DE3500508A1

DE3500508A1 - Praeparat zur perkutanen verabreichung von arzneimitteln und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE3500508A1
Application number: DE19853500508
Authority: DE
Inventors: Yuusuke Ito; Takashi Kinoshita; Saburo Otsuka; Keisuke Ibaraki Osaka Shibata; Shoichi Tokuda
Original assignee: Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1984-03-05
Filing date: 1985-01-09
Publication date: 1985-09-12
Also published as: FR2560522B1; GB2156215A; ES8605160A1; EP0156080B2; ES539414A0; GB8432737D0; DE3500508C2; GB2156215B; ATE42901T1; EP0156080B1; US4719226A; FR2560522A1; EP0156080A1

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE <ι.β.-ι·76)

REITBToTTBR. KINZIBACH A PARTNER POSTFACH 780. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF: RE

TELEFON: (Οββ) 2 7t 68 S3 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: OB21B2OS ISAR D TELEKOP: (ΟΒβ) 871 60 6 3 (GR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-8O00 MÜNCHEN

Munich, Jan. 9, 1985

UNSERE AKTE: OURREF:

M/25 295

NITTO ELECTRIC INDUSTRIAL CO., LTD. 1-2, Shimohozumi 1-chome Ibaraki-shi
Osaka / Japan

Präparat zur perkutanen Verabreichung von Arzneimitteln und Verfahren zu dessen Herstellung

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

.5.

Die Erfindung betrifft ein perkutan anwendbares Präparat und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Dieses Präparat umfaßt ein Trägermaterial und eine darauf aufgetragene Klebeschicht, die ein bei Raumtemperatur unter Druck klebendes Polymerisat und ein Arzneimittel umfaßt, das im Polymerisat in Form feinkristalliner Teilchen vorliegt. Dieses Arzneimittelpräparat haftet ohne zusätzliche Hilfsmittel auf der Haut.

Es sind bereits zahlreiche Methoden bekannt, um ein perkutan absorbierbares Arzneimittel zu verabreichen. Eine charakteristische Methode besteht darin, daß man eine Seite eines flexiblen Trägermaterials mit einer Klebeschicht versieht. Diese Klebeschicht umfaßt ein bei Raumtemperatur unter Anwendung von Druck klebendes Polymerisat, wie natürliche Gummimaterialien, synthetische Gummimaterialien und Acrylharze, und ein im Polymerisat dispergiertes, perkutan absorbierbares Arzneimittel. Derartige Präparate sind beispielsweise in der US-PS 3 632 beschrieben.

Die Menge an perkutan absorbierbarem Arzneimittel kann in diesen herkömmlichen Präparaten innerhalb eines weiten Bereichs variieren. Im allgemeinen ist jedoch, wie in der US-PS 3 632 740 und darin insbesondere in den Beispielen beschrieben, die Arzneimittelmenge gleich der , im Sättigungszustand im Polymerisat löslichen Menge oder geringer als diese Menge. Der Grund dafür ist folgender. Wenn man das Arzneimittel in einer Menge zugibt, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge, dann liegt die im Sättigungszustand im

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Polymerisat nicht mehr lösliche Arzneimittelmenge in Form großer, kristalliner Teilchen vor. Diese Teilchen tragen nicht zur pharmakologischen Wirkung bei, d.h. sie verbleiben auf der Klebeschicht, ohne durch die Haut absorbiert zu werden.

Es wurden schon verschiedene Methoden herangezogen, um die durch die Haut absorbierbare Arzneimittelmenge, d.h. die Arzneimitteldosis, zu erhöhen.

Eine dieser Methoden besteht in der Erhöhung der Schichtdicke der das Arzneimittel enthaltenden Klebeschicht oder in einer Vergrößerung der Ausmaße des Präparats. Dieses Verfahren ist jedoch nicht zufriedenstellend, da es unwirtschaftlich ist und darüber hinaus bei der Anwendung ein körperliches Unbehagen verursacht.

Eine Modifizierung der oben beschriebenen Struktur ist beispielsweise in den US-PSen 3 598 122 und 3 598 123 beschrieben. Die darin beschriebenen Präparate umfassen ein Trägermaterial, eine Klebeschicht und eine Schicht, die als Arzneimittelreservoir dient (in Kombination mit einer Membran zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung). Die Reservoirschicht besteht aus einem Beutel oder aus Mikrokapseln mit arzneimitteldurchlässigen Wänden.

Das in der Reservoirschicht vorhandene Arzneimittel wird kontinuierlich durch die Wand abgegeben, diffundiert in die der Reservoirschicht benachbarte, druckempfindliche Klebeschicht und wird schließlich kontinuierlich durch die Haut oder die Schleimhaut, auf die das Präparat aufgetragen wurde, verabreicht. Zwischen der Klebeschicht und der Reservoirschicht befindet sich eine Kontrollschicht, die zur kontrollierten Freisetzung des Arzneimittels an die Klebeschicht dient. Ein der-

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artiges Präparate besitzt den Vorteil, daß ihm das Arzneimittel einverleibt werden kann, ohne auf die Löslichkeit im Sättigungszustand in der druckempfindlichen Klebeschicht Rücksicht nehmen zu müssen. Die Auswahl einer geeigneten Kombination aus Wandmaterial, Kontrollmembran und Arzneimittel ist jedoch arbeitsaufwendig und mit großen Kosten verbunden.

Beispielsweise ist in der US-PS 4 201 211 ein Laminatpräparat beschrieben, das ein Trägermaterial, eine Arzneimittel-Reservoirschicht, eine mikroporöse Membranschicht und eine Kontaktklebeschicht umfaßt. Dabei enthält die Klebeschicht große Arzneimittelpartikel in ungelöstem Zustand.

