DE10049225A1 - Dermales System, enthaltend Diclofenac - Google Patents
Dermales System, enthaltend DiclofenacInfo
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Abstract
Dermales System, welches Diclofenac Natrium in einer Acrylat-Copolymer-Matrix auf einem längs- und querelastischen Polyestergewebe enthält.
Description
Diclofenac ist bereits 1965 als Substanz patentiert worden, 10 Jahre später wurde eine
alternative Synthese angemeldet. Es hat sich seit her bestens in der Therapie von akuten
Arthritiden incl. Gichtanfall, chronischen Arthritiden, insbesondere rheumatoide Arthritis
(chronische Polyarthritis), sowie Spondilitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen
entzündlich-rheumatischen Wirbelsäulenleiden, Reizzuständen bei degenerativen Gelenk- und
Wirbelsäulenerkrankungen (Arthrosen und Spondylarthrosen), Weichteilrheumatismus,
schmerzhaften Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen sowie
anderen nichtrheumatischen Schmerzzuständen und Dysmenorrhoe bewährt. Da als
Nebenwirkungen häufig in dieser Substanzklasse und so auch bei Diclofenac Magen- und
Darmgeschwüre, Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen,
Magenschmerzen, Völlegefühl, Verstopfung oder Durchfall bei peroraler Applikation auftreten
und ein großer Anteil der Indikationen auch topisch einer Behandlung zugänglich ist,
insbesondere bei Reizzuständen bei degenerativen Gelenk- und Wirbelsäulenerkrankungen
(Arthrosen und Spondylarthrosen), Weichteilrheumatismus, schmerzhaften Schwellungen oder
Entzündungen nach Verletzungen und Operationen, wird die Substanz auch in topischen
Formulierungen wie Cremes, Salben, Gelen, Sprays etc. angewendet. Dazu penetriert das aus
der Formulierung freigesetzte Diclofenac die Hautbarriere, um sich im entzündeten
Weichteilgewebe aufgrund des entzündungsbedingten sauren Milieus anzureichern und dort
zu einem topischen Effekt in der schmerzenden und entzündeten Region des Körperteils zu
wirken.
Die Penetration von Arzneistoffen durch die Haut ist weitgehend durch die physiko
chemischen Eigenschaften der Substanz bestimmt. Hierbei spielen im wesentlichen der Octa
nol/Wasser-Verteilungskoeffizient sowie die Molekülgröße eine Rolle (Potts RO, Guy RH in:
Gurny R, Teubner A; Dermal and transdermal drug delivery, Wiss. Verlagsges. Stuttgart
(1993)). Da diese Parameter ohne Molekülmodifikationen nicht beeinflussbar sind, gibt es im
wesentlichen nur zwei Möglichkeiten, die Penetrationsrate zu steigern:
- 1. Erleichterung der Diffusion durch Zusatz von Penetrationsbeschleunigern oder Anwendung von elektrischer Spannung (Iontophorese)
- 2. Steigerung der Arzneistoffkonzentration in der Grundlage auch über die Löslichkeitsgrenze hinaus (Übersättigung).
Als Penetrationsbeschleuniger werden u. a. Fettsäuren, Fettalkohole, einfache und mehrwertige
Alkohole, Laurocapram und Tenside eingesetzt. Viele dieser Substanzen wirken jedoch über
eine Störung der Barrierefunktion der Haut und sind damit als mehr oder weniger hautreizend
einzustufen. Dennoch sind zahlreiche solche Systeme in Patentschriften beschrieben (vgl. DE
198 30 649, WO 96229988 etc.).
Verträglicher ist die Verwendung von Systemen, bei denen der Wirkstoff in übersättigter Form
vorliegt. Üblicherweise ist der maximale Flux einer Substanz durch die Haut durch seine
Löslichkeit in der Hornhaut (Stratum corneum), welche die Hauptpenetrationsbarriere
darstellt, begrenzt. Diese Sättigungskonzentration wird sich dann einstellen, wenn der
Wirkstoff im Vehikel, z. B. in der Matrix des Transdermalsystems, ebenfalls in einer
Konzentration vorliegt, die der Löslichkeit im Vehikel entspricht. Eine Möglichkeit, diese sog.
maximale thermodynamische Aktivität weiter zu erhöhen, besteht darin, den Arzneistoff in
einer die Löslichkeit im Vehikel überschreitenden Konzentration einzuarbeiten. Dies ist z. B.
durch die Einarbeitung der Diclofenac Natrium in Acrylat-Copolymere möglich (DE 198 43 027).
