DE2214561A1 - 2-Substituierte Propionsäuren, Derivate derselben und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
8 MÜNCHEN 8O, MAUERKIRCHERSTR. 45 £ £ I H J U
Anwaltsakte 22 257
The Boots Company Limited Nottingham, England
M2-Substituierte Propionsäuren, Derivate derselben und
Verfahren zu ihrer Herstellung"
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Propionsäuren und Derivate derselben mit wertvollen
biologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiinflammatorischen
Eigenschaften.
Es ist bereits bekannt, daß gewisse substituierte Propionsäuren wertvolle antiinflammatorysehe Mittel
sind. Beispielsweise wird 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure zur Zeit allgemein als antiinflammatorisches
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Mittel verwendet, das ferner noch als schmerzlindernde und antipyretische Verbindung wirksam ist. In jüngster
Zeit wurde vorgeschlagen, 2-(substituierte Biphenylyl)-propionsäuren
für ziemlich ähnliche Zwecke zu verwenden, Beispielsweise ist eine große Anzahl derartiger Verbindungen
ganz allgemein, und manche namentlich, in den britischen Patentschriften 1 091 403 und 1 116 432 beschrieben.
Zu den wirksamsten Verbindungen, welche in diesen Patentschriften offenbart werden, gehört
2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure. Es sei bemerkt, daß die meisten der bekannten Biphenylyl-Verbindungen,
welche als antiinflammatorisehe Mittel genannt sind,
in dem Biphenylyl-Rest monosubstituiert sind, obgleich
manche zweifach substituiert sind.
Die bekannte Aktivität der bekannten substituierten Biphenylylpropionsäuren
ist eine kurzzeitige Aktivität in dem Sinne, daß nach der Verabreichung die Verbindung
im Blutstrom verbleibt und deshalb lediglich während einer kurzen Zeit, beispielsweise einige wenige Stunden,
z.B. 3 bis 6 Stunden höchstens, für die Bewirkung eines therapeutischen Effekts zur Verfugung steht. Wenn
daher die Verbindung zur Behandlung von chronischen Zuständen verwendet wird, hat es sich als notwendig erwiesen,
diese mehrere Male pro Tag zu verabreichen.
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Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind nun insbesondere darin zu sehen, neue Verbindungen mit besonders
wünschenswerter Langzeit-antiinflammatoriseher Aktivität sowie pharmazeutische Zubereitungen derartiger
Verbindungen herzustellen und Verfahren zur Herstellung
derartiger Verbindungen sowie Methoden zur Behandlung von Zuständen schon lange währender Entzündung zu
schaffen.
Neue Verbindungen gemäß Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
in welcher IL,, R2 und R75 jeweils Fluor, Chlor und/oder
Brom, Y COOH, CONH2, CH2OH oder CONHOH sind, zusammen
mit pharmazeutisch annehmbaren Estern (d.h. Verbindungen, in welchen Y die Gruppe COOR^ ist, in welcher R#
ein esterbildendes Radikal darstellt), anorganischen Salzen und organischen Salzen von denjenigen Verbindungen,
in welchen Y COOH ist, und anorganischen Salzen, in welchen Y CONHOH ist.
Alle diese Verbindungen gemäß Erfindung besitzen eine langdauernde Wirkung. Es ist selbstverständlich, daß
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das Ausmaß der durch irgendeine besondere Verbindung ausgeübten Aktivität und die Dauer der Aktivität von
Verbindung zu Verbindung variieren wird, je nach den Substituenten IL·, R2 und IU, und ebenso in Abhängigkeit
von dem Wert von Y. Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen Y COOH ist. Es wird angenommen, daß
bei der Verwendung von Salzen, Estern, Amiden oder Alkoholen und Hydroxamsäuren anstelle der Säuren die
Derivate durch den Stoffwechsel im tierischen Körper in die entsprechenden Säuren umgewandelt werden.
Bei bevorzugten Verbindungen gemäß Erfindung ist zumindest einer der Reste R^, Rp und R, Fluor, und es wird
besonders bevorzugt, daß zumindest zwei der Reste R1,
Rp und R, Fluor sind, wobei der andere Rest Fluor oder
Chlor ist. Daher sind die meisten bevorzugten Verbindungen die Difluormonochlor-Verbindungen und die Trifluor-Verbindungen,
wobei die letztgenannten besonders vorteilhafte Verbindungen darstellen. Dementsprechend sind
bevorzugte Verbindungen sowohl 2-(2,2·,4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
2-(4'-Chlor-2,2'-difluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
2-(2'-Chlor-2,4'-difluor-4-biphenylyl)-propionsäure
und 2-(2-Chlor-2',4'-difluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
als auch die verschiedenen Derivate dieser Säuren, in welchen die Carboxylgruppe
durch einen der anderen, für Y oben angegebenen Reste
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ersetzt ist, und die Salze dieser Säuren und der Hydroxamsäuren.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen außer der Langzeit-Aktivität,
beispielsweise viel länger als die Aktivität der 2-(4-1sobutylphenyl)-propionsäure und der
2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, als antiinflammatorische
Mittel außerdem noch analgetische und antipyretische Eigenschaften. Die Halbwertszeit der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung iin Blut des
Subjekts, an welches sie verabreicht wurden, ist ein guter Hinweis für ihre Aktivitätsdauer. Die Halbwertszeit
kann gemessen werden, indem man nach der Verabreichung von oralen Dosen der Verbindungen zu verschiedenen
Zeiten danach jeweils die Spiegel im Plasma bestimmt.
Das beste Verfahren zur Indizierung der langzeitigen antiinflammatorischen Aktivität der Verbindungen erfolgt
mittels eines Testes, bei welchem die Verbindungen beständig verabreicht werden, z.B. der Rattenadjuvans-Arthritistest.