Die Klebeschicht dieses Präparats stellt man her, indem man eine inerte Flüssigkeit, in der das Arzneimittel nur mäßig löslich ist, eine Klebstoffkomponente, wie Polyisobutylen, und Arzneimittelpartikel auf solche Weise vermischt, daß auf die Arzneimittelpartikel hohe Scherkräfte ausgeübt werden. Dadurch erhält man eine Mischung, in der die Arzneimittelpartikel suspendiert vorliegen. Anschließend wird diese Mischung dann aufgetragen.

In einer Klebeschicht, die durch Auftragen einer Flüssigkeit erhalten worden ist, welche die Arzneimittelpartikel in der Klebekomponente suspendiert enthält, sind die Partikel in der Klebeschicht häufig ungleichmäßig dispergiert, weil die Arzneimittelpartikel in dem System , nicht gelöst sind. Dies hat zur Folge, daß das Arzneimittel ungleichmäßig freigesetzt wird. Darüber hinaus wird es aufgrund der Teilchengröße der Arzneimittelkristalle schwierig, eine gleichmäßige Klebeschicht geringer Schichtdicke zu bilden. Insbesondere kann die

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Schichtdicke der Klebeschicht nicht kleiner als die Teilchengröße des Arzneimittels sein, weil die Teilchen die Bildung einer Klebeschicht mit glatter Oberfläche verhindern. Eine Klebeschicht wiederum, die keine glatte 5 Oberfläche aufweist, besitzt kein zufriedenstellendes Aussehen und führt dazu, daß das Arzneimittel nicht gleichmäßig freigesetzt wird, so daß ein derartiges Präparat auch vom pharmazeutischen Standpunkt aus gesehen nicht zufriedenstellend ist.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein perkutan anwendbares Präparat mit einer Klebeschicht zu schaffen, die ein Arzneimittel in einer Menge enthält, welche größer ist als die im Sattigungszustand im PoIymerisat gelöste Menge, wobei die Gesamtmenge des Arzneimittels oder der größte Teil davon für die pharmazeutische Wirkung zur Verfügung steht. Das Arzneimittel soll dem perkutan anwendbaren Präparat dabei in Form spezifischer, feiner Partikel einverleibt werden, welche sich nach dem Auflösen in einem Polymerisat durch Kristallisation bilden, so daß das Präparat eine große Arzneimittelmenge in dünner Schicht und auf engem Raum ohne die Anwendung zusätzlicher Hilfsmittel, wie eine die Löslichkeit kontrollierende Membran, vorsieht.

Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines perkutan anwendbaren Präparats zu schaffen, wobei ein Arzneimittel vollständig in einem Polymerisat in einer Menge gelöst wird, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge, d.h. ein ArzneimittelUberschuß wird vollständig im Polymerisat gelöst, so daß eine gleichmäßige und dünne Klebeschicht gebildet wird und die Gesamtmenge an Arzneimittel oder der größte Teil davon zu der pharmazeutischen Wirkung beiträgt.

ORlGfNAL

Das erfindungsgemäße, perkutan anwendbare Präparat umfaßt folgende Bestandteile:

(1) ein Trägermaterial, das sich leicht der Haut- oder Schleimhautoberfläche anpaßt und das für ein perkutan absorbierbares Arzneimittel im wesentlichen impermeabel ist; und

(2) eine Klebeschicht, die ein bei Raumtemperatur druckempfindliches Polymerisat und ein perkutan absorbierbares Arzneimittel (das bei Raumtemperatur fest ist) umfaßt, wobei das Arzneimittel in der Klebeschicht in einer Menge vorliegt, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge, und wobei das Arzneimittel im Polymerisat in Form feinkristalliner Partikel mit im wesentlichen gleichmäßiger Teilchengröße dispergiert ist.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen, perkutan anwendbaren Präparate ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) zur Herstellung einer Beschichtungslösung ein bei Raumtemperatur unter Anwendung von Druck klebendes Polymerisat und ein perkutan absorbierbares Arzneimittel in einem für das Polymerisat und das Arzneimittel guten Lösungsmittel gleichmäßig löst, wobei das Arzneimittel in einer Menge zur Anwendung kommt, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge;

(2) die Beschichtungslösung auf die Oberfläche des Trägermaterials aufträgt, welches sich der Haut oder der Schleimhaut anpaßt und für das Arzneimittel im wesentlichen impermeabel ist; und

(3) die Beschichtungslösung trocknet,

wobei diejenige Arzneimittelmenge, die über die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge hinausgeht, (um)kristallisiert und im Polymerisat in Form fein-

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kristalliner Teilchen mit im wesentlichen gleichmäßiger Teilchengröße dispergiert vorliegt.

Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "feinkristalline Teilchen" bedeutet feine Teilchen, die gebildet werden, wenn ein bei Raumtemperatur festes, perkutan absorbierbares Arzneimittel und ein Polymerisat gleichmäßig und ausreichend in einem für beide Bestandteile guten Lösungsmittel gelöst werden und die erhaltene Lösung zur Bildung einer Beschichtung aufgetragen wird. Dabei bilden sich durch Kristallisation und Ausfällung im Polymerisat feine Arzneimittelteilchen, weil das Arzneimittel in einer Menge vorliegt, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge. Diese feinen Teilchen besitzen im wesentlichen eine einheitliche Teilchengröße. Dies hat zur Folge, daß die feinen Teilchen erneut in dem Polymerisat gelöst werden können, wenn das gelöste Arzneimittel verbraucht wird.

