anderen essentiellen Enzyme. Dies zeigt sich in vitro Versuchen, die wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurden.
Tabelle III
IC₅₀ (nM)
Die COMT-Inhibitoren der Erfindung sind extrem spezifisch. Sie hemmen COMT wirksam bei niedrigen Konzentrationen, während die Hemmung anderer Enzyme, die am Metabolismus von Brenzkatechinaminen beteiligt sind, 1000- bis 10 000mal höhere Konzentrationen erfordert. Der Unterschied zwischen der Hemmung von TH und COMT ist bei der Vergleichsverbindung U-0521 nur 4fach.
IC₅₀ stellt die Konzentration dar, die 50% der Enzymaktivität hemmt.
Toxizität
Die COMT-Inhibitoren der Erfindung sind nicht toxisch. Der Wert LD₅₀ für 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- prop-2-en-1-on (Beispiel 11) beträgt bei oraler Gabe in der Ratte mehr als 2500 mg/kg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 3-Nitro-5-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-brenzkatechin
Eine Lösung von 2,0 g (0,011 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,23 g (0,024 Mol) 4-Picolin in 9,0 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann werden etwa 15 ml Isopropanol zugegeben und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Es kristallisiert das Diacetyl-Derivat des gewünschten Produktes. Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt in 100 ml 0,5 N Salzsäure suspendiert und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,89 g (67%) der Titelverbindung vom F. über 350°C.
Beispiel 2 3-Nitro-5-[2-(4-chinolyl)-vinyl]-brenzkatechin
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 2,0 g (0,011 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 3,44 g (0,024 Mol) 4-Chinaldin wiederholt. Ausbeute: 1,7 g (50%) der Titelverbindung vom F. 250°C (Zers.).
Beispiel 3 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrozimtsäure
Eine Lösung von 1,0 g 5-Nitrovanillin und 4,0 g Malonsäure in 10 ml Pyridin wird 50 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,44 g (36%). Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 4 3,4-Dihydroxy-4,b-dinitrostyrol
Eine Lösung von 3,66 g (0,02 Mol) 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 3,66 g (0,06 Mol) Nitromethan und 3,31 g Ammoniumacetat in 10 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (40%) der Titelverbindung vom F. 258 bis 260°C.
Beispiel 5 3,4-Dihydroxy-5-nitro-ω,ω-dicyanostyrol
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 3,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 3,0 g Malonodinitril wiederholt. Das Produkt wird aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (50%) der Titelverbindung vom F. 205 bis 209°C.
Beispiel 6 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on
Eine Lösung von 0,5 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd in 2,0 ml Butanon wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen wird Diäthyläther zu der Lösung gegeben und diese filtriert. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 0,2 g (30%) der Titelverbindung vom F. 139 bis 141°C.
Beispiel 7 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-2,4-pentandion
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,00 g 2,4-Pentandion in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 5°C wird das Produkt abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,2 g (50%) der Titelverbindung vom F. 175 bis 178°C.
Beispiel 8 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on
Eine Lösung von 0,55 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,36 g Acetophenon in 10 ml Methanol wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach etwa 15 Stunden Stehen bei 5°C wird das Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 0,55 g (68%) der Titelverbindung vom F. 192 bis 195°C.
Beispiel 9 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-prop-2- en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,8 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,5 g 4′-Methoxyacetophenon in 20 ml Tetrahydrofuran wiederholt. Ausbeute: 1,88 g (60%) der Titelverbindung vom F. 222 bis 228°C.
Beispiel 10 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-prop- 2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,8 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,8 g 3′,4′-Dimethoxyacetophenon in 20 ml Methanol wiederholt. Ausbeute: 1,7 g (50%) der Titelverbindung vom F. 206 bis 208°C.
Beispiel 11 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 0,55 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,63 g 3′,4′,5′-Trimethoxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 0,50 g (44%) der Titelverbindung vom F. 213 bis 216°C.
Beispiel 12 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(2-hydroxyphenyl)-prop-2- en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,74 g 2′-Hydroxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 0,2 g (12%) der Titelverbindung vom F. 231 bis 234°C.
Beispiel 13 3-(3,4-Diacetoxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on
Eine Lösung von 1,0 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes in 5,0 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 0,73 g (68%) der Titelverbindung vom F. 183 bis 185°C.
Beispiel 14 3-(3,4-Dibenzoyloxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on
1,0 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes und 2,0 ml Benzoylchlorid werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Tetrahydrofuran wird zum Großteil abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Diäthyläther versetzt und das Produkt filtriert und mit Äthylmethylketon digeriert. Ausbeute: 0,50 g (29%) der Titelverbindung vom F. 206 bis 210°C.
Beispiel 15 3-(3-Pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenyl-prop-2- en-1-on
1,0 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 4,7 ml Pivaloylchlorid versetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18 : 1 : 1) als Laufmittel gereinigt. Das Produkt wird aus Diäthyläther kristallisiert; F. 148 bis 150°C.
Beispiel 16 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol
1,8 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produktes werden in 20 ml 1 N Natronlauge gelöst und mit 4,0 g Natriumborhydrid in einer geringen Menge Wasser versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18 : 1 : 1) gereinigt. Das Produkt wird aus Dichlormethan-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 0,80 g (44%) der Titelverbindung vom F. 102 bis 104°C.
Beispiel 17 7-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-8-ketononansäure
Das Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,72 g 8-Ketononansäure wiederholt. Ausbeute: 1,85 g (55%) der Titelverbindung als gelbes viskoses Öl.
Beispiel 18 4′-Hydroxy-3′-methoxy-5′-nitroacetophenon
Eine Lösung von 40 ml Salpetersäure (d = 1,41) und 40 ml Wasser wird nach und nach unter Kühlung (unter 7°C) und Rühren mit 25,0 g 4′-Hydroxy-3′-methoxyacetophenon versetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren bei 0°C wird das Produkt filtriert, zunächst mit verdünnter Salpetersäure (1 : 1) und dann mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 24,0 g (75%). Das ¹H-NMR-Spektrum des Produktes stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 19 3′,4′-Dihydroxy-5′-nitroacetophenon
Eine Lösung von 19,9 g des in Beispiel 18 erhaltenen Produktes in 200 ml Essigsäure und 200 ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 500 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und diese etwa 15 Stunden bei 5°C stehengelassen. Die Lösung wird dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 10,2 g (55%) vom F. 155 bis 159°C.
Beispiel 20 1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-(4-dimethylaminophenyl)- prop-2-en-1-on
Eine Lösung mit einem Gehalt von 0,5 g des in Beispiel 19 erhaltenen Produktes und 0,38 g 4-Dimethylaminobenzaldehyd in 5 ml Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 0,26 g (70%) der Titelverbindung, die sich beim Erhitzen zersetzt.
Beispiel 21 5-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 260 g 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd und 200 ml Crotonsäureäthylester in 1200 ml N-Methylpyrrolidon wird nach und nach unter Rühren und Kühlen auf 0°C mit 149,6 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden gerührt und danach mit 200 ml 10 N Natronlauge versetzt und weitere 0,5 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Gemisch aus Salzsäure und Eis gegeben. Das halbfeste Produkt wird abgetrennt und ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 22 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 21 erhaltene Rohprodukt wird in 500 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und mit 22 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C und Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff (3 Mol) verbraucht ist. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zum Großteil abdestilliert und der Rückstand in 1 Liter Dichlormethan gelöst und mit 2 Liter Wasser gewaschen. Das Produkt wird mit 1,5 Liter gesättigte Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuren der wäßrigen Phase mit Salzsäure wird das Produkt mit 1 Liter Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand (180 g) in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 23 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das vorstehende Produkt (180 g) wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst und nach und nach mit 820 ml 1 M Lösung von Salpetersäure in Dichlormethan unter Rühren und Kühlen (0 bis 5°C) versetzt. Die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand als solcher in der nächsten Stufe eingesetzt.
Beispiel 24 5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure
Das in Beispiel 23 erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 500 ml Essigsäure und 500 ml 48% Bromwasserstoffsäure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und etwa 15 Stunden bei 5°C stehengelassen. Das Produkt kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit 50% Essigsäure gewaschen. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 32 g (16%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 138°C.