Die Einstellung der Übersättigung muß aber so sensibel erfolgen, dass die Übersättigungen so
hoch wie möglich, aber auch so stabil wie nötig sind, da übersättigte Systeme bekanntlich
metastabil sind und durch Rekristallisation in den gesättigten Zustand übergehen bei
Lagerung. Das hat dann den Nachteil, dass diese Systeme aufgrund der Kristallisation zu
Produktreklamationen infolge mangelnden Aspekts als auch mangelnder Klebkraft führen.
Ebenfalls ist eine enger Kontakt zwischen dermalen System und der Haut notwendig, um einen
wirksamen Anteil an Diclofenac in den Zielbereich des entzündeten Weichteilgewebes zu
erhalten.
Es wurde nun herausgefunden, dass die Einarbeitung des Diclofenac Natrium in einen ganz
speziellen Acrylat-Copolymer sowohl eine so stabile Übersättigung erreicht, dass man zu
einem wirksamen Produkt kommt, ohne Penetrationsbeschleuniger zusetzen zu müssen als
auch eine optimale Haftung auf der Haut erhält, die der Gestalt ist, dass bei engen Kontakt
zwischen dem dermalen System und der äußeren Hautbarriere über mehrere Tage bis maximal
eine Woche trotzdem eine Wiederentfernbarkeit jederzeit gegeben ist, ohne dass es zu
Schmerzempfinden noch Hautreizungen kommt. Damit erreicht die Klebkraft des dermalen
erfindungsgemäßen Systems eine deutlich längere Tragezeit als beispielsweise Produkte, die
sich im Markt befinden und wasserhaltige Zubereitungen der Art eines Kataplasma oder
Breiumschlags enthalten und wesentlich längerer Kontakt als herkömmliche topische
Formulierungen wie Cremes, Gele, Emulgel oder Spray, die durch Kontakt mit Wasser oder
Kleidung entfernt werden.
Es wurden mehrere Acrylat-Copolymere auf Lösungsmittelbasis, wie sie von der Firma
National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Netherlands unter dem Handelsnamen Durotak zur
Verfügung gestellt werden, getestet hinsichtlich ihrer Klebeeigenschaften und der
Wirkstofffreisetzung in vitro. Die nachfolgende Tabelle gibt die Copolymer-Zusammensetzung
wieder:
Wie man ersehen kann, werden die Trageeigenschaften nur durch den Einsatz des Durotak
4098 erreicht. Allerdings zeigte sich überraschend, dass Diclofenac äußerst schlecht aus diesem
Polymer wieder freigesetzt wird. Dies ist deshalb überraschend, weil dieser Kleber frei von
funktionellen Gruppen ist und damit eigentlich nicht zu Wechselwirkungen mit dem
Diclofenac führen sollte. Hinsichtlich der Wirkstofffreisetzung ist Durotak 4350 am besten
geeignet, allerdings klebt er alleine nicht ausreichend. Enthält dieser Kleber zusätzlich
Vernetzer, so ist die resultierende wirkstoffhaltige Klebemasse nicht mehr ausstreichbar,
sondern geliert bereits im lösemittelhaltigen Zustand. Modifiziert man nun den gut
freisetzenden Kleber durch Verblendung mit kleinen Anteilen des Durotak 4098, so erhält man
die gute Freisetzung und Sättigungslöslichkeit, erhöht aber gleichzeitig die Klebkraft in vitro
und in vivo. Es ist vollkommen unbekannt, warum also die Anteile von Vinylacetat in Höhe
von 5-10% die Klebkraft bereits deutlich verbessern, Anteile von mehr als 10-50% hingegen die
Freisetzung des Wirkstoffs behindern. Oder anders ausgedrückt, muss sich ein Anteil von
Vinylacetat im Acrylat-Copolymer befinden, der im Verhältnis Vinylacetat zu 2-
Ethylhexylacrylat nicht 1 : 1, sondern 1 : 5-1 : 12 stehen muss, um optimale Bedingungen für ein
dermales System mit Diclofenac Natrium zu erhalten.
Nur die oben erwähnte Klebermischung führt zum besten Ergebnis, was überraschend war. Es
handelt sich hierbei um spezielle, unbekannte Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und
Acrylat-Copolymer, der durch radikalische Polymerisation erhalten wurde.