Die druckempfindlichen Eigenschaften eines erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Polymerisats werden anhand der Klebeball-Methode (ball tack method) bestimmt. Zu diesem Zweck stellt man eine Probe her, indem man auf ein Trägermaterial über eine bestimmte Länge ein Polymerisat aufträgt. Diese Probe wird mit der mit dem Polymerisat beschichteten Seite nach oben auf eine um 30° geneigte, schiefe Ebene gelegt. Man läßt nun aus konstanter Höhe 32 Stahlkugeln mit verschiedenem Durchmesser fallen (1/32 bis 1 inch; 0,794 mm bis 2,54 cm; die Kugeln werden mit den Nummern 32 bis 1 bezeichnet). Die druckempfindlichen Eigenschaften des Polymerisats werden ausgedrückt durch die Nummer des Balls mit maximalem Durchmesser, der auf der Probe zum Stehen kommt.

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Die Vorteile der erfindungsgemäßen, perkutan anwendbaren Präparate gegenüber dem Stand der Technik werden nachfolgend erläutert.

Der größte Vorteil der erfindungsgemäßen Präparate besteht darin, daß die Freisetzung des Arzneimittels über einen langen Zeitraum erfolgen kann. Dies kann folgendermaßen erklärt werden. Obwohl ein bei Raumtemperatur festes, perkutan absorbierbares Arzneimittel in einem bei Raumtemperatur bei Anwendung von Druck klebenden und die Klebeschicht bildenden Polymerisat in einer Menge vorliegt, die größer ist als die im Sattigungszustand im Polymerisat gelöste Menge (vorzugsweise nicht mehr als etwa 40 Gew.%), liegt diejenige Arzneimittelmenge, die über die im Sättigungszustand lösliche Menge hinausgeht, im Polymerisat kristallisiert und in der Klebeschicht in Form feiner Teilchen mit im wesentlichen einheitlicher Teilchengröße dispergiert vor. Dies hat zur Folge, daß sich der Arzneimittelüberschuß erneut im Polymerisat löst, wenn das Arzneimittel im Polymerisat verbraucht wird.

Die oben beschriebene Freisetzung an Arzneimittel geht über das hinaus, was bisher nach dem Stand der Technik als im allgemeinen erreichbar angesehen wurde. Das heißt, eine hohe Arzneimittelfreisetzung ist auch dann zu beobachten, wenn das Arzneimittel dem Polymerisat in einer Menge einverleibt wird, die gleich der im Sättigungszustand im Polymerisat gelösten Arzneimittelmenge ist oder geringer ist als diese Menge. Ein derartiger Effekt ist aus dem Stand der Technik nicht bekannt.

Aufgrund des Trägermaterials besitzen die erfindungsgemäßen, perkutan anwendbaren Präparate selbsttragende Eigenschaften. Das Trägermaterial dient auch dazu, eine

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Verringerung der Arzneimittelmenge durch Dissipation oder Migration aus der auf einer Seite des Trägermaterials vorliegenden Klebeschicht zu verhindern.

Beispiele für geeignete Materialien für das Trägermaterial sind Filme oder Folien aus synthetischen Harzen, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyacrylnitril, Polyurethan, Polyester, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polyamid und Ethylencopolymere, welche sich leicht der Haut oder der Schleimhaut anpassen; laminierte Filme davon; poröse Filme oder Folien aus Gummi und/oder synthetischen Harzen; Faserfilme oder -folien, wie Nonwoven-Textilstoffe, Textilstoffe und Papier; Metallfolien; und metallbeschichtete Filme oder Folien (aus den oben erwähnten Filmen oder Folien). Die Schichtdicke des Trägermaterials kann etwa 500/um oder weniger betragen und liegt vorzugsweise bei 5 bis 150/um.

Das bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30⁰C) bei Anwendung von Druck klebende Polymerisat muß in der Lage sein, ein perkutan absorbierbares Arzneimittel in einer Menge zu halten, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat lösliche Menge, und eine Klebeschicht zu bilden, aus der das Arzneimittel durch die Haut oder die Schleimhaut verabreicht wird. Beispiele geeigneterPolymerisate umfassen Gummimaterialien und/oder synthetische Harze, Homo- oder Copolymerisate, die die Haut oder die Schleimhaut nicht reizen, die keine Bestandteile enthalten, welche nach Vermischen mit dem Arzneimittel dessen Wirkung beeinflussen,und die bei Anwendung von Druck gut kleben. Ein derartiges Polymerisat besitzt im allgemeinen Klebeeigenschaften, entsprechend der, gemäß der oben beschriebenen Klebeball-Methode bestimmten Nummer von wenigstens 3.

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Vorzugsweise verwendet man ein Polymerisat mit einer Glasübergangstemperatur im Bereich von etwa -10 bis etwa -7O⁰C. Wenn die Glasübergangstemperatur höher als etwa -10⁰C liegt, ist das Polymerisat steif und die Diffusi-5 on und die Beweglichkeit des Arzneimittels im Polymerisat sind reduziert. Die Folge davon ist eine verringerte Arzneimittelfreisetzung. Darüber hinaus ist in diesem Fall die Löslichkeit und die Dispergierbarkeit des Arzneimittels im Polymerisat bei der Herstellung des Präparats mäßig. Weiter wird die Wiederauflösung der feinkristallinen Teilchen im Präparat verhindert, so daß das Arzneimittel ungleichmäßig freigegeben wird. Wenn dagegen die Glasübergangstemperatür unterhalb etwa -7O⁰C liegt, ist das Polymerisat unerwünscht weich und die Struktur des Präparats kann nicht über einen längeren Zeitraum beibehalten werden. Wenn das Präparat von der Haut oder der Schleimhaut abgezogen wird, ist die Haut oder die Schleimhaut physikalisch gereizt und das Präparat kann beispielsweise infolge Koagulation oder Brechens auf der Haut verbleiben.

Am bevorzugtesten verwendet man ein Polymer! sat mit einer Glasübergangstemperatur von -25 bis -50⁰C.