Beispiel 25 1-Benzyl-4-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoyl- piperazin]-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g des in Beispiel 24 erhaltenen Produktes in 18 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das entstandene Säurechlorid in 20 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 2,1 g 1-Benzylpiperazin in 20 ml Dichlormethan unter Rühren versetzt und danach weitere 0,5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 3,55 g (73%) der Titelverbindung vom F. 85 bis 89°C.
Beispiel 26 N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Eine Lösung von 0,5 g des in Beispiel 24 erhaltenen Produktes in 2,5 ml Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird mit 0,47 g Isopropylamin versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Dichlormethanphase wird mit 1 N Salzsäure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Ausbeute: 0,44 g (75%) der Titelverbindung vom F. 113 bis 115°C.
Beispiel 27 N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid-
Das Verfahren von Beispiel 26 wird unter Verwendung von 0,5 g Methylpropargylamin anstelle von Isopropylamin wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (83%) der Titelverbindung vom F. 133 bis 135°C.
Beispiel 28 N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid
Das Verfahren von Beispiel 26 wird unter Verwendung von 1,5 g 1-Aminoadamantan anstelle von Isopropylamin wiederholt. Ausbeute: 0,61 g (80%) der Titelverbindung vom F. 157 bis 160°C.
Beispiel 29 Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Das Verfahren von Beispiel 26 wird unter Verwendung von 1,26 g 1-Tetradecanol anstelle von Isopropylamin wiederholt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,44 g (50%) der Titelverbindung vom F. 46 bis 47°C.
Beispiel 30 Tetradecyl-5-(3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Eine Lösung von 0,1 g des in Beispiel 29 erhaltenen Produktes in 2 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther (Sp. 40°C) kristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 52 bis 54°C erhalten.
Beispiel 31 Tetradecyl-5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrophenyl)-pentanoat
Das Verfahren von Beispiel 30 wird unter Verwendung von 2 ml Pivaloylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt. Das Produkt ist ein viskoses Öl.
Beispiel 32 5-(3,4-Dimethoxy-5-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 10,0 g Dimethoxy-5-chlorbenzaldehyd und 8,3 ml Crotonsäureäthylester in 65 ml N-Methylpyrrolidon wird mit 6,7 g Kalium-tert.-butoxid unter Rühren versetzt. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei 20°C gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit Ammoniumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das halbfeste Produkt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 7,3 g (55%).
Beispiel 33 5-(3,5-Dimethoxy-5-chlorphenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 6,2 g des in Beispiel 32 erhaltenen Produktes wird in einem Gemisch aus 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Dann wird Palladium-auf-Aktivkohle (10% Pd) als Katalysator zugegeben und das Gemisch bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach dem Abfiltrieren werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 3,2 g (55%) viskoses Öl.
Beispiel 34 5-(3,4-Dihydroxy-5-chlorphenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 3,2 g des vorstehenden Produktes in 8 ml Essigsäure und 10 ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung in Wasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Toluol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 99 bis 101°C erhalten.
Beispiel 35 5-(3,4-Dimethoxy-6-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 10,0 g 3,4-Dimethoxy-6-chlorbenzaldehyd und 8 ml Crotonsäureäthylester in 60 ml N-Methylpyrrolidon wird unter Rühren mit 6,0 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die Lösung wird weitere 0,5 Stunden bei 20°C gerührt und dann auf ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 2,5 N Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das halbfeste Produkt abgetrennt. Ausbeute: 10,8 g (81%).
Beispiel 36 5-(3,4-Dihydroxy-6-chlorphenyl)-2,4-pentandiensäure
Eine Lösung von 0,54 g des in Beispiel 35 erhaltenen Produktes in 6 ml Dichlormethan wird mit 6 ml 1 M Bortribromid- Dichlormethan-Lösung versetzt und 24 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2 N Salzsäure versetzt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Isopropanol und Wasser ergibt 0,22 g (46%) der Titelverbindung vom F. 203 bis 206°C.
Beispiel 37 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(4-methylphenyl)-prop-2- en-1-on
Eine Lösung von 5,49 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 5,37 g 4′-Methylacetophenon in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit einer katalytischen Menge gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt und 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute: 1,85 g (21%) der Titelverbindung vom F. 184 bis 186°C.
Beispiel 38 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-ketopentansäure
Eine Lösung von 36 g Veratrol und 30 g Glutarsäureanhydrid in 120 ml Nitrobenzol wird nach und nach unter Rühren und Kühlen auf 0°C zu einem Gemisch von 72 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 240 ml Nitrobenzol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C und dann 18 Stunden bei 20°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Salzsäure versetzt. Die Nitrobenzolschicht wird abgetrennt und mit Essigsäureäthylester versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle mit Essigsäureäthylester gewaschen. Ausbeute: 42,3 g (64%).
Beispiel 39 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pentansäure
Ein Gemisch von 37,6 g des in Beispiel 38 erhaltenen Produktes und 64 g Zinkspäne (behandelt mit einer Lösung von HgCl₂), 55 ml Toluol und 220 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Toluolphase abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (32%).
Beispiel 40 5-(3,4-Dimethoxy-6-nitropenyl)-pentansäure
15,0 g des in Beispiel 39 beschriebenen Produktes werden nach und nach zu 75 ml Salpetersäure (d = 1,41) bei 20°C gegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt. Dann wird Eiswasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 14,0 g (79%) der Titelverbindung.
Beispiel 41 5-(3,4-Dihydroxy-6-nitrophenyl)-pentansäure
Eine Lösung von 42,0 g des in Beispiel 40 erhaltenen Produktes in 100 ml Essigsäure und 150 ml 48% Bromwasserstoffsäure wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Essigsäureäthylester-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 7,9 g (19%) der Titelverbindung vom F. 111 bis 114°C.
Beispiel 42 3-(3,4-Dimesyloxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on
Eine Lösung von 2,0 g des in Beispiel 2 beschriebenen Produktes und 5 ml Mesylchlorid in 20 ml N-Methylpyrrolidon wird 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 1-Propanol kristallisiert. Ausbeute: 0,14 g der Titelverbindung vom F. 181 bis 184°C.
Beispiel 43 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,85 g 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure und 0,32 ml Thionylchlorid und eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid in 10 ml Toluol wird 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst und zu einem Gemisch von 0,56 g 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und 0,94 ml Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan gegeben und 15 Minuten bei 0°C und dann 15 Minuten bei 20°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Dichlormethanphase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,2 g (100%) gelbes viskoses Öl erhalten werden.
Beispiel 44 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxyl-5-nitrobenzamid
Eine Lösung von 1,2 g des in Beispiel 43 erhaltenen Produktes und eine katalytische Menge Schwefelsäure in 10 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 20 ml Wasser zugesetzt und beim Abkühlen 0,85 g (89,5%) der Titelverbindung vom F. 207 bis 208°C auskristallisiert.
Beispiel 45 4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoyl)- piperidin
Das Verfahren von Beispiel 43 wird unter Verwendung von 0,58 g Cyclohexylcarbonylpiperidin und 0,38 ml 2,6-Lutidin anstelle von 1-Aminoadamantan-hydrochlorid und Triäthylamin wiederholt. Ausbeute: 1,2 g (87%) viskoses gelbes Öl.
Beispiel 46 4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)- piperidin
Das Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung von 1,2 g des in Beispiel 45 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (50%) der Titelverbindung vom F. 155 bis 165°C.
Beispiel 47 N-Benzyl-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamid
0,75 g 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure werden gemäß Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von 0,27 ml Benzylamin und 0,5 ml 2,6-Lutidin in 7 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 0,95 g (96%) viskoses Öl.
Beispiel 48 N-Benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Das Verfahren von Beispiel 44 wird unter Verwendung von 0,95 g des in Beispiel 47 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,5 g (68%) der Titelverbindung vom F. 185 bis 189°C.
Beispiel 49 N-(1-Adamantyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzamid
2 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure werden gemäß Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 1,1 g 1-Aminoadamantan und 1,1 ml Triäthylamin in 15 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 2,9 g (98%) viskoses Öl.
Beispiel 50 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid
Eine Lösung von 0,5 g des in Beispiel 49 erhaltenen Produktes und 0,09 ml Methansulfonsäure in 8 ml 98% Ameisensäure wird 15 Minuten auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Ausbeute: 0,35 g (88%) der Titelverbindung vom F. 250 bis 255°C.