Scharfe Testuntersuchungen zur Messung der antiinflammatorischen Aktivität, wie beispielsweise
der Carageenin-Ödem- und der Ultraviolett-Erythem-Test,
ergeben keine echte Anzeige einer langwirkenden, antiinflammatorischen Aktivität, da derartige tief ein-
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greifende Untersuchungen nicht von ausreichend langer Dauer sind, um den Langzeit-Effekt der Verbindungen
widerzuspiegeln und zu beweisen. Der an der Ratte durchgeführte Adjuvans-Arthritistest ist jedoch ein Dauertest,
und man nimmt an, daß er eine gute Indikation für die Wirksamkeit der Verbindungen für die Behandlung von
chronischen Zuständen beim Menschen liefert. Bei dem Adjuvans-Arthritistest wird die Arthritis durch intradermale
Injektion von 0,1 ml einer Suspension von abgetöteten menschlichen Tuberkelbazillen (6 mg/ml) in
flüssigem Paraffin BP in den Schwanz hervorgerufen. In den nächsten drei Wochen entwickelt sich bei den unbehandelten
Kontrollversuchen eine Polyarthritis. Die zu untersuchenden Verbindungen werden täglich oral ab dem
Tag, wo das Adjuvans injiziert wurde, 21 Tage lang gegeben,
wobei die Kontrolltiere lediglich den Trägerstoff erhalten. Am Tag 21 wird das Ausmaß der Arthritis an
jeder Hinterpfote abgeschätzt. Das durch eine Verbindung hervorgerufene Ausmaß der Inhibierung wird durch
Vergleich der Gesamtarthritisbefunde mit denjenigen bei den Kontrollversuchen abgeschätzt.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die Ergebnisse der Adjuvans-Arthritis-Testuntersuchung für die vier bevorzugten
Verbindungen gemäß Erfindung und für 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
angegeben, wobei die
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letztgenannte Verbindung als Bezugsstandard in dem
Adjuvans-Arthritistest verwendet wurde.
Adjuvans-Arthritistest verwendet wurde.
| Verbindung | Adjuvans- Arthritis |
| 2-(2,2«,4'-Trifluor-4-biphenylyl)- propionsäure |
»10 |
| 2-(4·-Chlor-2,2«-difluor-4-bi- phenylyl)-propionsäure |
> 3 |
| 2- (2' -Chlor-2,4' -dif Iuo3?4-bi- phenylyl)-propionsäure |
>3 |
| 2-(2-Chlor-2 *,4■-difluor-4-bi- phenylyl)-propionsäure |
>10 |
| 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure | 1 |
Verfahren zur Behandlung von inflammatorischen Zuständen
gemäß Erfindung umfassen die Verabreichung.von einer
der Verbindungen gemäß Erfindung in einer pharmazeutisch annehmbaren und wirksamen Dosis an den lebenden
Tierkörper, oder beispielsweise an einen menschlichen Patienten, wobei die Verabreichung vorzugsweise
in oraler Form erfolgt. Verfahren der Erfindung umfassen ebenso die Behandlung von schmerz- oder fieberhaften
Zuständen, einzeln oder in Kombination oder in irgend-
in oraler Form erfolgt. Verfahren der Erfindung umfassen ebenso die Behandlung von schmerz- oder fieberhaften
Zuständen, einzeln oder in Kombination oder in irgend-
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einer Kombination mit inflammatorisehen Zuständen durch
ähnliche Verabreichung einer Verbindung gemäß Erfindung, Die Verbindungen können in üblicher Weise wie bei anderen
antiinflammatorischen Mitteln verabreicht werden, beispielsweise oral, rektal, lokal oder parenteral,
vorzugsweise jedoch oral oder rektal. Die optimale Dosis variiert mit dem Verabreichungsweg, jedoch liegt
sie normalerweise innerhalb des Bereichs von 0,014 bis 14,0 mg/kg/Tag, üblicherweise zwischen 0,035 bis
7,0 mg/kg/Tag. Die Einheitsdosis kann von 0,5 mg bis 500 mg variieren; bei oraler Verabreichung beträgt die
Dosismenge vorzugsweise 0,5 bis 500 mg pro Subjekt pro Tag. Vorzugsweise ist eine Dosierung nicht öfter als
einmal, oder höchstens zweimal am Tag erforderlich, so lang eine Verabreichung erfolgt.
Zur leichteren Verabreichung werden die Verbindungen als therapeutische Zubereitungen rezeptiert, welche
eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit pharmazeutischen Trägern zur Herstellung von Zubereitungen
für orale, rektale, lokale oder parenterale Verabreichung umfassen. Diese Zubereitungen enthalten vorzugsweise
0,1 bis 90 Gew.% einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen sind solche 209841 /1222 - 9 -
für orale Verabreichung, und dieser wiederum sind die üblichen pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung,
wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Brausegranulate, Sirupe und wäßrige
und ölige Suspensionen. Die zur Herstellung dieser Zubereitungen angewandten Träger sind solche nach dem Stand
der Technik. Dementsprechend schließen bei der Herstellung von Tabletten typische Träger zerfallsbeschleunigende
Mittel, z.B. Maisstärke,und Schmiermittel, z.B.
Magnesiumstearat, ein. Bei der Herstellung von Kapseln können Standard-Gelatinekapseln angewandt werden, welche
den aktiven Bestandteil allein oder in Mischung mit einem Verdünnungsmittel enthalten. Die flüssigen Zubereitungen
können als Träger Wasser und Rohrzucker zur Herstellung von Sirupen, Wasser, Dispergiermittel und Suspendiermittel,
z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen, und ein nichttoxisches Öl, z.B. ein Pflanzenöl wie Erdnußöl, und ein
Suspendiermittel zur Herstellung von öligen Suspensionen enthalten.
Andere bevorzugte Zubereitungen gemäß Erfindung sind Zubereitungen
für rektale Verabreichung, und dieser wiederum sind die konventionellen pharmazeutischen Formen
für eine derartige Verabreichung, wie z.B. Suppositorien auf Fettsäureglycerid- oder Polyäthylenglykol-Basis. 209841/1222
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Zubereitungen für lokale Anwendung sind die konventionellen pharmazeutischen Formen für eine derartige Anwendung,
wie z.B. Salben, Cremes und Lotionen. Salben und Cremes können Wasser-mischbaren oder Wasser-nichtmischbaren
Charakter besitzen und Emulsionen einschließen, hergestellt aus emulgierenden Wachsen und Ölen,und solche,
hergestellt aus Wasser-mischbaren Polyäthylenglykolen. Lotionen können eine Lösung in einem aliphatischen
Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen, welche einen kleinen Anteil von Wasser enthalten kann.
Zubereitungen für parenterale Verabreichung sind solche von konventionellen pharmazeutischen Formen für eine
derartige Verabreichung, beispielsweise sterile Suspensionen in wäßrigem oder öligem Medium oder sterile Lösungen
in Propylenglykol.
In manchen Rezepturen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Form von Teilchen mit sehr kleiner Größe zu verwenden, wie z.B. von solchen
Teilchen, wie sie durch eine Strahlmühle, z.B. durch Feinstmahlen, erhalten werden.