Beispiele geeigneter, bei Raumtemperatur unter Anwendung von Druck klebender Polymerisate mit einer Glasübergangstemperatur im Bereich von etwa -10 bis etwa -70⁰C umfassen Gummimaterialien, wie ein Styrol/Isopren/Styrol-Blockcopolymerisat, ein Styrol/Butadien-Gummi, ein PoIybutengummi, ein Polyisoprengummi, ein Butylgummi, ein Silicongummi, natürliches Gummi, synthetisches Isoprengummi, sowie synthetische Harze, wie Polymethacrylat, Polyvinylether, Polyurethan, Polyester, Polyamid und Ethylen-Copolymerisate. Falls erforderlich und falls gewünscht, kann das Polymerisat Additive enthalten, wie

BAD ORIG'NAL

ein klebrigmachendes Harz, ein Flüssiggummi und ein Erweichungsmittel, um beispielsweise die Glasübergangstemperatur zu steuern.

Erfindungsgemäß bevorzugte Polymerisate sind Acrylat-Copolymerisate, die wenigstens etwa 50 Gew.% Acryl- oder Methacrylsäure-alkylester enthalten, wobei die mittlere Kohlenstoffzahl der Alkylgruppen wenigstens 4 beträgt. Das Arzneimittel ist in diesen Copolymerisaten sehr gut löslich. Diese Polymerisate reizen die Haut oder die Schleimhaut nicht und halten das Arzneimittel stabil .

Zu den oben erwähnten Acryl-Copolymerisaten zählen Copolymerisate, die Acryl- oder Methacrylsäureester und funktionelle Monomere und/oder Vinylestermonomere umfassen, die mit den Estern copolymerisierbar sind. Die Menge an funktionellen Monomeren kann im Bereich von 0 bis etwa 20 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.%, und die Menge an Vinylestermonomeren kann im Bereich von 0 bis etwa 40 Gew.96, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.%, liegen.

Die erwähnten funktionellen Monomeren können dazu verwendet werden, die Koagulationseigenschaften des erhaltenen Copolymerisats in Abhängigkeit von der eingesetzten Menge an funktionellen Monomeren zu verändern. Weiter können die funktionellen Monomeren dazu verwendet werden, die hydrophilen Eigenschaften des erhaltenen Copolymerisats in Abhängigkeit von der Art Art davon zu verändern. Die oben erwähnten Vinylestermonomere dienen dazu, die Löslichkeit des Arzneimittels im Copolymerisat zu erhöhen.

Beispiele geeigneterAcryl- oder Methacryl-alkylester und funktioneller Monomere und Vinylestermonomere sind nachfolgend angegeben.

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Acryl- oder Methacryl-alkylester:

n-Butylacrylat oder -methacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat oder -methacrylat, Nonylacrylat, Decylacrylat oder -methacrylat, Dodecylacrylat oder -methacrylat, Tridodecylacrylat oder -methacrylat, usw.;
Funktionelle Monomere:

Acryl- oder Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat oder -methacrylat, Ethoxyethylacrylat oder -methacrylat, Butoxyethylacrylat, Acryl- oder Methacrylamid, Dimethylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylat oder -methacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat oder -methacrylat, Acrylnitril, Vinylpyrrolidon, Vinylimidazol, usw.;
Vinylestermonomere:
Vinylacetat, Vinylpropionat, usw.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann jedes perkutan absorbierbare Arzneimittel verwendet werden, wenn die Arzneimittel beim Auftragen auf die Haut absorbierbar und bei Raumtemperatur fest sind. Typische Beispiele derartiger Arzneimittel sind nachfolgend angegeben.

(i) Corticosteroide: Hydrocortison, Prednisolon, Beclomethason-propionat, Flumethason, Triamcinolon, Triamcinolon-acetonid, Fluocinolon, Fluocinolin-acetonid, Fluocinolon-acetonidacetat, Clobetasol-propionat, usw. (ii) Analgetische, anti-inflammatorische Mittel: Acetaminophen, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin, Diclofenac, Diclofenac-natrium-alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutanzon, Ibuprofen, Flurbiprofen, Salicylsäure, 1-Menthol, Campher, Sulindac-tolmetinnatrium, Naproxen, Fenbufen, usw.

(iii) Hypnotisch wirksame Sedative: Phenobarbital, Amobarbital, Cyclobarbital, Triazolam, Nitrazepam, Lorazepam, Haioperidol, usw.

(iv) Tranquilizer: Fluphenazin, Thioridazin, Lorazepam, Flunitrazepam, Chlorpromazin, usw.

(v) Antihypertensiva: Clonidin, Clonidin-hydrochlorid, Pindolol,Propranolol,Propranolol-hydrochlorid, Bufralol, Indenolol, Nipadipin, Lofexidin, Nipradinol, Bucumolol, Nifedipin, usw.

(vi) Antihypertensiv wirkende Diuretica: Hydrothiazid, Bendroflumethiazid, Cyclobenthiazid, usw.

(vii) Antibiotika: Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Fradiomycinsulfat, Erythromycin, Chloramphenicol , usw.

(viii) Anästhetika: Lidocain, Benzocain, Ethylaminobenzoat, usw.

(ix) Antimikrobielle Mittel: Benzalkoniumchlorid, Nitrofurazon, Nystatin, Acetosulfamin, Clotrimazol, usw.

(x) Antifungus-Mittel: Pentamycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Clotrimazol, usw.

(xi) Vitamine: Vitamin A, Ergocalciferol, ChIolecalciferol, Octotiamin, Riboflavinbutyrat, usw.

(xii) Antilepileptika: Nitrazepam, Meprobamat, Clonazepam, usw.