Beispiel 51 N-(4-Morpholinoäthyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzamid
2,0 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure wird gemäß Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 0,9 ml 4-(2-Aminoäthyl)- morpholin und 1,1 ml Triäthylamin in 15 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 2,5 g (89%) viskoses Öl.
Beispiel 52 N-(4-Morpholinoäthyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamid-hydromesylat
Das in Beispiel 50 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,95 g des in Beispiel 51 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,8 g (40%) viskoses Öl. Das ¹H-NMR- Spektrum stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 53 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-chlorbenzamid
0,7 g 3,4-Diacetoxy-5-chlorbenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und das Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt. Ausbeute: 1,0 g (95%) viskoses Öl.
Beispiel 54 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chlorbenzamid
Das Produkt von Beispiel 53 wird gemäß Beispiel 44 entacetyliert. Ausbeute: 0,6 g (78%) der Titelverbindung vom F. 244 bis 247°C.
Beispiel 55 N-(1-Adamantyl)-3,4-cyclohexylidendioxy-6-chlorbenzamid
0,8 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-chlorbenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und das Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt. Ausbeute: 1,0 g (83%) viskoses Öl.
Beispiel 56 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chlorbenzamid
1,0 g des in Beispiel 55 erhaltenen Produktes werden gemäß Beispiel 50 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute: 0,65 g (81%) der Titelverbindung vom F. 225 bis 230°C.
Beispiel 57 N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-cyanobenzamid
0,6 g 3,4-Diacetoxy-5-cyanobenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und das Verfahren von Beispiel 43 wird wiederholt. Ausbeute: 0,75 g (88%) viskoses Öl.
Beispiel 58 N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzamid
0,75 g des vorstehenden Produktes werden gemäß Beispiel 44 entacetyliert. Ausbeute: 0,5 g (89%) der Titelverbindung vom F. 253 bis 255°C.
Beispiel 59 1-Butyl-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoat
Eine Lösung von 0,5 g 3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzoesäure in 10 ml 1-Butanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei 0°C gerührt. Dann wird die Lösung 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 0,19 g (30%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 140°C.
Beispiel 60 ω-(2-Methylpiperidyl)-3,4-dimethoxy-6-cyanopropionanilid
Ein Gemisch aus 2,68 g ω-Chlor-3,4-dimethoxy-6-cyanopropionanilid, 1,5 g 2-Methylpiperidin, 1,4 g CaO und eine katalytische Menge Kaliumjodid in 15 ml Toluol wird 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird dann filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt und filtriert. Ausbeute: 2,79 g (84%) der Titelverbindung vom F. 126 bis 127°C.
Beispiel 61 ω-(1-Adamantylamino)-3,4-dimethoxy-6-cyanopropionanilid
Ein Gemisch von 3,0 g ω-Chlor-3,4-dimethoxy-6-cyanopropionanilid, 2,3 g 1-Aminoadamantan-hydrochlorid, 4,6 g Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge Kaliumjodid in 15 ml Toluol wird unter Rühren 6 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt filtriert. Ausbeute: 3,4 g (74%) der Titelverbindung vom F. 137 bis 140°C.
Beispiel 62 1-(3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiper-idin
0,5 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure werden nach Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 0,35 g 4-Cyclohexylcarbonylpiperidin und 0,2 g Triäthylamin in 30 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 0,7 g (85%) der Titelverbindung vom F. 270°C.
Beispiel 63 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin
0,48 g des vorstehenden Produktes werden gemäß Beispiel 50 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute: 0,3 g (75%) der Titelverbindung vom F. 240°C.
Beispiel 64 1-(3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl)- piperidin
Das Verfahren von Beispiel 62 wird unter Verwendung von 0,3 g 4-(1-Piperidyl)-piperidin anstelle von 4-Cyclohexylcarbonylpiperidin wiederholt. Ausbeute: 0,57 g (74%) der Titelverbindung vom F. 200°C.
Beispiel 65 Cyclohexyl-4-[1-(3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoyl)- piperidyl]-carbinol
Eine Lösung von 0,5 g des in Beispiel 62 erhaltenen Produktes und 1,1 ml 1 N Natronlauge in 20 ml Methanol wird mit 0,1 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur versetzt. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Petroläther behandelt. Ausbeute: 0,45 g (90%) der Titelverbindung vom F. 155°C.
Beispiel 66 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl)-piperidinhydromesyl-at
0,3 g des in Beispiel 64 erhaltenen Produktes werden nach Beispiel 50 mit Methansulfonsäure in Ameisensäure behandelt. Ausbeute: 0,26 g (84%) der Titelverbindung vom F. 290°C.
Beispiel 67 1-(3,4-Diacetoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin
0,5 g des in Beispiel 63 erhaltenen Produktes werden in 10 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf 40°C erwärmt. Dann wird Eiswasser zugegeben und das Produkt filtriert. Ausbeute: 0,5 g (87%) der Titelverbindung vom F. 160 bis 165°C.
Beispiel 68 N-Methyl-N-propargyl-3,4-cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzamid
0,5 g 3,4-Cyclohexylidendioxy-6-nitrobenzoesäure werden in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und zu einer Lösung von 0,12 g Methylpropargylamin und 0,18 g Triäthylamin in 20 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 0,3 g (50%) der Titelverbindung vom F. 50 bis 55°C.
Beispiel 69 1-(3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzol)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin
10,3 g 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzoesäure werden nach Beispiel 43 in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses wird zu einer Lösung von 8,83 g 4-Cyclohexylcarbonylpiperidin und 4,58 g Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan gegeben. Ausbeute: 16,4 g (90%) der Titelverbindung vom F. 120 bis 125°C.
Beispiel 70 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidin
Eine Lösung von 0,81 g der vorstehenden Verbindung in 12 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid wird etwa 15 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Ausbeute: 0,5 g (67%) der Titelverbindung vom F. 240°C.
Beispiel 71 Cyclohexyl-4-[1-(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoyl)-piperidyl]- carbinol
2,03 g des in Beispiel 69 erhaltenen Produktes werden mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 65 reduziert. Ausbeute: 1,89 g (93%) der Titelverbindung vom F. 145 bis 150°C.
Beispiel 72 3-(3-Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxy-4-hydroxy-5-nitrophenyl)- 1-phenylprop-2-en-1-on
1,5 g Isocyanatoessigsäureäthylester werden zu einer Lösung von 0,54 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Lösung wird 3 Tage bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Dioxan-Essigsäure (8 : 1 : 1) als Laufmittel gereinigt. Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt 0,13 g (17%) der Titelverbindung vom F. 155 bis 158°C.
Beispiel 73 3-(3,4-Methylendioxy-6-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,95 g 6-Nitropiperonal und 2,10 g 3′,4′,5′-Trimethoxyacetophenon in 30 ml Methanol wiederholt. Ausbeute: 0,88 g (24%) der Titelverbindung vom F. 157 bis 159°C.
Beispiel 74 3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,0 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,1 g 3′,4′,5′- Trimethoxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 2,2 g (57%) der Titelverbindung vom F. 123 bis 125°C.
Beispiel 75 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(2-carboxyphenyl)-prop- 2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,64 g 2′-Carboxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 0,36 g (11%) der Titelverbindung vom F. 178 bis 180°C.
Beispiel 76 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(4-nitrophenyl)-prop-2- en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,65 g 4′-Nitroacetophenon wiederholt. Ausbeute: 1,25 g (38%) der Titelverbindung vom F. 255 bis 256°C.
Beispiel 77 3-(3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-1-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,2 g 3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 2,1 g 3′,4′,5′-Trimethoxyacetophenon wiederholt. Ausbeute: 2,6 g (61%) der Titelverbindung vom F. 190 bis 192°C.
Beispiel 78 4-(3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylphenyl)-3-methyl-but-3- en-2-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,44 g 3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd und 1,0 g 2-Butanon wiederholt. Ausbeute: 2,0 g (63%) viskoses Öl.
Beispiel 79 2,5-Bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyclopentanon
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 5,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 2,0 g Cyclopentanon wiederholt. Ausbeute: 4,4 g (78%) der Titelverbindung vom F. 300°C (Zers.).
Beispiel 80 1-Phenyl-3-(3-stearoyloxy-4-hydroxy-5-nitropenyl)-prop-2- en-1-on
Eine Lösung von 2,0 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produktes und 10,0 g Stearoylchlorid in 10 ml Dioxan wird 18 Stunden unter Rühren auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Petroläther zugesetzt und das Produkt filtriert. Umkristallisation aus Dichlormethan-Petroläther ergibt 0,64 g (17%) der Titelverbindung vom F. 112 bis 118°C.
Beispiel 81 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäureäthylester
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,9 g Cyanoessigsäureäthylester und 0,15 g Ammoniumacetat in 10 ml Äthanol wiederholt. Ausbeute: 0,87 g (57%) der Titelverbindung vom F. 205 bis 210°C.