Selbstverständlich können die Produkte der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit anderen aktiven antiinflammatorisehen,
analgetischen und antipyretisehen
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Mitteln oder mit anderen Drogen angewandt werden·
Es ist klar, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen,
gewöhnlich in der Form einer racemischen Mischung auftreten. Die Trennung derartiger Racemate kann nach
irgendeinem üblichen Verfahren durchgeführt werden, und die getrennten, optisch aktiven Stereoisomeren stellen
einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Die Verbindungen der Erfindung können mittels einer Vielzahl von weiter unten angegebenen Verfahren hergestellt
werden. Da die Verfahren als solche entweder schon bekannt oder dem Fachmann zur Herstellung ähnlicher Verbindungen
naheliegend sind, wurde die Beschreibung dieser Verfahren kurzgehalten. Dort, wo die Ausgangsmaterialien
für die Verfahren nicht schon bekannte Verbindungen sind, dürften Verfahren zu ihrer Herstellung dem
Fachmann naheliegen, und es werden darüberhinaus typische Verfahren für die Herstellung von Ausgangsmaterialien
in einigen der Beispiele angegeben. In der folgenden Beschreibung zur Herstellung der Säuren und der
verschiedenen Säurederivate wurde das Symbol R verwendet, um den durch die nachfolgende Formel wiedergegebenen
Substituenten darzustellen
- 12 209841/1222
in welchem R., Rp und R, die Bedeutung wie oben besitzen.
Säuren
CH,
ι ■>
Hydrolyse von RQ - CH - Z, worin Z eine Cyan-,
ι ■>
Hydrolyse von RQ - CH - Z, worin Z eine Cyan-,
Carbamoyl-, Ν,Ν-disubstituierte Thiocarbamoyl-Gruppe oder ein Rest COOR^ ist, in welchem R^ eine esterbildende
Gruppe, insbesondere niederes Alkyl, bedeutet. Die Ν,Ν-disubstituierte Thiocarbamoyl-Gruppe wird vorzugsweise
von Morpholin abgeleitet.
Die Hydrolyse kann mittels dem Fachmann gut bekannter Verfahren, beispielsweise unter Anwendung von Säure
oder Alkali in Wasser, in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, oder in einer Mischung davon durchgeführt
werden; eine Reaktionstemperatur im Bereich von 15 bis 150°C ist geeignet. Vorzugsweise wird die
Hydrolyse durch Kochen am Rückfluß in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure durchge-
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führt, und das organische flüssige Reaktionsmedium ist ein niederes Alkanol.
Die Ausgangsmaterialien können beispielsweise aus den
substituierten Acetophenonen R-CO-CH, in geeigneter
Weise hergestellt werden; andere Verfahren schließen solche ein, wie sie unter der Überschrift "Ester" und
"Amide" beschrieben sind.
CH,
ι 3
ι 3
2. Decarboxylierung von R0-C-(COOH)2
Diese kann durch Erhitzen der Verbindung auf etwa 2000C
durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien können am bequemstem in herkömmlicher
Weise, beispielsweise durch Umsetzen eines Alkylesters einer Säure R0-CH2-COOH mit einem Alkylcarbonat
und einem Alkalimetallalkoxid unter Bildung eines Alkalimetallderivats einer Verbindung der Formel
Ro-CH-(C00alkyl)2, Methylieren dieser Verbindung und
Hydrolysieren des Produkts, hergestellt werden.
3. Methylieren von R0-CH2-COOH
Es wird ein Metallderivat (z.B. ein Natriuraderivat) von
Essigsäure angewandt, hergestellt beispielsweise durch Reaktion der Säure mit einem Alkalimetallamid (z.B.
- 14 209841/1222
mit Natriumamid) in einem geeigneten Medium, z.B. in flüssigem Ammoniak, Es können übliche Methylierungsmittel
verwendet werden, z.B. Methyljodid, Dimethylsulfat und dergl.
CH,
4. Oxydation von R0-CH-CHO
Die Oxydation kann unter Verwendung irgendeines geeigneten Oxydationsmittels wie z.B. von Permanganaten,
Chromsäure, Dichromaten, Persäuren, Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Hypochloriten, Silberoxid oder
Sauerstoff durchgeführt werden. Ein sehr bequemes Verfahren umfaßt die Oxydation in wäßrigem Äthanol mit
Alkali (z.B. ein Alkalimetallhydroxid) und Silberoxid.
Die Ausgangsmaterialien können nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie für verwandte Verbindungen in
der britischen Patentschrift 1 160 725 beschrieben sind.
CH,
5. Reduktive Spaltung von R^-C-COOH
N(AIkVl)2
Diese kann durch herkömmliche Verfahren, wie z.B.durch
katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung von
Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator, oder durch Behandlung
mit Natrium in flüssigem Ammoniak, durchgeführt werden.
- 15 209841/1222
_ 15 _ 22U561
Die Ausgangsmaterialien können nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie für verwandte Verbindungen in
der britischen Patentschrift 1 167 192 beschrieben sind,
CH,
<L
6. Hydrierung von R0-C-COOH
Typische Verfahren schließen die Hydrierung mit einem üblichen Katalysator, wie beispielsweise Palladium,
Palladiumoxid oder Platin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol, Benzol, Toluol, Xylol,
Tetrahydrofuran, Dioxan und Essigsäure, bei einer Temperatur von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur des
Systems ein.
Die Ausgangsmaterialien können geeigneterweise beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt
werden.
CH-z CH-z CH0
ι 3 ι 3 ι, 2
R0-CO-CH3-—^ R0-C-CN —^ R0-C-COOH —^ R0-C-COOH
OH OH
CH, · CH,
ι 3 ι ■>
7. Die Reaktion R-CHMgCl —CO0 —* R-CH-COOH
■■ ° (Br) 2 ' ο
(I)
Das Grignard-Reagens kann in geeigneter Weise durch Reaktion des geeignet substituierten Alkylhalogenids mit
Magnesium in Anwesenheit von iither hergestellt werden;
- 16 209841/1222
es wird dann in ätherischer Lösung mit Kohlendioxid behandelt und die so gebildete Additionsverbindung mit
Säure, z.B. verdünnter Schwefelsäure, versetzt.
8. Mittels der Ullmann-Reaktion: d.h.
CH7
ι 3 CH-COOH
l2 "3
worin A und B Halogen sind. Vorzugsweise ist A Jod und B Brom.