(xiii) Coronar-Vasodilatatoren: Nitroglycerin, Nitroglycenol, Dipyridamol, Isosorbid-dinitrat, Erythrittetranitrat, Pentaerythrit-tetranitrat, Propatylnitrat, usw.

(xiv) Antihistaminika: Diphenylhydramin-hydrochlorid, Chlorpheniramin, Diphenylimidazol, usw.

(xv) Antitussiva: Dertromethorphan (Hydrobromid), Terbutolin (Sulfat), Ephedrin (HydroChlorid), Salbutanol (Sulfat), Isoproterenol (Sulfat, HydroChlorid), usw. (xvi) Sexualhormone: Progesteron, Östradiol, usw.

(xvii) Thymoleptika: Doxopin, usw.

(xviii) Weitere Arzneimittel: 5-Fluoruracil, Diphydroergotamin (Mesytat), Fentanyl, Desmopressin, Digoxin, Metochopramid, Domperdon, Scopalamin (Hydrobromid), Prostaglandin, Peptid, usw.

Die Menge an perkutan absorbierbarem Arzneimittel beträgt im allgemeinen etwa 40 Gew.% oder weniger, bezogen auf das Gewicht des oben erwähnten Polymerisats. Vorzugsweise wird die Menge an perkutan absorbierbarem Arzneimittel in der Weise gesteuert, daß die Menge wenigstens das 1,2fache, vorzugsweise das 1,5- bis 1Ofache, der im Sättigungszustand im Polymerisat gelösten Arzneimittelmenge beträgt.

Beträgt diese Menge weniger als das ungefähr 1,2fache, so ist die Menge an feinkristallinen Teilchen im Polymerisat zu gering und die gewünschte Arzneimittelfreisetzungswirkung ist nicht zu beobachten.

Das bei Raumtemperatur feste, perkutan absorbierbare Arzneimittel wird zu dem bei Raumtemperatur unter Druck klebenden Polymerisat in einer Menge gegeben, die größer ist als die im Polymerisat im Sattigungszustand gelöste Menge, und gleichmäßig in Gegenwart eines guten Lösungsmittels gelöst. Auf diese Weise erhält man eine Klebeschicht, in der die im Sättigungszustand lösliche Menge gelöst vorliegt, während die darüber hinausgehende Menge im Polymerisat in Form feinkristalliner Teilchen vorliegt. Die Klebeschicht ist fest mit der Oberfläche des Trägermaterials, das sich leicht der Haut oder Schleimhaut anpaßt und das für das Arzneimittel im wesentlichen impermeabel ist, verbunden.

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Die feinkristallinen Teilchen in der Klebeschicht, die sich erneut im Polymerisat lösen können, werden durch Kristallisation und Präzipitation hergestellt, wenn man das Arzneimittel im Polymerisat durch Verwendung eines sowohl für das Arzneimittel als auch für das Polymerisat guten Lösungsmittels löst. Die Größe der feinkristallinen Teilchen beträgt etwa 15/um oder weniger, vorzugsweise 0,1 bis 10/um.

Die Schichtdicke der Klebeschicht beträgt etwa 5 bis etwa 500 /um, vorzugsweise 10 bis 300 /um.

Wenn die Schichtdicke der Klebeschicht v/eniger als etwa 5/um beträgt, ist die Haftung des Präparats an der Haut zu gering. Wenn andererseits die Schichtdicke mehr als etwa 500/um beträgt, sind die feinkristallinen Teilchen groß und nicht einheitlich und auch nicht gleichmäßig dispergiert. Dies hat zur Folge, daß das Arzneimittel ungleichmäßig freigesetzt wird.

Das erfindungsgemäße, perkutan anwendbare Präparat kann beispielsweise in folgenden Ausführungsformen vorliegen.

Gemäß einer ersten Ausführungsform kann die Klebeschicht auf dem Trägermaterial beispielsweise teilweise streifenförmig, gitterartig und wellenförmig ausgebildet sein. Dadurch sind auch diejenigen Ausführungsformen umfaßt, bei denen Klebeschichten, welche Polymerisate mit unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen und Arzneimittel mit unterschiedlicher Löslichkeit im Sättigungszustand beinhalten, abwechselnd oder inseiförmig auf dem Trägermaterial angeordnet sind. Diese Ausführungsform verhindert den Kontakt der Haut oder Schleimhaut mit der Luft, beispielsweise wenn das Präparat aufgebracht wird, und erlaubt es, die Freisetzungsrate des Arznei-

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ι mittels oder die Menge an freigesetztem Arzneimittel zu steuern oder zu vergrößern.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform variiert die Arzneimittelmenge in der Klebeschicht in Richtung deren Dicke. Insbesondere kann die Klebeschicht in zwei oder mehrere Schichten unterteilt sein, wobei die Arzneimittelkonzentration in jeder Schicht*erhöht oder verringert ist, jenachdem, ob ein langsames oder rasches Einsetzen der pharmazeutischen Wirkung erwünscht ist. Man kann die Arzneimittelkonzentration in der Klebeschicht von Schicht zu Schicht bis hin zur obersten Schicht erhöhen, d.h. eine Verteilung der feinkristallinen Teilchen und des gelösten Arzneimittels derart vornehmen, daß die höchste Konzentration in der obersten Schicht vorliegt, indem man beispielsweise ein geeignetes Lösungsmittel und geeignete Trocknungsbedingungen auswählt und die Arzneimittelkonzentration in der obersten Schicht durch Dissipation des Lösungsmittels erhöht. Auf diese Weise erhält man ein Präparat, bei dessen Anwendung die pharmazeutische Wirkung rasch eintritt und bei dem das gesamte Arzneimittel oder der größte Teil davon zur pharmazeutischen Wirkung beiträgt. Die Konzentrationsverteilung des Arzneimittels ist derart, daß der Konzentrationsgradient (concentration gradient ratio) ungefähr 0,7 oder weniger beträgt, wobei der Konzentrationsgradient bestimmt wird, indem man die Konzentration in der obersten und der untersten Schicht mittels eines Infrarotspektrums mißt (Reflexionsmethode).