Beispiel 82 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-4-ketopentansäuremethylester
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,1 g Levolinsäure in 10 ml Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird dann 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach mit Wasser versetzt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Diäthyläther-Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 0,54 g (20%) der Titelverbindung vom F. 142 bis 150°C.
Beispiel 83 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylmalonitril
1,5 g Natriumborhydrid werden zu einer Suspension von 3,7 g des in Beispiel 5 erhaltenen Produktes in 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wird zwei weitere Stunden gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (30%) der Titelverbindung vom F. 211 bis 215°C.
Beispiel 84 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylcyanoessigsäureäthylester
Das Verfahren von Beispiel 83 wird unter Verwendung von 2,78 g des in Beispiel 81 erhaltenen Produktes wiederholt. Ausbeute: 0,98 g (35%) gelbes viskoses Öl.
Beispiel 85 1-Phenyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylphenyl)- prop-2-en-1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 1,7 g 3-Methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 1,0 g Acetophenon wiederholt. Ausbeute: 1,1 g (45%) der Titelverbindung vom F. 166 bis 168°C.
Beispiel 86 1-Phenyl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluormethylphenyl)-prop-2- en-1-on
Eine Lösung von 0,32 g des in Beispiel 85 erhaltenen Produktes in 10 ml Dichormethan wird mit 3 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml 2 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Dichlormethan kristallisiert. Ausbeute: 0,07 g (23%) der Titelverbindung vom F. 196 bis 201°C.
Beispiel 87 3,4-Dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldehyd
Eine Lösung von 1,89 g 2,3-Dihydroxybenzolsulfonamid und 1,4 g Hexamethylentetramin in 20 ml Trifluoressigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt filtriert. Ausbeute: 0,78 g (35%) der Titelverbindung.
Beispiel 88 2-Methoxy-6-trifluormethylphenol
Eine Lösung von 160 ml 1,6 M Butyllithium in Hexan, 300 ml Tetrahydrofuran und 40 ml N,N,N′,N′-Tetramethyläthylendiamin wird auf -78°C abgekühlt und mit 43,3 g 3-Trifluormethylanisol unter Rühren und unter Stickstoff versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf -78°C abgekühlt und mit 35 ml Trimethylborat versetzt. Die Lösung wird auf 20°C erwärmt und mit 50 ml konzentrierte Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml 98 bis 100% Ameisensäure und dann mit 25 ml 35% Wasserstoffperoxid versetzt. Die Lösung wird mit Diäthyläther-Petroläther (1 : 1) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Produkt mit 2,5 N Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird größtenteils unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dann mit Petroläther versetzt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert. Ausbeute: 8,5 g (18%) der Titelverbindung vom F. 51 bis 53°C.
Beispiel 89 4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd
Eine Lösung von 1,9 g 2-Methoxy-6-trifluormethylphenol und 1,4 g Hexamethylentetramin in 20 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 50 ml 1 N Salzsäure versetzt und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Der größte Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Petroläther versetzt, wobei das Produkt kristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (32%) der Titelverbindung vom F. 151 bis 152°C.
Beispiel 90 3,4-Dimethoxy-5-cyanobenzaldehyd
Ein Gemisch von 2,5 g 3,4-Dimethoxy-5-brombenzaldehyd und 1,0 g Kupfer(I)-cyanid in N-Methylpyrrolidon wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 1,55 g (81%) der Titelverbindung vom F. 109 bis 112°C.
Beispiel 91 3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzaldehyd
Eine Lösung von 0,96 g des vorstehenden Produktes in 15 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 15 ml 1 N Salzsäure werden zugegeben und die Dichlormethanphase wird abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,61 g (75%) der Titelverbindung vom F. 210 bis 215°C.
Beispiel 92 1,2-Dimethoxy-3-methylsulfonylbenzol
Eine Lösung von 3,68 g 2,3-Dimethoxythioanisol in 50 ml Dichlormethan wird mit 3,6 g 3-Chlorperoxybenzoesäure unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperataur gerührt. Dann werden 30 ml 1 N Natronlauge zugegeben, die Dichlormethanphase wird abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 4,51 g (91%) viskoses Öl.
Beispiel 93 3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd
Das Verfahren von Beispiel 80 wird unter Verwendung von 2,16 g 2,3-Dimethoxy-3-methylsulfonylbenzol und 1,4 g Hexamethylentetramin wiederholt. Ausbeute: 0,97 g (45%) viskoses Öl.
Beispiel 94 3,4-Dihydroxy-5-methylsuflonylbenzaldehyd
Eine Lösung von 0,5 g des vorstehenden Produktes und 5 ml 48% Bromwasserstoffsäure in 5 ml Essigsäure wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 0,3 g (68%) viskoses Öl.
Beispiel 95 3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzaldehyd
Eine Lösung von 1,35 g 2,3-Dihydroxybenzonitril und 1,4 g Hexamethylentetramin in 20 ml Trifluoressigsäure wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und das Produkt filtriert. Ausbeute: 0,9 g (55%) der Titelverbindung vom F. 211 bis 215°C.
Beispiel 96 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylphenyl)-1-phenylprop-2-en- 1-on
Das Verfahren von Beispiel 8 wird unter Verwendung von 2,06 g 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd und 1,20 g Acetophenon wiederholt. Ausbeute: 2,19 g (71%) der Titelverbindung vom F. 196 bis 210°C.
Beispiel 97 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd
Eine Lösung von 2,2 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd in 65 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Salzsäure zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 1,4 g (68%) der Titelverbindung vom F. 188 bis 192°C.
Beispiel 98 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Eine Lösung von 1,3 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0,73 g Cyanoacetamid und eine katalytische Menge Piperidinacetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Wasser und Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 0,84 g (48%) der Titelverbindung vom F. 296 bis 298°C.
Beispiel 99 N,N-Dimethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Eine Lösung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 1,2 g N,N-Dimethylcyanoacetamid und eine katalytische Menge Piperidinacetat in 40 ml wasserfreiem Äthanol wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ausbeute: 1,1 g (40%) der Titelverbindung vom F. 183 bis 185°C.
Beispiel 100 N,N-Diäthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,5 g N,N-Diäthylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 2,23 g (73%) der Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C.
Beispiel 101 N-Isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,3 g N-Isopropylcyanoacetamid wiederholt. Ausbeute: 1,46 g (50%) der Titelverbindung vom F. 243 bis 245°C.
Beispiel 102 N′-Methyl-N′′-[2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- acryl]-piperazin
Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von 1,83 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 1,7 g N′-Methyl- N′′-cyanoacetylpiperazin wiederholt. Ausbeute: 2,16 g (65%) der Titelverbindung vom F. 265°C (Zers.).
Beispiel 103 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzyliden)-2,4-pentandion
Das Verfahren von Beispiel 7 wird unter Verwendung von 2,06 g 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethyl-benzaldehyd und 1,00 g 2,4- Pentandion wiederholt. Ausbeute: 1,39 g (45%) der Titelverbindung vom F. 198 bis 205°C.
Beispiel 104 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol
Eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser wird mit 9,15 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd nach und nach unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und danach mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird zur Entfernung von teerartigen Verunreinigungen filtriert und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Der entstandene kristalline Feststoff wird abfiltriert. Ausbeute: 6,0 g (65%) der Titelverbindung vom F. 100°C (Zers.).
Beispiel 105 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-methoxyäthyläther
Eine Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol in 5,0 ml 2-Methoxyäthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol digeriert. Ausbeute: 0,4 g (30%) der Titelverbindung vom F. 154 bis 157°C.
Beispiel 106 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylthioessigsäure
Eine Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol in 5,0 g Thioglykolsäure wird 1,5 Stunden bei 120°C gerührt. Dann werden 25 ml Wasser zugegeben und das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,25 g (19%) der Titelverbindung vom F. 91 bis 93°C.
Beispiel 107 2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl)-pyrrol
Eine Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalkohol und 5,0 ml Pyrrol in 3,0 ml Dioxan wird 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäure-Dioxan (18 : 1 : 1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,42 g (33%) der Titelverbindung vom F. 115 bis 118°C.
Beispiel 108 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-propanol
Eine Lösung von 0,85 g 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- acrylsäureäthylester (Beispiel 81) in 70 ml wasserfreiem Äthanol wird nach und nach mit 0,3 g Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Ausbeute: 0,55 g (75%) gelbe Kristalle der Titelverbindung vom F. 149 bis 152°C.
Beispiel 109 3-Nitrobrenzkatechin