Darüber hinaus spielt bei den Trageeigenschaften der Träger der Matrix eine wichtige Rolle. Da
das dermale System auf Gelenke aufgebracht werden muss, ist eine große Flexibilität
erforderlich. Es wurden verschiedene Materialien getestet, die über Vliese ("Nonwovens"),
Schäume ("Foams"), Folien und Gewebe ("Wovens") sich erstreckte. Wichtig war ebenfalls für
die Verträglichkeit, das der eingesetzte Träger eine gute Wasserdampfdurchlässigkeit aufweist.
Optimal erwies sich ein längs- und querelastisches Gewebe aus Polyester, welches in weiß oder
Hautfarben erhältlich ist von der Firma Karl Otto Braun, Germany. Als Schutzfolie wird ein
dem Fachmann bekannte silikonisierte Polyesterfolie, z. B. Hostaphan RN 100 von Diafoil,
Hoechst, Germany, easy/easy, eingesetzt, die nicht zu dünn sein darf (mind. 36 µm
Schichtdicke, vorzugsweise 100 µm Schichtdicke), damit ein so großes System von 70 bis 200
cm2, vorzugsweise von 90 bis 140 cm2 noch gut vom Patienten anwendbar ist.
Die erfindungsgemäßen dermalen therapeutischen Systeme sind vorzugsweise so beschaffen,
dass sie aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Deckschicht, einer auf der Deckschicht
haftenden wirkstoffhaltigen Kleberschicht und einer abziehbaren Schutzschicht bestehen.
Diese einfachste Form eines TDS kann in der dem Fachmann wohl bekannten Weise hergestellt
werden, dass eine Lösung des Klebers in einem niedrigsiedendem Lösungsmittel mit dem
Wirkstoff gemischt wird, die Mischung gleichmäßig auf einer abziehbaren Schutzschicht
aufgetragen wird, das Lösungsmittel durch Erwärmen entfernt und das erhaltene Produkt mit
einem Träger abgedeckt wird. Die aufgebrachte wirkstoffhaltige Kleberschicht hat eine Dicke
von 20 bis 500 µm.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiele dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Zu 129,7 g einer 37,5%igen (m/m) Lösung eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 3874350,
National Starch & Chemical B. V., NL-Zutphen) und 13,8 g einer 38,8%igen (m/m) Lösung
eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 874098, National Starch & Chemical B. V., NL-Zutphen)
wird eine Lösung von 9,43 g Diclofenac Natrium in 115,7 g Ethanol abs. gegeben. Durch
einstündiges Rühren wird die Lösung homogenisiert und anschließend mit einem Rakel auf
einer silikonusierten, 100 µm starken Polyesterfolie (FL 2000 100 µ 1-S. Rexam Release B. V., NL-
Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 300 µm ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min
bei 70°C) wird das minimal trübe und homogene Laminat mit einem Polyestergewebe
(M02/97, weiß, K. O. Braun, D-Wolfstein) ohne Dehnung kaschiert. Ein Pflaster der Größe 136
cm2 enthält bei einem Matrixgewicht von 52,5 g/m2110 mg Diclofenac Natrium.
Zu 124,5 g einer 37,5%igen (m/m) Lösung eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 3874350,
National Starch & Chemical B. V., NL-Zutphen) und 30,0 g einer 38,8%igen (m/m) Lösung
eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 874098, National Starch & Chemical B. V., NL-Zutphen)
wird eine Lösung von 10,29 g Diclofenac Natrium in 120,0 g Ethanol abs. gegeben. Durch
einstündiges Rühren wird die Lösung homogenisiert und anschließend mit einem Rakel auf
einer silikonisierten, 100 µm starken Polyesterfolie (FL 2000 100 µ 1-S. Rexam Release B. V., NL-
Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 300 µm ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min
bei 70°C) wird das minimal trübe und homogene Laminat mit einem Polyestergewebe
(M02/97, weiß, K. O. Braun, D-Wolfstein) ohne Dehnung kaschiert. Ein Pflaster der Größe 136
cm2 enthält bei einem Matrixgewicht von 57,1 g/m2 120 mg Diclofenac Natrium.
Zu 25,8 g einer 38,8%igen (m/m) Lösung eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 874098, National
Starch & Chemical B. V., NL-Zutphen) wird eine Lösung von 1,1 g Diclofenac Natrium in 3,6 g
Ethanol abs. gegeben. Durch einstündiges Rühren wird die Lösung homogenisiert und
anschließend mit einem Rakel auf einer silikonisierten, 100 µm starken Polyesterfolie (FL 2000
100 µ 1-S. Rexam Release B. V., NL-Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 300 µm
ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min bei 70°C) wird das trübe und homogene Laminat
mit einem Polyestergewebe (M02/97, weiß, K. O. Braun, D-Wolfstein) ohne Dehnung kaschiert.