Beispiele geeigneter guter Lösungsmittel für die Herstellung der erfindungsgemäßen, perkutan anwendbaren Präparate sind organische Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Mischungen obiger

*in Richtung auf das Trägermaterial

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l organischer Lösungsmittel und Alkohole, wie Methyl- und Ethylalkohol, und Mischungen der erwähnten Mischungen und geringer Mengen Wasser (etwa 5 Gew.?o oder weniger, bezogen auf das Gewicht des Systems). 5

Das Polymerisat und das Arzneimittel werden in einem der obigen Lösungsmittel gelöst, so daß die Arzneimittelmenge wenigstens ungefähr das 1,2fache der im Sättigungszustand im Polymerisat gelösten Menge beträgt. Man erhält dabei eine Lösung zur Herstellung einer Klebeschicht mit einem Feststoffgehalt von etwa 10 bis etwa 35 Gew.%, vorzugsweise 15 bis 25 Gew.%. Diese Lösung wird auf ein Trägermaterial in einer Trockenfilmstärke von etwa 5 bis etwa 500/um, vorzugsweise 10 bis 300/um, aufgetragen und 3 bis 30 min bei etwa 20 bis 150⁰C getrocknet. Erforderlichenfalls läßt man die Beschichtung eine bestimmte Zeitspanne altern. Auf diese Weise kann man ein perkutan anwendbares Präparat mit einer Klebeschicht erhalten, in der diejenige Arzneimittelmenge, die über die im Sättigungszustand gelöste Menge hinausgeht, im Polymerisat (um)kristallisiert und in Form feinkristalliner Teilchen mit im wesentlichen einheitlicher Teilchengröße (mittlerer Teilchendurchmesser etwa 15/um oder weniger) dispergiert ist.

Wenn man nach dem Auftragen und Trocknen der Lösung auf die erhaltene Beschichtung Druck ausübt oder sie im Kühlen (10 bis 30⁰C) altern läßt, wird das Ausfällen der feinkristallinen Teilchen beschleunigt.

Die auf diese Weise hergestellte Klebeschicht wird mit einem abziehbaren Film oder einem ähnlichen Produkt versehen, dessen Oberfläche mit üblichen Trennmitteln, wie Siliconen oder Trennmitteln auf Fluor-Basis, beschichtet wurde. Auf diese Weise ist die Klebeschicht bis zu ihrem Gebrauch geschützt.

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Gewünschtenfalls kann die Klebeschicht Füllstoffe, wie feines Siliciumdioxidpulver, Titanweiß und Calciumcarbonat; die Absorption beschleunigende Mittel, wie Polyalkohole, Sulfoxide, Amide, Adlpate, Sebacate, Laurate, Salicylsäure, Harnstoff und Allantoin; Träger, wie Cyclodextrin und Cellulosepulver (die im allgemeinen schon vorher mit dem Arzneimittel vermischt werden); und Compoundiermittel, wie weichmachende Mittel und Mittel zur Verhinderung eines Juckreizes; in einer Menge von 30 Gew.% oder weniger enthalten, um das Volumen des Mittels zu erhöhen, die Absorption zu beschleunigen oder die Formbarkeit zu erleichtern.

Die Klebeschicht der erfindungsgemäßen, perkutan anwendbaren Präparate umfaßt ein Arzneimittel und ein bei Raumtemperatur unter Druck klebendes Polymerisat und enthält das Arzneimittel bis hin zur Sättigungsgrenze im Polymerisat gelöst sowie kristallisiert und in Form feiner Teilchen, die erneut im Polymerisat gelöst werden können, dispergiert. Die Arzneimittelmenge pro Flächeneinheit ist daher in den erfindungsgemäßen, perkutan absorbierbaren Präparaten groß. Ein pharmazeutischer Effekt ist kontinuierlich über einen langen Zeitraum zu beobachten, weil das im Polymerisat in Form feiner Teilchen vorliegende Arzneimittel sich erneut im Polymerisat löst und dann durch die Haut absorbiert werden kann, wenn die im Polymerisat gelöste Arzneimittelmenge durch Hautabsorption reduziert wird.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate erfolgt, indem man ein perkutan absorbierbares Arzneimittel und ein Polymerisat sorgfältig und gleichmäßig in einem guten Lösungsmittel löst und dann die erhaltene Lösung auf einen Träger aufbringt. Die Lösung kann in geringer und gleichmäßiger Schichtdicke aufgetragen werden ,und man erhält

ein Präparat mit gutem Aussehen, das eine gleichmäßige Freisetzung des Arzneimittels erlaubt.

Darüber hinaus kann man das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines perkutan anwendbaren Präparats, das die pharmazeutische Wirkung kontinuierlich über einen langen Zeitraum abgibt, verwenden, indem man ein geeignetes Lösungsmittel auswählt ohne Rücksicht auf die Löslichkeit des Arzneimittels im Polymerisat im Sättigungs zustand.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teileangaben auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

In einen Vierhalskolben gibt man 94 Teile 2-Ethylhexylacrylat und 6 Teile Acrylsäure sowie 42,9 Teile Ethylacetat und 0,2 Teile Azo-bis-isobutyronitril als Polymerisationsstarter. Nach Aufheizen der Mischung unter Stickstoffatmosphäre auf 60°C setzt die Reaktion ein. Die Polymerisation erfolgt 7 h bei 60 bis 62⁰C, wobei man 107,1 Teile Ethylacetat portionsweise zugibt. Man erhitzt die Polymerisationsmischung weiterhin und läßt 3 h altern. Man erhält eine Polymerlösung mit einem Umwandlungs grad von 99,39o» einem Basengehalt von 30 Gew.% und einer Viskosität von 350 P (bei 30⁰C).