Eine Lösung von 2,5 g Brenzkatechin in 125 ml Diäthyläther wird mit 1,0 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,52) nach und nach versetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit siedendem Petroläther (Sp. 60 bis 80°C) behandelt. Das unlösliche 4-Nitrobrenzkatechin wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das 3-Nitrobrenzkatechin abfiltriert. Ausbeute: 0,85 g (24%) der Titelverbindung vom F. 82 bis 85°C.
Beispiel 110 3,5-Dinitrobrenzkatechin
Eine Lösung von 50,0 g Brenzkatechindiacetat in 250 ml Essigsäure wird nach und nach bei 50°C mit 125 ml Salpetersäure (d = 1,42) versetzt. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei 50°C gerührt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in 500 ml Methanol mit einem Gehalt von 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird der Großteil des Methanols abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das verbliebene Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert. Ausbeute: 20,9 g (40,4%) der Titelverbindung vom F. 168 bis 170°C.
Beispiel 111 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd
Eine Lösung von 8,0 g 5-Nitrovanillin und 8,7 kg Essigsäure in 35 kg konzentrierte Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 0,6 kg Aktivkohle zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 32 kg Wasser unter Rühren versetzt und die Lösung auf -10°C abgekühlt und weiter 10335 00070 552 001000280000000200012000285911022400040 0002003740383 00004 10216e 2 Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 5,66 kg (80%) der Titelverbindung vom F. 135 bis 137°C.
Beispiel 112 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Eine Lösung von 0,92 g 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und 0,49 g Hydroxylaminhydrochlorid in 5,0 ml Ameisensäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben und das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,3 g (33%) der Titelverbindung vom F. 175 bis 178°C.
Beispiel 113 4-Chlor-6-nitrobrenzkatechin
Ein Gemisch von 1,0 g 4-Chlor-3-methoxy-6-nitrophenol und 20 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,6 g (65%) der Titelverbindung vom F. 108 bis 111°C.
Beispiel 114 4,5-Dihydroxyisophthalaldehyd
Eine Suspension von 1,8 g 4-Hydroxy-5-methoxyisophthalaldehyd in 20 ml Dichlormethan wird mit 35 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Eis und Wasser gegossen. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,94 g (57%) der Titelverbindung vom F. 192 bis 195°C.
Beispiel 115 3,4-Dihydroxy-5-cyanobenzoesäure
Eine Lösung von 2,3 g 4-Acetoxy-3-cyano-5-methoxybenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wird mit 40 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eis und Wasser versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,25 g (74%) der Titelverbindung vom F. 269 bis 271°C.
Beispiel 116 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenylalanin-hydrobromid
Eine Lösung von 1,2 g 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylalanin- hydrosulfat in 10 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand etwa 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und mit Bromwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,25 g der Titelverbindung vom F. 170°C (Zers.).
Beispiel 117 3,5-Dicyanobrenzkatechin
Eine Lösung von 0,83 g 3,5-Diformylbrenzkatechin und 0,90 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 ml Ameisensäure wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol und Wasser kristallisiert. Ausbeute: 0,28 g (43%) der Titelverbindung vom F. 300°C (Zers.).
Beispiel 118 N,N-Diäthyl-5-chlor-2,3-dihydroxybenzolsulfonamid
Eine Lösung von 0,7 g N,N-Diäthyl-5-chlor-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid in 10 ml Dichlormethan wird mit 9,0 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden Wasser und Salzsäure zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Ausbeute: 0,3 g (47%) der Titelverbindung vom F. 62 bis 64°C.
Beispiel 119 4-Chlor-6-methylsulfonylbrenzkatechin
Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 4-Chlor-2-methoxy-6-methylsulfonylphenol wiederholt. Ausbeute: 50% der Titelverbindung vom F. 142 bis 145°C.
Beispiel 120 4-Nitro-6-methylsulfonylbrenzkatechin
Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 2-Methoxy-4-nitro-6-methylsulfonylphenol wiederholt. Ausbeute: 21% der Titelverbindung vom F. 221 bis 224°C.
Beispiel 121 3,4-Dihydroxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd
Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 4- Hydroxy-3-methoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd wiederholt. Ausbeute: 17% der Titelverbindung vom F. 169 bis 171°C.
Beispiel 122 N-(3-Hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid
Das Verfahren der Beispiele 43 und 44 wird unter Verwendung von 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoesäure und 3-Aminopropan-1-ol wiederholt. Ausbeute: 85% der Titelverbindung vom F. 160 bis 163°C.
Beispiel 123 2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-acrylsäure-neopentylester
Das Verfahren von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 3,4- Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd und Cyanoessigsäureneopentylester wiederholt. Ausbeute: 67% der Titelverbindung vom F. 173 bis 179°C.
Beispiel 124 N-(3-hydroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- acrylamid
Das Verfahren von Beispiel 99 wird unter Verwendung von N- (3-Hydroxypropyl)-cyanoacetamid und 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd wiederholt. Ausbeute: 52% der Titelverbindung vom F. 223 bis 228°C.
Beispiel 125 2,3-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Das Verfahren von Beispiel 118 wird unter Verwendung von 2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzonitril wiederholt. Ausbeute: 45%.
Beispiel 126 3,5-Dicyanobrenzkatechin
Eine Lösung von 2,4-Dicyano-6-methoxyphenol in 20 ml Dichlormethan wird mit 20 ml 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden Wasser und Salzsäure zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Ausbeute: 0,8 g (50%) der Titelverbindung vom F. 300°C (Zers.).
Beispiel 127 1,2-Diacetoxy-3,5-dinitrobenzol
Eine katalytische Menge konzentrierter Schwefelsäure wird zu einer Lösung von 2,0 g 3,5-Dinitrobrenzkatechin in 15 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die Lösung ½ Stunde bei 50 bis 60°C vermischt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und die Lösung bei 0°C durchgemischt, wobei das Produkt auskristallisiert. Dieses wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,75 g (97%) der Titelverbindung vom F. 115 bis 117°C.
Beispiel 128 1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzol
Das Verfahren von Beispiel 127 wird unter Verwendung von Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt. Ausbeute: 2,8 g (90%) der Titelverbindung vom F. 72 bis 73°C.
Beispiel 129 1,2-Dibutyryloxy-3,5-dinitrobenzol
Das Verfahren von Beispiel 127 wird unter Verwendung von Butyrylanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid wiederholt. Ausbeute: 70% der Titelverbindung vom F. 55 bis 60°C.
Beispiel 130 2-Butyryloxy-4,6-dinitrophenol
8,7 ml Salpetersäure (d = 1,42) werden unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 2,4 g Brenzkatechin-dibutyrat in 25 ml Essigsäure gegeben. Die Lösung wird eine weitere halbe Stunde gerührt und dann mit Eiswasser versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,85 g (53%) der Titelverbindung vom F. 65 bis 70°C.
Beispiel 131 2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrophenol
6,7 ml Salpetersäure (d = 1,42) werden unter Rühren und Kühlen (auf 20 bis 25°C) zu einer Lösung gegeben, die 1,94 g Brenzkatechin-monopivaloat in 20 ml Essigsäure enthält. Die Lösung wird ½ Stunde bei 50°C gerührt. Dann wird Eiswasser zugegeben und das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1,75 g (62,5%) der Titelverbindung vom F. 132 bis 135°C.
Beispiel 132 2-Benzoyloxy-4,6-dinitrophenol
Ein Gemisch aus 2,0 g 3,5-Dinitrobrenzkatechin in 5 ml Benzoylchlorid wird 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Petroläther (Sp. 40°C) zugegeben und das Produkt abfiltriert und mit Petroläther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (82%) der Titelverbindung vom F. 150 bis 152°C.
Beispiel 133 3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzyliden)-2,4-pentan- dion
Ein Gemisch aus 2,0 g des in Beispiel 7 erhaltenen Produktes in 5 ml Pivaloylchlorid wird 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Das überschüssige Pivaloylchlorid wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 1,41 g (58%) der Titelverbindung vom F. 143 bis 145°C.
Beispiel 134 2-(2,6-Dimethylbenzoyloxy)-4,6-dinitrophenol
Ein Gemisch aus 2,0 g 3,5-Dinitrobrenzkatechin in 5 ml 2,6- Dimethylbenzoylchlorid wird 20 Stunden auf 100°C erhitzt. Das überschüssige 2,6-Dimethylbenzoylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einer Säule mit Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1,5 g (45%) gelbes viskoses Öl, das aus Petroläther kristallisiert. F. 163 bis 165°C.
Beispiel 135 2-(2,6-Dimethoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrophenol
Das Verfahren von Beispiel 134 wird unter Verwendung von 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid wiederholt. Ausbeute: 1,3 g (36%) der Titelverbindung vom F. 217 bis 218°C.
Beispiel 136 2-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)-4,6-dinitrophenol
Das Verfahren von Beispiel 134 wird unter Verwendung von 1-Methylcyclohexylcarbonsäurechlorid wiederholt. Ausbeute: 1,6 g (49%) gelbes viskoses Öl.
Beispiel 137 1,2-Bis-(2,6-dimethylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzol
Das Verfahren von Beispiel 134 wird bei einer Temperatur von 134°C wiederholt. Das Produkt wird aus 50% Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 60% der Titelverbindung vom F. 175 bis 178°C.
Beispiel 138 1,2-Bis-(3-äthoxycarbonylpropionyloxy)-3,5-dinitrobenzol
Eine Lösung von 1 g 3,5-Dinitrobrenzkatechin in 2,5 ml Bernsteinsäureäthylesterchlorid wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird in einer Säule mit Kieselgel gereinigt. Es wird die Titelverbindung vom F. 60 bis 63°C erhalten.