Diese Reaktion wird normalerweise durch gemeinsames Erhitzen der Verbindungen auf 100 bis 35O0C in Anwesenheit
eines Metallkatalysators, insbesondere Kupferpulver oder Kupferbronze, durchgeführt.
9. Hydrolyse von
0-
-CH,
C=( alkyl),
worin "alkyl" vorzugsweise Methyl ist. Typische Hydrolyse-Bedingungen
sind beim Verfahren (1) beschrieben.
- 17 -
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INSPECTED
_ 22H561
Die Ausgangsmaterialien können unter Verwendung ähnlicher Verfahren hergestellt werden, wie sie von Meyers
und Temple, J.Amer.chem.Soc. 1970, 92, 6644, beschrieben
sind.
10. Entfernung von Schwefeldioxid aus der Verbindung der Formel
CH3
CH-COOH
in welcher zumindest einer der Reise R1-, Rr und R^ eine
Fluorsulfonyl- oder Chlorsulfonyl-Gruppe ist und die verbleibenden Gruppen den gewünschten Werten von R1,
Rp oder R, entsprechen, durch Erhitzen in Anwesenheit
einer Verbindung, die für die Zersetzung von Sulfonylfluoriden und -Chloriden brauchbar ist. Typische Verbindungen
sind Nickel, Platin, Palladium, Ruthenium, Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid,
Tris-(triphenylphosphin)-rutheniumdichlorid, Tetra-(triphenylphosphin) rutheniumdichlorid
und Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumfluorid.
Üblicherweise wird eine Temperatur von 100 bis 300°C angewandt. Die Reaktion kann in Anwesenheit
eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. von Benzol oder Xylol, durchgeführt werden, obwohl
- 18 209841/1222
die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht unbedingt erforderlich ist.
11. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
CHL ι 3 CJI-COOH
R9 R10
in welcher zumindest einer der Reste RQ>
Rg und R10
eine Aminogruppe ist und die anderen Reste den gewünschten Vierten von R1, R2 oder R-, entsprechen, in
bekannter Weise derart, daß die Aminogruppe in das gewünschte Halogenatom umgewandelt wird. Beispiele von
bekannten Verfahren schließen die Sandmeyer-Reaktion ein, wobei die Aminoverbindung diazotiert und mit einem
Kupfer(l)-halogenid umgesetzt wird, und die Schlemann-Reaktion, wobei die Aminoverbindung in Anwesenheit eines
fluorierenden Mittels unter Bildung eines Fluordiazoniumderivats diazotiert wird, welches dann durch
Erhitzen unter Bildung der entsprechenden Fluorverbindung zersetzt wird. Geeignete fluorierende Mittel
schließen Fluorwasserstoff, Fluorborsäure, Kieselfluorwasserstoffsäure und Hexafluorphosphorsäure ein.
■··-■'· - 19 -209841/1222
22U561
Ester
1. Veresterung der Säuren mit üblichen Mitteln:
3 z.B. R-CH-COOH -f R. OH
/ ?H3
oder ^ > R0-CH-COOR4
CH3
R -CH-COHaI + R-OH ο *+
?H3
2. Alkoholyse von R-CH-Z,., worin Z, eine Cyan-, Carbamoyl- oder Ν,Ν-disubstituierte Thiocarbamoyl-Gruppe (z.B. von Morpholin abgeleitet) ist.
2. Alkoholyse von R-CH-Z,., worin Z, eine Cyan-, Carbamoyl- oder Ν,Ν-disubstituierte Thiocarbamoyl-Gruppe (z.B. von Morpholin abgeleitet) ist.
3. Mittels der Verfahren (3), (6), (8), (10) und (11),
wie dies unter "Säuren" beschrieben ist, wobei jedoch der gewünschte Ester anstelle der Säure als Ausgangsmaterial
verwendet wird.
4. Durch Alkoholyse der Oxazoline, wie sie unter "Säuren (9)" beschrieben sind. R^ ist vorzugsweise ein
niederer Alkylrest, beispielsweise ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl
oder Äthyl, jedoch kann irgendein geeigneter veiesternder
Rest verwendet werden.
Amide
Herstellung der Amide durch herkömmliche Mittel, z.B,
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3 CH,
1. R0-CHCOHaI -f NH3 ) R0-CHCONH2
CH3 CH3
2. R0-CHCN > R0-CH-CONH2
3. Mittels der Verfahren (3), (6), (10) oder (11), wie dies unter "Säuren" beschrieben ist, wobei jedoch das
Amid anstelle der Säure als Ausgangsmaterial verwendet wird.
1. Reaktion der Säuren mit organischen oder anorganischen
Basen.
CH,
2. Alkalische Hydrolyse von R0-CH-Z
Typische anorganische Salze, welche gebildet werden können, sind die Natrium- oder Kaliumsalze. Typische organische
Salze, welche gebildet werden können, sind Aminsalze, einschließend Hydroxyamin-Salze. Beispielsweise
können Salze mit Triethylamin oder Diäthylaminoäthanol oder Benzylamin gebildet werden.
Alkohole
1. Reduktion der Säuren oder, vorzugsweise, der Ester (insbesondere der Alkylester). Die Verwendung von
Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. in Äther, mit anschließendem Ansäuern, ist
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ein Beispiel.Wahlweise kann eine Hydrierung in Anwesenheit
einesKupfer/Chromoxid-Katalysators angexrandt
werden. Die Ester können mit Natrium in einem niederen Alkanol reduziert v/erden.
2. Mittels der Verfahren (8), (10) oder (11), wie dies unter "Säuren" beschrieben ist, wobei jedoch anstelle
der Säure als Ausgangsmaterial ein geschützter Alkohol verwendet wird. Der Alkohol kann mit einer üblicherweise
leicht entfernbaren Gruppe, z.B. Benzyl, geschützt sein, welche schließlich nach den vorhergehenden
Synthesestufen entfernt wird.