Zu 80 Teilen (berechnet auf Feststoffbasis) dieser Lösung gibt man 100 Teile Ethylacetat, das ein gutes Lösungsmittel für das oben hergestellte Polymerisat und ein Arzneimittel darstellt und in dem 20 Teile Isosorbidodinitrat (dessen Löslichkeit im Sättigungszustand in obigem Polymerisat etwa 7 bis 8 Gew.96 beträgt) gleichmäßig gelöst sind. Die Mischung wird dann gerührt, wobei man eine Lösung für eine Klebeschicht erhält.

HZ₂₅₂₉₅ V— ^350050δ

Diese Lösung wird dann auf einen 9/um starken Polyesterfilm in einer Trockenschichtdicke von 50 /um aufgetragen und 5 min bei 9O⁰C getrocknet. Auf diese Klebeschicht wird dann vorübergehend ein Trennfilm aufgebracht. Diese Kombination läßt man 48 h bei Raumtemperatur altern, wobei man ein perkutan anwendbares Präparat erhält.

Der Trennfilm wird abgezogen und die Oberfläche der Klebeschicht mit einem Mikroskop untersucht. Diese üntersuchung ergibt, daß auf der Oberfläche der Klebeschicht feinkristalline Partikel mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 6/um vorhanden sind. In ähnlicher Weise wird ein Querschnitt durch die Klebeschicht untersucht, und es zeigt sich, daß die Konzentration an feinkristallinen Teilchen zur Oberfläche der Schicht hin zunimmt.

Beispiel 2

Man polymerisiert eine Mischung aus 60 Teilen Nonylacrylat, 20 Teilen Ethoxyethylacrylat und 20 Teilen Vinylacetat und läßt gemäß Beispiel 1 altern, wobei man eine Polymerlösung mit einem Polymerisationsgrad von 93,3%, einem Basengehalt von 30 Gew.% und einer Viskosität von 285 P (bei 30⁰C) erhält.
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Zu 90 Teilen dieser Lösung (berechnet auf Feststoffbasis) gibt man 100 Teile Ethylacetat (einem guten Lösungsmittel für das Polymerisat und das Arzneimittel), in dem 10 Teile Flunitrazepam (Löslichkeit im Sättigungszustand im Polymerisat etwa 4 Gew.96) gleichmäßig gelöst sind. Die Mischung wird gerührt, wobei man eine Lösung für eine Klebeschicht erhält.

Diese Lösung wird in einer Trockenfilmstärke von 50/um auf eine Seite eines 9/um starken Polyesterfilms aufge-

tragen, dessen andere Seite mit Aluminium vakuumbeschichtet ist. Anschließend trocknet man 5 min bei 90⁰C. Man versieht das Präparat vorübergehend mit einer Trennfolie und läßt 2 h altern. Man erhält ein perkutan anwendbares Präparat, das feinkristalline Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 2/um enthält.

B e i s ρ ie I 3

Zu 90 Teilen (berechnet auf Feststoffbasis) der in Beispiel 1 beschriebenen Polymerlösung gibt man 50 Teile Chloroform (einem guten Lösungsmittel für das Polymerisat und das Arzneimittel), in dem 10 Teile Pindolol (Löslichkeit im Polymerisat im Sättigungszustand etwa 4 Gew.%) gleichmäßig gelöst sind. Man rührt die Mischung, wobei man eine Lösung für eine Klebeschicht erhält.

Diese Lösung wird auf einen hitzebeständigen Trennfilm in einer Trockenfilmstärke von 40/um aufgetragen, 5 min bei 100⁰C getrocknet und unter Anwendung von Druck auf die Vinylacetat-Copolymerisatseite eines Zwei-Schichten-Films aus Polyethylen und einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymerisat geklebt. Anschließend läßt man 13 Tage bei Raumtemperatur altern, wobei man ein perkutan anwendbares Präparat erhält, das feinkristalline Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 3 /um enthält.

Beispiel 4

Zu einer im Handel erhältlichen, bei Druck klebenden Polymerisatlösung auf Siliconbasis, die einen Gehalt an nichtflüchtigen Bestandteilen (Feststoffgehalt) von 18,5 Gew.% besitzt, (Medical Adhesive Nr.355 der Dow Corning Co.) gibt man 60 Teile Ethylacetat (einem guten Lösungsmittel für das Polymerisat und das Arzneimittel), in dem 37,5 Teile Isosorbide-dinitrat-Milchzucker (Isosorbid-dinitratgehalt 40 Gew.^) gleichmäßig gelöst sind.

ι Man rührt die Mischung, wobei man eine Lösung für eine Klebeschicht erhält.

Diese Lösung wird auf einen 9/um starken Polyesterfilm in einer Trockenschichtdicke von 60/um aufgetragen und 5 min bei 80⁰C getrocknet. Darauf bringt man vorübergehend einen Trennfilm an und läßt die Kombination 24 h bei Raumtemperatur altern, wobei man ein perkutan anwendbares Präparat erhält, das feinkristalline Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 7/um enthält.

Vergleichsbeispiel

(A) Die Polymerlösung gemäß Beispiel 2 wird konzentriert, so daß der Feststoffgehalt 60 Gew.96 beträgt. Zu 90 Teilen (berechnet auf Feststoffbasis) dieser konzentrierten Polymerlösung gibt man eine Dispersion, die durch gleichmäßiges Dispergieren von 10 Teilen Pindolol in 100 Teilen Heptan, einem schlechten Lösungsmittel für Pindolol, erhalten wurde. Die erhaltene Mischung wird 1 h in einem Kneter behandelt. Danach wird die Mischung gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet, um ein perkutan anwendbares Präparat zu erhalten. Die in der Klebeschicht vorhandenen Teilchen sind große Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 28/um.