Claims (46)

1. Brenzkatechin-Derivate der allgemeinen Formel I in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Acyl- oder Aroyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Alkylcarbamoylrest bedeuten oder zusammengenommen einen Niederalkyliden- oder Cycloalkylidenrest bilden, X einen elektronegativen Substituenten, wie ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamido-, Trifluormethyl-, Aldehyd- oder Carboxylgruppe, darstellt und R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen substituierten Alkyl-, Hydroxyalkyl-, einen gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkoxyrest substituierten C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylrest oder eine C1-4-Carbon- oder -thiocarbonsäure, einen Heteroaralkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, eine Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfonamid- oder Aldehydgruppe, einen Alkyl- oder Aralkylidencarbonylrest oder eine Carboxylgruppe bedeutet, oder einen der Reste der folgenden Formeln darstellt: wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Cyano-, Amino- oder Carboxylgruppe oder einen Acylrest darstellt und R₅ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Cyano- oder Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder Carboxyalkenylrest, eine Nitrogruppe, einen Heteroaryl-, einen Acyl-, einen gegebenenfalls substituierten Carboxamido-, Carbamoyl-, Aroyl- oder Heteroaroyl-, einen Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest oder einen Rest der Formel -COZ bedeutet, in dem Z einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring darstellt, oder R₄ und R₅ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Cycloalkanonring bilden;-(CO) n (CH₂) m -CORwobei n den Wert 0 oder 1 hat, m einen Wert von 0 bis 7 hat und R eine Hydroxylgruppe, einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, einen Alkoxy-, einen gegebenenfalls substituierten Aminorest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bedeutet; wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest darstellen, oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Piperidylgruppe bilden; oder-NH-CO-R₁₀wobei R₁₀ einen substituierten Alkylrest darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in denen die Reste R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-4-Alkylreste, gegebenenfalls mit 1-3 C1-4-Alkylresten substituierte Phenylgruppen, Benzylgruppen, gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-4-Acylreste oder gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-4-Alkylreste substituierte Benzoylgruppen bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in denen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ einen C1-4-Alkylrest, einen C1-18-Acylrest, eine Benzoylgruppe, eine durch ein oder zwei C1-4-Alkylreste, C1-4-Alkoxyreste oder eine gegebenenfalls durch einen C1-4-Alkylrest substituierte Cyclohexylgruppe substituierte Benzoylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Äthoxycarbonylmethylcarbamoyloxygruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ zusammengenommen einen C1-4-Alkylenrest, oder eine Cyclohexylidengruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome, Methyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2,6-Dimethylbenzoylgruppen bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in denen R₁ und R₂ beide Wasserstoffatome sind.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in denen X eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, Trifluormethyl-, Methylsulfonyl- oder Sulfonamidogruppe in 5- oder 6-Stellung bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in denen X eine 5-Nitrogruppe bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ eine Nitro-, Chlor-, Cyano-, -CHO, -COOH, Methylsulfonyl, Sulfonamido, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylsulfonamidogruppe oder eine C1-4-Hydroxyalkylgruppe bedeutet.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest bedeutet, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, einen C1-4-Alkyl-, Cyano- oder C1-4- Acrylrest darstellt und R₅ einen Cyano-, Carboxyl-, C1-4- Acyl-, einen gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxyl-, Nitro- oder Carboxygruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder C1-4-Alkylamino- oder C1-4-Dialkylaminoreste substituierte Benzoylgruppe, einen C1-4-Hydroxyalkylrest, eine Pyridyl- oder Chinolylgruppe, einen C1-8-Carboxyalkylrest, einen C1-4- Alkoxycarbonyl, einen Aminocarbonyl, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylaminocarbonylrest darstellt.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂) m -COR bedeutet, wobei m einen Wert von 1-7 hat und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Dialkylamino- oder eine Adamantylaminogruppe oder einen Rest der Formel -OC1-18-Alkyl bedeutet.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ einen Rest der Formel bedeutet, wobei R₈ ein Wasserstoffatom darstellt und R₉ einen C1-4-Alkyl-, einen Adamantyl-, Benzyl- oder Morpholino- C1-4-Akylrest bedeutet oder R₈ und R₉ zusammengenommen eine Piperidino- oder eine 4-Cyclohexylcarbonylpiperidino oder 1-Piperidylpiperidinogruppe bedeuten.
13. Verbindungen nach Anspruch 9 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ eine der Gruppen NO₂, CN, CHO, COOH und Cl bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ eine Gruppe der Formel darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyano- oder Acetylgruppe bedeutet und R₅ eine Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, Carboxyl-, Hydroxyethyl- oder Trimethoxybenzoylgruppe bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in denen R₃ den Rest -(CH₂)₄-COR darstellt, wobei R eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, C1-4-Dialkylamino- oder Adamantylaminogruppe bedeutet.
16. 3,4-Dihydroxy-5-nitro-ω,ω-dicyanostyrol.
17. 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-on.
18. 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- prop-2-en-1-on.
19. 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on.
20. N-Methyl-N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)- pentansäureamid.
21. 4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-methylbut-3-en-2-ol.
22. N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid.
23. N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäureamid.
24. 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrozimtsäure.
25. 5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-pentansäure.
26. 2,5-bis-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)-cyclopentanon.
27. 2-Propionyloxy-6-nitrophenol.
28. 1,2-Diacetoxy-3,5-dinitrobrenzkatechin.
29. 3′,4′-Dihydroxy-5′-nitroacetophenon.
30. 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd.
31. 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril.
32. 4. Chlor-6-nitrobrenzkatechin.
33. 1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzol.
34. 2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrophenol.
35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a) eine säure- oder basenkatalysierte Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁, R₂ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III durchführt, die eine aktive Methyl- oder Methylgruppe aufweist und in der R₄ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhalten wird, in der die Substituenten wie vorstehend definiert sind, und deren Doppelbindung gegebenenfalls zu einer Einfachbindung reduziert werden kann; oder
(b) ein Keton der allgemeinen Formel IV in der R₁, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₆ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V in der R₇ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminorest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib kondensiert, in der R₁, R₂, X, R₆ und R₇ wie vorstehend definiert sind; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem cyclischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VII in der m einen Wert von 1 bis 7 hat, oder mit einem Dicarbonsäureesterchlorid der allgemeinen Formel VIIIHal-(CO) n -(CH₂) m COR (VIII)in der m einen Wert von 0 bis 7 und n den Wert 0 oder 1 hat, R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX umsetzt, deren aromatischer Ring mit dem Rest X substituiert wird, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält, die gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel Id reduziert werden kann oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel X in der R₁, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom oder einen anderen aktivierten Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel XI in der R₈ und R₉ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel Ie umsetzt, in der R₁, R₂, X, R₈ und R₉ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; oder
(e) ein Anilinderivat der allgemeinen Formel XII in der R₁, R₂ und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem aktivierten Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel XIIIY-CO-R₁₀ (XIII)in der Y und R₁₀ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel If umsetzt, in der die Substituenten die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Kupfer- (I)-cyanid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder gegebenenfalls 2,3- Dihydroxybenzonitril mit Hexamethylentetramin formyliert, wobei eine Verbindung der Formel II erhalten wird, in der X eine Cyanogruppe darstellt; oder
(g) eine Verbindung der Formel XIV nacheinander mit Butyllithium, Trimethylborat und Peroxyameisensäure zu der Verbindung der Formel XV umsetzt, die mit Hexamethylentetramin in Fluoressigsäure zur Verbindung der Formel XVI formyliert werden kann, welche zur Verbindung der Formel XVII entmethyliert werden kann oder
(h) die Verbindung der Formel XVIII mit Peroxyessigsäure behandelt, wobei die Sulfonverbindung der Formel XIX erhalten wird, welche zur Verbindung der Formel XX formyliert wird, die zu der entsprechenden Hydroxyverbindung der Formel XXI entmethyliert werden kann oder
(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII in der R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII formyliert.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VIII in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.
37. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel Ic nach Clemmensen oder Wolff-Kischner zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Id reduziert.
38. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Verwendung als Arzneistoff.
39. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Verwendung bei der Behandlung des Parkinson-Syndroms.
40. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Behandlung des Parkinson- Syndroms.
41. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Parkinson-Syndroms.
42. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 34.
43. Arzneimittel zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 34 und einen Gehalt an Levodopa.
44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich einen peripheren Decarboxylase-Inhibitor enthält.
45. Arzneimittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß der Decarboxylase-Inhibitor Carbidopa ist.
46. Arzneimittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß der Decarboxylase-Inhibitor Benzerazid ist.
DE3740383A 1986-11-28 1987-11-27 Brenzkatechin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Expired - Lifetime DE3740383C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3740383A1 true DE3740383A1 (de) 1988-06-01
DE3740383C2 DE3740383C2 (de) 1997-09-25