Hydroxamsäuren
Herstellung durch übliche Mittel, z.B.:-
ι 3 t 3
1. R0-CHCOOR4 + NH2OH ^ R0CHCONHOH
CHx CHx '
t 3 ,3
2. R0-CHCOHaI + NH2OH ) R0CHCONHOH
Nachstehend seien einige nicht beschränkende Beispiele für die Herstellung der Ausgangsmaterialien, der Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zubereitungen der Erfindung angegeben. :
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2,4-Difluorjodbenzol und 4-Brom-3-nitroacetophenon
wurden unter Ullmann-Bedingungen zu 4-Acetyl-2',4'-difluor-2-nitrobiphenyl,
Kp. 150 bis 158°C/0,2 mm, umgesetzt und diese Verbindung mit Zinn(II)-chlorid zu 4-Acetyl-2-amino-2',4'-difluorbiphenyl vom Fp. 93
bis 950C reduziert. Nach ähnlichen Verfahren wurden hergestellt
4-Acetyl-2'-chlor-4'-fluor-2-nitrobiphenyl,
Kp. 178 bis 190/0,2 mm, Fp. 62 bis 640C, und 4-Acetyl-2-amino-2'-chlor-4'-fluorbiphenyl,
Fp. 84 bis 86°C; 4-Acetyl-4'-chlor-2'-fluor-2-nitrobiphenyl, Kp. 174 bis
180/0,2 mm, Fp. 85 bis 86°C, und
4-Acetyl-2-amino-2'-fluor-4'-chlorbiphenyl, Fp.115°C;
4-Acetyl-2',4'-dichlor-2-nitrobiphenyl, Fp.72 bis 740C,
und
4-Acetyl-2-amino-2',4'-dichlorbiphenyl, Fp. 75 bis 76°C;
4-Acetyl-2f,4'-dibrom-2-nitrobiphenyl, Kp. 21O°C/O,3 mm
und
4-Acetyl-2-amino-2',4'-dibrombiphenyl, Fp.107 bis 109°C;
4-Acetyl-4'-brom-2'-fluor-2-nitrobiphenyl, Fp. 116 bis
1170C; und
4-Acetyl-2-amino-4l-brom-2'-fluorbiphenyl, Fp. 120 bis
121°C;
4-Acetyl-2'-brom-4l-fluor-2-nitrobiphenyl, Kp. 188 bis
200°C/0,3 mm, Fp. 75 bis 770C, und
- 23 -209841/1222
4-Acetyl-2-amino-2l-brom-4l-fluorbiphenyl, Pp. 98 bis
1000C;
4-Acetyl-4l-brom-2t-chlor-2-nitrobiphenyl, Kp. 185 bis
190°C/0,2 mm,und
4-Acetyl-2-amino-4l-brom-2t--chlorbiphenyl, Fp. 93 bis
95°C;und
4-Acetyl-2'-brom-4f-chlor-2-nitrobiphenyl, Fp. 84 bis
860C, und
4-Acetyl-2-amino-2'-brom-4'-chlorbiphenyl, Fp. 98 bis 1000C.
4-Acetyl-2-amino-2l,4'-difluorbiphenyl, hergestellt wie
in Beispiel 1 beschrieben, wurde der Schiemann-Reaktion
unter Verwendung von Fluorborsäure unterworfen, und lieferte 4-Acetyl-2,2',4'-trifluorbiphenyl, Fp. 92 bis
940C. Nach einem ähnlichen Verfahren wurden unter Verwendung
der geeigneten Produkte aus Beispiel 1 4-Acetyl-4'-chlor-2,2'-difluorbiphenyl,
Fp. 69 bis 700C, und 4-Acetyl-4'-brom-2,2'-difluorbiphenyl, Fp. 75 bis
760C, erhalten.
4-Acetyl-2-amino-2f,4'-difluorbiphenyl aus Beispiel 1
wurde der Sandmeyer-Reaktion unter Verwendung von
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Kupfer(I)-chlorid unterworfen, und man erhielt
4-Acetyl-2-chlor-2·,4f-difluorbiphenyl, Kp. "132 bis
134°C/O,j5 mm. Durch ein ähnliches Verfahren wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien erhalten:
4-Acetyl-2,2»-dichlor-4-fluorbiphenyl, 4-Acetyl-2, 4f dichlor-2'-fluorbiphenyl,
Kp. 134 bis 138°C/0,05 mm; 4-Acetyl-2,2',4'-trichlorbiphenyl, Kp. 154 bis
155°C/0,2 mm; 4-Acetyl-2»,4'-dibrom-2-chlorbiphenyl,
Kp. 174 bis 178°C/0,5 mm; 4-Acetyl-4'-brom-2-chlor-2ffluorbiphenyl,
Kp. 165 bis 170°C/0,1 mm; 4-Acetyl-2'-brom-2-chlor-4f-fluorbiphenyl,
Kp. 168 bis 170°C/1,0mm; und, unter Verwendung von Kupfer(I)-bromid anstelle von
Kupfer(I)-chlorid in der Sandmeyer-Reaktion,4-Acetyl-2,2',4f-tribrombiphenyl,
Fp. 73 bis 75,50C; 4-Acetyl-2,4'-dibrom-2'-fluorbiphenyl,
Fp. 63 bis 640C; 4-Acetyl-2,2'-dibrom-4'-fluorbiphenyl, Kp. 166 bis
168°C/O,8 mm; 4-Acetyl-2,4·-dibrom-2'-chlorbiphenyl,
Fp. 53 bis 540C, und 4-Acetyl-2,2«-dibrom-4'-chlorbiphenyl,
Fp. 75 bis 770C
2,4-Dichlorjodbenzol und 2,5-Dibromnitrobenzol wurden
unter Ullmann-Bedingungen unter Bildung von 4-Brom-2f,4·-
dichlor-2-nitrobiphenyl, Fp. 112 bis 115°C, umgesetzt.
Diese Verbindung wurde mit Zinn(Ii)-chlorid unter Bildung von 2-Amino-4-brom-2!,4'-dichlorbiphenyl,
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OWGlNAL
Kp. 170 bis 175°C/0,2 mm, reduziert. Diese Verbindung wurde der Schiemann-Reaktion unter Verwendung von
Kieselfluorwasserstoffsäure unterworfen, wobei 4-Brom-2',4!-dichlor-2-fluorbiphenyl, Fp. 63 bis 650C,
erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit Kupfer(I)~"
cyanid in Dimethylformamid unter Bildung von 2',4'-Dichlor-4-cyan-2-fluorbiphenyl,
Fp. 98 bis 1030C, umgesetzt, welche Verbindung anschließend mit Methylmagnesium
j odid, gefolgt von Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt wurde, und als Produkt
4-Acetyl-2»,4'-dichlor-2-fluorbiphenyl, Fp. 65 bis
670C, ergab.