Ein Pflaster der Größe 136 cm2 enthält bei einem Matrixgewicht von 55,6 g/m2 78 mg
Diclofenac Natrium.
Zu 17,8 g einer 37,5%igen (m/m) Lösung eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 87-4350,
National Starch & Chemical B. V., NL-Zutphen) wird eine Lösung von 1,7 g Diclofenac Natrium
in 18,5 ml Ethanol abs. gegeben. Durch einstündiges Rühren wird die Lösung homogenisiert
und anschließend mit einem Rakel auf einer silikonisierten, 100 µm starken Polyesterfolie (FL
2000 100 µ 1-S. Rexam Release B. V., NL-Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 300 µm
ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min bei 70°C) wird das klare trübe und homogene
Laminat mit einem Polyestergewebe (M02/97, weiß, K. O. Braun, D-Wolfstein) ohne Dehnung
kaschiert. Ein Pflaster der Größe 136 cm2 enthält bei einem Matrixgewicht von 55,6 g/m2 155,6
mg Diclofenac Natrium.
Die Formulierung des Beispiels 1 wurde in einer in vitro-Permeationsstudie in Franzzellen mit
der Permeation aus Flector EP Tissugel® (IBSA Suisse) getestet, da die Anforderungen der
erfindungsgemäßen Formulierung sich an dem Handelsprodukt orientieren. Es wurde Haut
von haarlosen Mäusen mit Pflastern der beiden oben genannten Produkte beklebt, in
Franzzellen okklusiv bei 32°C eingespannt und nach 7, 24, 30 und 48 Stunden der Gehalt an
permeiertem Diclofenac, berechnet als Diclofenac Natrium im Akzeptormedium (PEG400
/Wasser 40/60) per HPLC gegen externen Standard an einer C18 Säule mittels UV-Detektion
bei 275 nm bestimmt. Das Ergebnis ist in der Graphik dargelegt, wobei "test-product" der
Formulierung von Beispiel 1 entspricht, "reference-product" stellt Flector EP Tissugel dar. Die
Permeation des erfindungsgemäßen Beispiels in vitro durch die Haut von Nacktmäusen ist also.
ca. 10% höher als das Handelsprodukt.
Claims (7)
1. Dermales therapeutisches System, dadurch gekennzeichnet, dass sich Diclofenac Natrium
in einer Acrylat-Copolymer-Klebermatrix auf einem längs- und querelastischen
Polyestergewebe befindet und lokal auf unverletzter Haut angewendet wird.
2. Dermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Diclofenac Natrium in einer Konzentration von 0,1 bis 30%, bezogen auf die Matrix,
vorzugsweise 10 bis 20% enthalten ist.
3. Dermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich
Diclofenac Natrium in einer Acrylat-Copolymer-Klebermatrix befindet, die ausschließlich
aus den Monomeren Methylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Acrylsäure und Vinylacetat besteht,
gewonnen durch radikalische Copolymerisation.
4. Dermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich
Diclofenac Natrium in einer Acrylat-Copolymer-Klebermatrix befindet, deren Monomere
Vinylacetat zu 2-Ethylhexylacrylat mindestens im Verhältnis 1 : 5 oder höher, aber keinesfalls
geringer oder gar 1 : 1 stehen.
5. Dermales therapeutisches System nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der
Gehalt an Vinylacetat in der Acrylat-Copolymer-Klebermatrix mindestens 5%, aber
keinesfalls mehr als 15% beträgt.
6. Dermales therapeutisches System nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass statt
Diclofenac Natrium auch andere Derivate oder die freie Säure eingesetzt wird.
7. Dermales therapeutisches System nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass der
längs- und querelastische Gewebeträger des Systems aus Kett- und Schussfäden von
Polyethylentherephthalat (Trevira-Typ) gebildet wird, die von gleicher oder
unterschiedlicher Farbe sein können und deren Gesamtmigration in Wasser unter 3 mg/dm2
liegt.
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| DE2000149225 DE10049225A1 (de) | 2000-09-28 | 2000-09-28 | Dermales System, enthaltend Diclofenac |
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