Family

ID=26158050

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1999175025 Active DE19975025I2 (de) 1986-11-28 1987-11-27 Brenzkatechin-Derivate Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwending als Arzneimittel
DE3740383A Expired - Lifetime DE3740383C2 (de) 1986-11-28 1987-11-27 Brenzkatechin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1999175025 Active DE19975025I2 (de) 1986-11-28 1987-11-27 Brenzkatechin-Derivate Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwending als Arzneimittel

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (de)
JP (2) JPH085781B2 (de)
CN (1) CN1040062C (de)
AR (1) AR243491A1 (de)
AT (1) AT401053B (de)
AU (1) AU621036B2 (de)
BE (1) BE1003279A5 (de)
BG (1) BG60407B2 (de)
CA (2) CA1289078C (de)
CH (1) CH685436A5 (de)
CS (4) CS277018B6 (de)
DE (2) DE19975025I2 (de)
DK (1) DK175394B1 (de)
EG (1) EG18338A (de)
ES (1) ES2008359A6 (de)
FR (1) FR2607493B1 (de)
GB (1) GB2200109B (de)
GR (1) GR871817B (de)
HK (1) HK75594A (de)
HU (1) HU206073B (de)
IE (1) IE60320B1 (de)
IS (1) IS1753B (de)
IT (1) IT1225762B (de)
LU (1) LU87050A1 (de)
LV (1) LV10236B (de)
MA (1) MA21120A1 (de)
MT (1) MTP1012B (de)
NL (2) NL194821C (de)
NO (1) NO171450C (de)
NZ (1) NZ222729A (de)
PH (1) PH26145A (de)
PL (1) PL152642B1 (de)
PT (1) PT86236B (de)
RU (1) RU2014319C1 (de)
SE (1) SE503434C2 (de)
YU (3) YU213587A (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322738A3 (de) * 1987-12-24 1991-05-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Benzyliden-Malononitril-Derivate zur Hemmung von proliferativen Prozessen in Säugetierzellen
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US6201027B1 (en) 1998-07-01 2001-03-13 Orion Corporation Substituted β diketones and their use
EP0650476B1 (de) * 1993-04-07 2002-06-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
EP2301934A1 (de) 2005-07-26 2011-03-30 BIAL - Portela & Ca., S.A. Nitrocatecholderivate als COMT-Inhibitoren
EP2481410A1 (de) 2007-01-31 2012-08-01 BIAL - Portela & Ca., S.A. Catechol Derivate als COMT-Hemmer eingenommen mit einer spezifischen Dosierungsanleitung
WO2012107708A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Bial - Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US8536203B2 (en) 2006-04-10 2013-09-17 Bial-Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical compounds
US9132094B2 (en) 2009-04-01 2015-09-15 Bial—Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US9630955B2 (en) 2011-12-13 2017-04-25 BIAL—Portela & Cª., S.A Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-O-methyltransferase inhibitor
US9845316B2 (en) 2008-03-17 2017-12-19 BIAL—Portela & CA., S.A. Crystal forms of 5-[3-(2,5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol
US10357468B2 (en) 2014-11-28 2019-07-23 Bial—Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing Parkinson's disease