4-Acetyl-2-amino-2'-chlor-4'-fluorbiphenyl, erhalten
nach Beispiel 1, wurde einer Diazotierung in Fluorwasserstoffsäure mit Natriumnitrit unterworfen und man erhielt
4-Acetyl-2'-chlor-2,4'-difluorbiphenyl, Kp. 140
bis 16O°C/1 mm. Nach einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien aus Beispiel
1 wurden 4-Acetyl-2»,4'-dibrom-2-fluorbiphenyl;
4-Acetyl-2'-brom-2,4f-difluorbiphenyl; 4-Acetyl-4'-brom-2'-chlor-2-fluorbiphenyl
und 4-Acetyl-2'-brom-4tchlor-2-iEluorbiphenyl
erhalten.
- 26 209841/1222
22U561
4-Acetyl-2,2t,4'-trifluorbiphenyl aus Beispiel 2 wurde
mit Natriumisopropoxid und Äthylchloracetat gemäß der
Darzens-Reaktion behandelt, und man erhielt eine Mischung von Estern, enthaltend den rohen Isopropylester
von 3-(2,2',4'-Trifluorbiphenylyl)-2,3-epoxybuttersäure,
der mit Natriumhydroxyd/wäßrigem Alkohol unter Bildung von rohem Natriumsalz der erwähnten Buttersäure
hydrolysiert wurde. Dieses wurde durch Erhitzen auf 900C decarboxyliert, und man erhielt 2,-(2,2»,4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 132 bis 134°C/1 mm. Jedes der anderen 4-Acetyltrihalobiphenyle,
hergestellt in den Beispielen 2 bis 5, wurde dem gleichen Verfahren unterworfen, um die entsprechenden Trihalogenaldehyde
herzustellen. Derartige Aldehyde umfassen u.a. 2-(4l-Chlor-2,2'-difluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 174 bis 1800C/0,1 mm; 2-(2,4'-Dichlor-2'-fluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 152 bis 156°C/O,1 mm; 2-(2',4f-Dichlor-2-fluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 160 bis 162°C/O,3 mm, 2-(2,2',4 Trichlor-4-biphenylyl)-propionaldehyd, Kp. 190 bis
192°C/1,0 mm; 2-(2,4'-Dibrom-2'-fluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 167 bis 170°C/0,1 mm; 2-(4'-Brom-2,2!-difluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 145 bis 146°C/O,O7 mm; 2-(4'-Brom-2-chlor-2l-fluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 155 bis 16O°C/O,O7 mm, und
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2-(2-Brom-4'-chlor-2'-fluor-4-Mphenylyl)-propionaldehyd,
Kp. 158 bis 16O0C/O,07 mm.
Hydroxylaminsulfat (3»02 g) wurde zu einer wäßrigen
Lösung von Natriumacetat [hergestellt aus Eisessig (2,4 ml), 18n-wäßrigem Natriumhydroxyd (2,34 ml) und
Wasser (23 ml)] zugegeben. 2-(2,2',4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionaldehyd
(8,26 g) in Äthanol (23 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur
2,5 Stunden und anschließend bei 900C 1 Minute lang gerührt. Nach Kühlen wurde das ausgefällte Oxim in
Wasser, welches Nickelsulfat (0,2 g) enthielt, suspendiert und auf Rückfluß zur Gewinnung einer wäßrigen
Suspension von 2-(2,2' ,4'-Trifu|Lor-4-biphenylyl)-propionamid
erhitzt. Wäßriges Natriumhydroxyd (18n, 6,75 ml) wurde anschließend zugegeben und das Kochen
am Rückfluß 24 Stunden lang fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 400C gekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und das Produkt in Äther isoliert. Nach irgendeiner Reinigung mittels einer herkömmlichen
RUck-Extraktionstechnik mit wäßrigem Kaliumcarbonat wurde der endgültige 'Ätherextrakt zur
Trockene verdampft. Diese Rohsäure in Methylenchlorid wurde an einer Säule aus synthetischem Magnesia/Silicagel-Adsorbens
chromatographierto Verdampfen des Eluats
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22U561
und Umkristallisation des Rückstands aus Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) lieferte 2-(2,2«,4«-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
Fp. 105 bis 1080C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wurden aus den geeigneten Aldehyden des Beispiels 6 die entsprechenden
Propiohsäuren erhalten. Die physikalischen Daten für die verschiedenen erhaltenen Verbindungen sind in der
nachstehenden Tabelle niedergelegt, in welcher die Reste R., Rp und R, die Substituenten in Formel I
bezeichnen und die Zahl in der rechten Spalte den Schmelzpunkt der erhaltenen Säure bedeutet.
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- 29 -
| R2 | Tabelle II | Schmelzpunkt (0C) | |
| R1 | F | R3 | 91 - 93 |
| F | Cl | Cl | 104 |
| F | Cl | F | 111 - 114 |
| F | F | Cl | 95-6 |
| Cl | F | F | 126 - 7 |
| Cl | Cl | Cl | 96 - 99 |
| Cl | Cl | F | 90 - 92 |
| Cl | Br | Cl | Glas |
| Br | Br | Br | Glas |
| Br | Br | F | Glas |
| Br | F | Cl | 127 - 128 |
| Br | F | Br | 127 |
| Br | F | F | 129 - 130 |
| Br | Br | Cl | Glas |
| F | Br | Br | 87 - 89 |
| F | Br | F | 91 - 94 |
| F | Cl | Cl | Glas (Benzylaminsalz 126-128) |
| Br | Cl | Br | 109 - 112 |
| Br | Br | F | Glas (Benzylaminsalz 118-121) |
| Cl | Br | Br | 90 - 92 |
| Cl | Cl | F | Glas |
| F | F | Br | 119 - 120 |
| Cl | F | Br | 112 - 113,5 |
| F | Br | ||
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Benzylamin (0,15 ml) wurde zu einer ätherischen Lösung
von 2-(2 ,2',4·-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure
(280 mg in 20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und das Salz
anschließend gesammelt, mit Äther gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Petroläther (Kp, 40 bis
60°C) umkristallisiert. Das Produkt war Benzylammonium-2-(2,2',4·-trifluor-4-biphenylyl)-propionat,
Fp. 133 bis 1340C.
Nach dem gleichen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten
Säure wurde Benzylammonium-2-(2I,4'-diehlor-2-fluor-4-biphenylyl)-propionat,
Fp. 111 bis 113°C, erhalten. Nach dem gleichen Verfahren wurden andere organische Salze erhalten.