(B) In der bei Druck klebenden Polymerlösung auf Siliconbasis gemäß Beispiel 4 dispergiert man gleichmäßig 37»5 Teile Milchzucker, der 40 Gew.Teile Isosorbiddinitrat enthält und der nicht in Ethylacetat gelöst ist. Anschließend wird die Dispersion gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet, um ein perkutan anwendbares Präparat zu erhalten. Die Arzneimittelteilchen in der Klebeschicht sind große Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 21/um.

, ¹IInIi

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M/25 295

Die Eigenschaften der Präparate gemäß den Beispielen 1 bis 4 und der Vergleichsbeispiele (A) und (B) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

	1	Haftung auf der Haut	Freiset zungsgrad	Konzentration im Blut (ng/ml)	8 h	24 h	Konzentra tionsgradi
	2		in Wasser	1 h	330	290	ent, ungefähr
Bsp.	3	gut	67	60	24	36	0,2
It	4	Il	53	12	43	41	0,5
tt	.A	Il	47	13	280	290	0,6
π	B	Il	62	32	28	23	0,3
VgIB.	Abschälen an den Ecken	38	4	190	170	0,9
Il	It	51	16			1,0
	Freisetzungsgrad in	Wasser

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Eine Probe (4 cm χ 4 cm) wird in 500 ml Wasser, das bei 3O⁰C gehalten wird, eingetaucht und geschüttelt. Nach 3 h entnimmt man eine Probe von 1 ml Wasser und bestimmt die Arzneimittelkonzentration mittels Flüssigchromatographie (high-speed liquid chromatography; UV-Detektor). Der Freisetzungsgrad des Arzneimittels wird bestimmt unter Bezug auf die ursprüngliche Konzentration des Arzneimittels von 1005-0.

Konzentration im Blut

Eine Probe (6 cm Durchmesser) wird auf den von den Haaren befreiten Rücken eines Kaninchens geklebt. Nach 1 h, 8 h und 24 h wird Blut abgenommen und die Konzentration des Arzneimittels im Blut gaschromatographisch bestimmt.

Konzentrationsgradient

Das Infrarot-Spektrum der untersten Schicht, die in Kontakt mit dem Trägermaterial steht, und der obersten

1 Schicht, die in Kontakt mit der Trennfolie ist, wird mittels der Reflexionsmethode bestimmt. In jedem Spektrum wird die Intensität eines bestimmten Peaks für das Arzneimittel bestimmt. Der Konzentrationsgradient wird ge-

5 maß folgender Gleichung berechnet:

Konzentrationsgradient =

Höhe des spezifischen Peaks im Spektrum der untersten Schicht

Höhe des spezifischen Peaks im Spektrum der obersten Schicht. 10 Je näher der Konzentrationsgradient bei 1 liegt, umso geringer ist die Konzentrationsdifferenz.

Claims

Patentansprüche

1. Präparat zur perkutanen Verabreichung von Arzneimitteln ,umfassend:

(a) ein Trägermaterial, das sich leicht der Haut oder der Schleimhaut anpaßt und das für das durch die Haut oder die Schleimhaut aufzunehmende Arzneimittel im wesentlich impermeabel ist; und

(b) eine Klebeschicht auf dem Trägermaterial, äie ein bei Raumtemperatur bei Anwendung von Druck klebendes Polymerisat und ein im Polymerisat vorliegendes Arzneimittel umfaßt,

wobei das Arzneimittel in der Klebeschicht in einer Menge vorhanden ist, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge, und wobei diejenige Arzneimittelmenge, die über die im Sattigungszustand gelöste Menge hinausgeht, in dem Polymerisat in Form feinkriBtalliner Teilchen mit im wesentlichen einheitlicher Größe dispergiert ist.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Klebeschicht vorliegende Arzneimittelmenge wenigstens das 1,2fache der im Sattigungszustand im Polymerisat gelösten Menge beträgt.

3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Klebeschicht vorhandene Arzneimittelmenge

8AD ORIGJNAL

das 1,5- bis 1Ofache der im Sättigungszustand im Polymerisat gelösten Menge beträgt.

4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel so in der Klebeschicht dispergiert ist, daß die Arzneimittel-Konzentration zur Oberfläche der Klebeschicht hin zunimmt.

5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dall 0 durch gekennzeichnet, daß die feinkristallinen Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser von ungefähr 50/um oder weniger besitzen.

6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Klebeschicht eine Schichtdicke von etwa 5 bis etwa 500/um aufweist.

7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Klebeschicht durch Auflösen des Arzneimittels im Polymerisat in Gegenwart eines guten Lösungsmittels für das Polymerisat erhalten worden ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Präparate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

eine Beschichtungslösung herstellt, indem man ein bei Raumtemperatur bei' Anwendung von Druck klebendes Polymerisat und ein bei Raumtemperatur festes, perkutan absorbierbares Arzneimittel in einer Menge, die größer ist als die im Sättigungszustand im Polymerisat gelöste Menge, in einem Lösungsmittel gleichmäßig löst; die Beschichtungslösung auf ein Trägermaterial aufträgt, das sich der Haut oder der Schleimhaut anpaßt und das für das Arzneimittel im wesentlichen impermeabel ist; und

ORIGINAL

l die Beschichtungslösung trocknet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtungslösung einen Feststoffgehalt 5 von ungefähr 10 bis ungefähr 35 Gew.% aufweist.

BAD