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
EP0339671B1 (de) * 1988-04-28 1994-08-10 Suntory Limited Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
US7015338B1 (en) * 1999-04-15 2006-03-21 Mars Incorporated Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
CA2552099C (en) * 2003-12-29 2011-10-04 Suven Life Sciences Ltd Improved process for the preparation of entacapone
EP1701937A4 (de) * 2003-12-29 2007-05-02 Wockhardt Ltd Stabile polymorphe von (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamid
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1773349A4 (de) * 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von präeklampsie
WO2006040329A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
CA2627307A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
AU2006310518A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
DE602005017204D1 (de) * 2005-11-09 2009-11-26 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
AU2007213628B2 (en) * 2006-02-06 2012-08-09 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
KR20090014347A (ko) 2006-04-07 2009-02-10 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 활성 화합물
EP2038255A2 (de) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmazeutische verwendung substituierter piperidincarbonsäureamide
US20080015181A1 (en) 2006-06-28 2008-01-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
EP1878721A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamide als Inhibitoren der 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2099933A4 (de) * 2006-11-21 2010-03-24 Beth Israel Hospital Hypoxie-assoziierte gene und proteine zur behandlung und diagnose von schwangerschaftsbedingten komplikationen
ES2319024B1 (es) * 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101886A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
KR20100014392A (ko) 2007-03-09 2010-02-10 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 섬유근통 치료용 드록시도파 및 약학 조성물
EA200970841A1 (ru) * 2007-03-09 2010-04-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Фармацевтическое применение замещенных амидов
US20100056600A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-04 Soren Ebdrup 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (de) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Herstellungsverfahren für Entacapon und Zwischenprodukte davon
US20100137377A1 (en) * 2007-04-11 2010-06-03 Soren Ebdrup Et Al Novel compounds
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
AU2008248382B2 (en) 2007-05-07 2013-07-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CN101965339B (zh) 2007-12-25 2013-08-14 橘生药品工业株式会社 儿茶酚衍生物、含有其的药物组合物、儿茶酚衍生物的应用以及药物组合物的应用
CA2715802A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP5369102B2 (ja) 2008-07-04 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2362730A4 (de) * 2008-11-21 2012-08-29 High Point Pharmaceuticals Llc Adamantyl-benzamid-verbindungen
DK2413913T3 (da) * 2009-04-01 2022-06-13 Bial Portela & Ca Sa Farmaceutiske formuleringer omfattende nitrocatecholderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
JP5778755B2 (ja) * 2010-04-15 2015-09-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ヒドロキノンの製造方法
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
WO2012157612A1 (ja) * 2011-05-19 2012-11-22 国立大学法人徳島大学 細胞分化誘導剤および分化誘導方法
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013116325A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Chelsea Therapeutics, Inc. Improving postural stability administering droxidopa
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
EP2847158A4 (de) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung neuromuskulärer erkrankungen und neurodegenerativer erkrankungen
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013175377A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP2852569B1 (de) 2012-05-23 2020-10-14 Cellixbio Private Limited Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von multipler sklerose
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
CA2914461A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3782614A1 (de) 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Mukoadhäsive levodopa-formulierungen mit gesteuerter freisetzung und/oder levodopa-ester und verwendungen davon
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
WO2016051420A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
SG11201703369WA (en) 2014-10-27 2017-05-30 Cellix Bio Private Ltd Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
CN110845355A (zh) 2015-01-06 2020-02-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗炎症和疼痛的组合物和方法
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
AU2016282121B2 (en) * 2015-06-23 2020-12-24 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
WO2018034626A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 İlko İlaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile
CN116283664B (zh) * 2023-01-12 2025-05-16 中国药科大学 一种硝基儿茶酚衍生物、包含其的药物组合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2116579A1 (de) * 1970-12-07 1972-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2116579A1 (de) * 1970-12-07 1972-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORCHARD, R.T.: J. Red. Chem. 25(1982)258-63 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
EP0322738A3 (de) * 1987-12-24 1991-05-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Benzyliden-Malononitril-Derivate zur Hemmung von proliferativen Prozessen in Säugetierzellen
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
EP0650476B1 (de) * 1993-04-07 2002-06-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
US6201027B1 (en) 1998-07-01 2001-03-13 Orion Corporation Substituted β diketones and their use
US8907099B2 (en) 2005-07-26 2014-12-09 Bial-Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
EP2301934A1 (de) 2005-07-26 2011-03-30 BIAL - Portela & Ca., S.A. Nitrocatecholderivate als COMT-Inhibitoren
US8168793B2 (en) 2005-07-26 2012-05-01 Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
US10336740B2 (en) 2005-07-26 2019-07-02 Bial—Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
US9550759B2 (en) 2005-07-26 2017-01-24 Bial—Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
US9446012B2 (en) 2006-04-10 2016-09-20 Bial—Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical compounds
US8536203B2 (en) 2006-04-10 2013-09-17 Bial-Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical compounds
US9745290B2 (en) 2007-01-31 2017-08-29 Bial—Portela & Ca, S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
EP2481410A1 (de) 2007-01-31 2012-08-01 BIAL - Portela & Ca., S.A. Catechol Derivate als COMT-Hemmer eingenommen mit einer spezifischen Dosierungsanleitung
US9845316B2 (en) 2008-03-17 2017-12-19 BIAL—Portela & CA., S.A. Crystal forms of 5-[3-(2,5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-3-nitrobenzene-1,2-diol
US9132094B2 (en) 2009-04-01 2015-09-15 Bial—Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US10071085B2 (en) 2009-04-01 2018-09-11 Bial—Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US10583130B2 (en) 2009-04-01 2020-03-10 Bial-Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations compromising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
EP3831382A1 (de) 2011-02-11 2021-06-09 Bial-Portela & CA, S.A. Verabreichungsplan für nitrocatechole
WO2012107708A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Bial - Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US10065944B2 (en) 2011-02-11 2018-09-04 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US12129247B2 (en) 2011-02-11 2024-10-29 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US9630955B2 (en) 2011-12-13 2017-04-25 BIAL—Portela & Cª., S.A Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-O-methyltransferase inhibitor
US10357468B2 (en) 2014-11-28 2019-07-23 Bial—Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing Parkinson's disease

Also Published As

Publication number Publication date
NO874966L (no) 1988-05-30
PL269091A1 (en) 1988-12-08
CH685436A5 (de) 1995-07-14
PT86236B (pt) 1990-11-07
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
US4963590A (en) 1990-10-16
NO171450C (no) 1993-03-17
YU48020B (sh) 1996-10-09
CS276263B6 (en) 1992-05-13
HU206073B (en) 1992-08-28
CS843988A3 (en) 1992-01-15
YU2189A (en) 1989-12-31
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
DK175394B1 (da) 2004-09-20
AR243491A1 (es) 1993-08-31
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
AU621036B2 (en) 1992-03-05
SE8704751L (sv) 1988-05-29
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
IS1753B (is) 2000-07-21
CA1334967C (en) 1995-03-28
YU47790B (sr) 1996-01-09
PH26145A (en) 1992-03-18
CS277018B6 (en) 1992-11-18
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
IT1225762B (it) 1990-11-26
HUT45473A (en) 1988-07-28
LV10236A (lv) 1994-10-20
PT86236A (en) 1987-12-01
NZ222729A (en) 1990-04-26
CN1040062C (zh) 1998-10-07
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
YU2289A (en) 1989-12-31
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
GR871817B (en) 1988-03-24
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
NL8702857A (nl) 1988-06-16
DK623087D0 (da) 1987-11-27
AU8187987A (en) 1988-06-02
IS3290A7 (is) 1988-05-29
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
PL152642B1 (en) 1991-01-31
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
NL194821C (nl) 2003-04-03
ATA312987A (de) 1995-10-15
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
DK623087A (da) 1988-05-29
IE60320B1 (en) 1994-06-29
CS844088A3 (en) 1992-05-13
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
CA1289078C (en) 1991-09-17
HK75594A (en) 1994-08-12
EG18338A (en) 1992-09-30
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
YU213587A (en) 1989-06-30
NO874966D0 (no) 1987-11-27
CN87108011A (zh) 1988-06-08
IE873242L (en) 1988-05-28
MTP1012B (en) 1988-10-18
AT401053B (de) 1996-06-25
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
GB2200109A (en) 1988-07-27
NL194821B (nl) 2002-12-02
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT401053B (de) Brenzkatechin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5112861A (en) Method of treating parkinson's disease using pentanedione derivatives
DE69100079T2 (de) Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DD147943A5 (de) Verfahren zur herstellung von alkyl-imidazol-derivaten
CH646154A5 (de) Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel.
DE3443308A1 (de) 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur verwendung als arzneimittel
DE3685829T2 (de) Heterocyclische amide.
DE10046029A1 (de) Indazole
EP0177960B1 (de) Tetrahydronaphtalinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO2001090053A1 (de) Diphenylmethanderivate
EP0185909B1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5489614A (en) Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use
DE2307828A1 (de) (4-benzothiazolyl)-phenylessigsaeuren
DE69124534T2 (de) Katecholderivate, deren physiologisch unbedenkliche Salze, Ester und deren Verwendung bei der Behandlung von durch Lipidperoxidation verursachten Gewebeschäden
EP0525686A1 (de) Dimethylacetessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0071175A2 (de) Phenylalkyloxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2214561A1 (de) 2-Substituierte Propionsäuren, Derivate derselben und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69320183T2 (de) Psychoaktive propargylaminderivate
CH635314A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(phenylalkylhydrazono)-propionsaeurederivaten.
DE2023829B2 (de) Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
DE3537768A1 (de) Neue 4-(3-thienyl)phenyl-alcancarbonsaeuren und deren derivate als entzuendungshemmende und antiarthritische arzneimittel
DE2726210A1 (de) 2-(phenylalkylhydrazono)-propionsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten
DD247215A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylaminoaethylverbindungen
DE3016651A1 (de) Neue carbonsaeureamide, deren herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P.,

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
V448 Application of spc

Free format text: PRODUCT NAME: ENTACAPON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/98/082/001 - EU/1/98/082/004; 19980916

Spc suppl protection certif: 199 75 025

Filing date: 19990311

V457 Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: ENTACAPON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/98/082/001 - EU/1/98/082/004; 19980916

Spc suppl protection certif: 199 75 025

Filing date: 19990311

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ORION CORP., ESPOO, FI

R071 Expiry of right

Free format text: PRODUCT NAME: ENTACAPON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/98/082/001-004 19980916

Spc suppl protection certif: 19975025

Filing date: 19990311

Expiry date: 20071128

Extension date: 20121127

Effective date: 20121128