Eine Lösung von Natriumhydroxyd (0,1 g) in Wasser (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von 2-(2,2»,4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure
(0,5 g) in Aceton (5 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wurden die erhaltenen Salze abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und aus Wasser umkristallisiert. Das erhaltene Natrium-2-(2,2',4!-trifluor-4-biphenylyl)-propionat
hatte
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22H561
einen Fp. von 222 bis 224°C, Nach dem gleichen Verfahren wurden andere anorganische, insbesondere Natrium-Salze
erhalten.
Eine Mischung von 2-(2f2f,41-Trif luor-4-biphenylyl)-propionsäure
(2,0 g), absolutem Äthanol (25 ml) und konzentrierter HpSO* (1 ml) wurde über Nacht am Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und der Ester in Äther isoliert. Destillation ergab
ein farbloses Öl, Kp. 124 bis 126/0,3 mm, welches fest wurde und anschließend aus Petroläther (Kp. 40 bis
600C) unter Bildung von farblosen Nadeln von Äthyl-2
- (2,2' y 4 *-trifluor-4-biphenylyl)-propionat,vom Fp.
36 bis 38°Ct umkristallisiert wurde.
In der gleichen Weise wurden Äthyl-2-(4l-brom-2,2ldifluor-4-biphenylyl)-propionat,
Kp. 152" bis 153°C/O,1 mm, erhalten. Nach dem gleichen Verfahren wurden
andere niedere Alkanoatester, insbesondere solche, in welchen der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
aus Säuren, hergestellt nach Beispiel 7, erhalten.
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22H561
Äthyl-2-(2,2', 4'-trifluor-4-biphenylyl)-propionat
(708 mg) (Beispiel 10) in Äthanol (5 ml) und Wasser (5 ml), das Natriumhydroxyd (0,4 ml von 18n) enthielt,
wurden 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abdestilliert und die Restmischung gekühlt und
angesäuert. Die feste Säure wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Kp. 80 bis 1000C) unter
Bildung von farblosen Nadeln (Fp. 107 bis 108,5°C) umkristallisiert.
Eine Lösung von Äthyl-2-(2,2«,4·-trifluor-4-biphenylyl) propionat
(0,5 g) in trockenem Äther (10 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Suspension
von Lithiumaluminiumhydrid (0,1 g) in trockenem Äther (10 ml) zugegeben. Nach 90 Minuten langem Kochen am
Rückfluß wurde das überschüssige Hydrid durch Zugabe von der Reihe nach feuchtem Äther, Wasser und schließlich
verdünnter Schwefelsäure zersetzt.
Das Propanol wurde in Äther isoliert, gewaschen, getrocknet, verdampft und destilliert und man erhielt
ein farbloses, opaleszierendes Öl, Kp. 140 bis 142/ 0,7 mm, welches sich verfestigte und anschließend aus
- 33 209841/1222
Petroläther (Kp. 62 bis 680C) unter Bildung von farblosen
Nadeln von 2-(2,2»,4f-Trifluor-4-biphenylyl)-propan-1-ol,
Fp. 58 bis 590C, umkristallisiert wurde.
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von geeigneten
Ausgangsmaterialien, wurden 2-(4'-Brom-2,2'-difluor-4-biphenylyl)-propan-1-ol,
Kp. 139 bis 14O°C/ 0,05 mm, und 2-(2·,4'-Dichlor-2-fluor-4-biphenylyl)-propan-1-ol,
Kp. 174 bis 176°C/2 mm, erhalten und es können andere Alkohole nach dem gleichen Verfahren aus
den in Beispiel 7 hergestellten Säuren hergestellt werden.
2-(2',4'-Dichlor-2-fluor-4-biphenylyl)-propionsäure
(1,2 g) wurde in Methanol (10 ml) und konzentrierter HpSO. (0,3 ml) gelöst und 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Das Methanol wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, mit wäßrigem
Kaliumcarbonat sowie Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde entfernt
und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Produkt war Methyl-2-(2»,4·-dichlor-2-fluor-4-biphenylyl)-propionat,
Kp. 167 bis 168°C/1 mm.
- 34 -209841/1222
2-(2,2',4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure (1,0 g)
in Thionylchlorid (10 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß
erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid vnirde abdestilliert und das als Rückstand zurückbleibende
Säurechlorid in Äther (10 ml) tropfenweise in Ammoniak (10 ml, Dichte 0,880) zugegeben, und in Eis gekühlt.
Nach 15 Minuten wurde eine weitere Menge (250 ml) Äther zugegeben, um das Amid zu lösen, die Ätherschicht mit
verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.
Umkristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther (Kp.
40 bis 600C) lieferte farblose Nadeln von 2-(2,2«,4·-
Trifluor-4-biphenylyl)-propionamid, Fp. 136 bis 137°C. Andere Amide können nach dem gleichen Verfahren aus den
in Beispiel 7 hergestellten Säuren hergestellt werden.
Ai
4-Acetyl-2,2',4'-trifluorphenyl (Beispiel 2) ergab beim Kochen am Rückfluß mit Schwefel und Morpholin gemäß der Willgerodt-Reaktion, gefolgt von Säurehydrolyse, 2,2',4'-Trifluor-4-biphenylylessigsäure, Fp, 145 bis 147°C. Veresterung durch Kochen am Rückfluß mit Äthanol und Schwefelsäure lieferte iithyl-2,21,4'-trifluor-4-biphenylylacetat, Kp. 130 bis 136°C/0,4 mm, Fp. 50 bis
4-Acetyl-2,2',4'-trifluorphenyl (Beispiel 2) ergab beim Kochen am Rückfluß mit Schwefel und Morpholin gemäß der Willgerodt-Reaktion, gefolgt von Säurehydrolyse, 2,2',4'-Trifluor-4-biphenylylessigsäure, Fp, 145 bis 147°C. Veresterung durch Kochen am Rückfluß mit Äthanol und Schwefelsäure lieferte iithyl-2,21,4'-trifluor-4-biphenylylacetat, Kp. 130 bis 136°C/0,4 mm, Fp. 50 bis
209841/1222
- 35 -
520C, welches nach Umsatz mit Äthylcarbonat und
Natriumäthoxid, gefolgt von Methylsulfat Äthyl-2-methyl-2-(2,2' ^'-trifluor-^biphenylj^lj-malonat und
nach Hydrolyse mit wäßrigem Natriumhydroxyd und Äthanol 2-Methyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-biphenylyl)-malonsäure
ergab.
2-Methyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-biphenylyl)-malonsäure
(1,9 g) wurde durch Erhitzen auf 180 bis 2000C im Verlauf
von 30 Minuten decarboxyliert. Der zurückbleibende Stoff wurde durch präparative Schichtchromatographie
an Kieselgel PFpp./ unter Verwendung der Lösungsmittelmischung
von 5% Essigsäure/Petroläther (Kp. 60 bis 800C)
und Eluieren mit Äthylacetat gereinigt. Der kristallisierte Rückstand nach Entfernung des Äthylacetats wurde
aus Petroläther (Kp. 80 bis 100°C) umkristallisiert, und man erhielt 2-(2,2',4'-Trifluor-4-biphenylyl)--propionsäure,
Fp. 105 bis 1070C
Kaliumhydroxyd (3,04 ml von 13,2n), verdünnt mit Wasser
(7,3 ml), wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Silbernitrat (6,8 g) in Wasser (8 ml) zugegeben.
Die Aufschlämmung von Silberoxid wurde mit Äthanol (9 ml) verdünnt, gefolgt von einer langsamen
Zugabe einer Lösung von 2-(2,2',4!-Trifluor-4-bi-
209841/1222 -36-
phenylyl)-propionaldehyd (5»1 g) (Beispiel 6) in
Äthanol (17 ml). Nach 15 Minuten langem Rühren wurden im Verlauf von 1 Stunde Kaliumhydroxyd (1,8 ml, 13,2n)
und Wasser (1,8 ml) zugegeben, wobei die Temperatur auf einem Wert von 43 bis 450C gehalten wurde. Nach
30 Minuten langem Rühren bei 40°C wurde das Silber gesammelt und mit Wasser gewaschen. Äthanol wurde aus dem
Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und die Säure in Äther isoliert und in eine Kaliumcarbonatlosung (2,5%) extrahiert
wurde. Die wäßrigen Extrakte wurden angesäuert und die in Freiheit gesetzte Säure mit Äther isoliert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.. Die rückständige 2-(2,2·,4f-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure
hatte nach Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 80
bis 1000C) einen Fp. von 105 bis 108°C.
2-[1-(2,2!,4'-Trifluor-4-biphenylyl)-äthyl]-4,4-dimethyl-2-oxazolin
(0,53 g) wurde gerührt und mit Chlorwasserstoff säure (5 ml von 2n) 5 Stunden lang am Rückfluß
erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 2,5%
Kaliuracarbonat-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte
- 37 209841 /1222
INSPECTED
wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der in Äther isolierte Niederschlag mit Wasser
gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 80 Ms 1000C) unter Bildung
von 2-(2,2',4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure,
Fp. 107 bis 108,50C, umkristallisiert.
Kaliumhydroxyd (1,0 g) in Methanol (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Methyl-2-(2,2',4'-trifluor-4-biphenylyl)-propionat
(0,42 g) und HydroxylaminhydroChlorid (0,5 g) in Methanol (10 ml) zugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus gerade
alkalisch war. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Filtrat vom anorganischen Salz
auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, mit Äther rückextrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft. Der
Rückstand wurde aus Benzol unter Bildung von 2-(2,2',4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionhydroxamsaure,
Fp. 148 bis 1500C (Zers.), umkristallisiert.
Hartgelatine-Kapseln Nr. 5 wurden hergestellt, von denen eine jede die nachstehenden Verbindungen enthielt:
209841/1222 - 3Q -
■22H561
(a) 2-(2,2',4»-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure
Lactose
(b) 2-(2,2»,4'-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure
Calciumphosphat Maisstärke
(c) 2-(2,2' ,4·-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure
5 mg
| 5 | rag |
| 95 | mg |
| 5 | mg |
| 5 | mg |
| 90 | mg |
Maisstärke
Lactose
Calciumphosphat
gleiche Gew.Teile 95 mg
Die folgende Mischung (Gew.Teile) wurde in üblicher Weise zu Tabletten verformt, wobei jede Tablette 5 mg
an aktivem Bestandteil enthielt:
2-(2,2' ,4I-Trifüg.or-4-biphenylyl)-propionsäure
5
Maisstärke 30
Lactose 163
Stearinsäure 1
Magnesiumstearat 1
Es wurden ähnliche Zubereitungen, wie sie in Beispiel und 20 beschrieben wurden, hergestellt, welche als aktiven
Bestandteil andere Verbindungen gemäß Erfindung enthielten.
- Patentansprüche
209841/1222 -39-
Claims (14)
- - 39 -Patentansprüche : Verbindungen der allgemeinen Formelin welcher R1, Rp und R, jeweils Chlor, Brom und/oder Fluor sind und Y COOH, CONH2, CH2OH oder CONHOH bedeutet, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Estern, anorganischen Salzen und organischen Salzen von denjenigen Verbindungen, in welchen Y COOH ist, und anorganische Salze, in welchen Y CONHOH ist.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest zwei der Substituenten R^, R2 und R, Fluor sind.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R^, R2 und R, alle Fluor sind.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Substituenten R^, R? und R^ Fluor sind und einer der Substituenten Chlor darstellt.209841/1222 -40-
- 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y COOH, CONH2, CH2OH bedeutet, oder daß die Verbindung ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, ein anorganisches Salz oder ein organisches Salz einer Verbindung ist, in welcher Y COOH ist.
- 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste FL, R2 und R, jeweils Chlor und/oder Fluor sind.
- 7. 2-(2,2',4♦-Trifluor-4-biphenylyl)-propionsäure .
- 8. 2-(2-Chlor-2',4'-difluor-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 9. 2-(2'-Chlor-2,4«-difluor-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 10. 2-(4'-Chlor-2,2«-difluor-4-biphenylyl)-propionsäure.
- 11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis in Form eines optisch aktiven Isomeren.- 41 209841 /122222U561 ■. .,£ "2^561O
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungnach einem der Ansprüche, 1 "bis 11 im wesentlichen wie hier beschrieben. ·
- 13· Therapeutische Zubereitung t dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem pharmazeutischen träger enthält.
- 14. Zubereitung nach Anspruch 13* geeignet für orale Verabreichung und in Form von Tabletten oder Kapseln·15« Zubereitung nach Anspruch 13» geeignet für rektale Verabreichung und in Form eines Suppositoriums.209841/1222
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Cited By (2)
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