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DE3413659A1 - Neue 2-substituierte ergolin-derivate - Google Patents

Neue 2-substituierte ergolin-derivate

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Publication number
DE3413659A1
DE3413659A1 DE19843413659 DE3413659A DE3413659A1 DE 3413659 A1 DE3413659 A1 DE 3413659A1 DE 19843413659 DE19843413659 DE 19843413659 DE 3413659 A DE3413659 A DE 3413659A DE 3413659 A1 DE3413659 A1 DE 3413659A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
grouping
methyl
ergolinyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843413659
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr. Huth
Gerhard Dr. Sauer
Herbert Hans Dr. 1000 Berlin Schneider
Helmut Dr. Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to EP85104073A priority patent/EP0160842B1/de
Priority to DE3587860T priority patent/DE3587860D1/de
Priority to AT85104073T priority patent/ATE107647T1/de
Priority to CS252685A priority patent/CS248738B2/cs
Priority to CA000478588A priority patent/CA1291119C/en
Priority to HU851292A priority patent/HU205928B/hu
Priority to JP60073670A priority patent/JPH0791290B2/ja
Priority to ES542069A priority patent/ES542069A0/es
Priority to US06/721,522 priority patent/US4731367A/en
Priority to DK158085A priority patent/DK170644B1/da
Priority to IE88585A priority patent/IE64864B1/xx
Publication of DE3413659A1 publication Critical patent/DE3413659A1/de
Priority to US07/136,311 priority patent/US4847262A/en
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Neue 2-substituierte
  • Ergolin-Derivate Die Erfindung betrifft neue Ergolinderivate der Formel I, die in 2-Stellung substituiert sind, deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
  • Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B.
  • Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert.-Butyl.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solch. physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Forniat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorb.nzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-l-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
  • Im Vergleich zu bekannten, in 2-Stellung unsubstituierten Ergolinen, wie z.B. dem Lisurid oder dem Tergurid, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch eine zentral antidopaminerge und/oder a2-Rezeptorblockierende Wirksamkeit aus.
  • Die zentrale Dopaminrezeptorblockade, z.B. des l.l-Diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8a-ergolinyl)-harnstoffs (A) wurde in einem Interaktionstest mit dem Dopaminrezeptoragonisten Apomorphin an Mäusen nach einmaliger i.p.-Vorbehandlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Apomorphin 5 ng/kg i.p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen von A, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beeinflussen, bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Apomorphin 5 mg/kg i.p. 60 Minuten nach Gabe von A bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Apomorphin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an 2-Ethinyl -TDjIL-vorbehandelten Tieren der körpertemperatursenkende Effekt des Apomorphin dosisabhängig aufgehoben.
  • Der apomorphin-antagonistische Effekt von A war bereits in der Dosierung 0.2 mg/kg statistisch signifikant.
  • Die zentrale a2-Rezeptorblockade von A wurde in einem Interaktionstest mit dem «2-Rezeptoragonisten Olonidin an Pliiusen nach einmaliger i.p.-Vorbe handlung dargestellt (Parameter: Aufhebung der durch Clonidin 0.1 mg/kg i.p. verursachten Hypothermie). Männliche NMRI-Mäuse wurden mit verschiedenen Dosen von A, die selbst nicht die Thermoregulation der Versuchstiere beeinflussen, bzw. mit Trägermedium vorbehandelt. 30 Minuten später erhielten alle Tiere Clonidin 0.1 mg/kg i.p.
  • 60 Minuten nach Gabe von A bzw. Trägermedium (= 30 Minuten nach Clonidin) wurde die Rektaltemperatur mit Hilfe einer Thermosonde gemessen. Während die mit Trägermedium vorbehandelten Mäuse eine Hypothermie aufwiesen, war an mit A vorbehandelten Tieren der körpertemperatursenkende Effekt des Clonidin dosisabhängig aufgehoben. Der clonidinantagonistische Effekt von A war bereits in der Dosierung 0.2 mg/kg statistisch signifikant.
  • Aufgrund dieser Befunde können die erfindungsgemäßen Verbindungen daher als Neuroleptika zur Behandlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises oder als Antidepressiva verwendet werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Verbindungen der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
  • Hierzu wird ein 2-Jod- oder 2-Brom-ergolin mit einem elektrophilen Reagenz wie Benzylalkohol unter Kohlenmonoxidatmosphäre, einem Acrylester oder einem monosubstituierten Acetylen entweder ohne Lösungsmittel, in dem entsprechenden Amin oder in einem aprotischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines sekundären oder tertiären Amins, bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur im Bereich von 40°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, zur Reaktion gebracht.
  • Unter Acrylester sind solche Ester der Acrylsäure zu verstehen, die sich durch Veresterung mit einem niederen aliphatischen Alkohol mit bis zu 3 C-Atomen ergeben, wie z.B. der Acrylsäureethylester.
  • Mit monosubstituierten Acetylen werden solche Ethinylderivate bezeichnet, bei welchen ein H-Atom durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxy, C1-3 Alkoxycarbonyl, Di-Cl 3-alkylaminomethyl und C1-3-Alkyldimethylsilyl substituiert ist.
  • Als aprotische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dioxan.
  • Sekundäre und tertiäre Amine sind beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin, Triethylamin und Tri-n-butylamin.
  • Als Palladium-Katalysatoren kommen Palladiumsalze und Palladium-Komplexverbindungen in Frage. Genannt seien z.B. Palladium-II-acetat, trans-Dichlor-bisttri-o-tolyl-phosphin)-palladium(II) oder trans-Dichlor-bis-(triphenylphosphin)-palladium(II) und Palladium(O)-tetrakis-triphenylphosphin. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Mol bezogen auf das eingesetzte 2-Halogen-ergolin angewendet.
  • Bewährt hat sich bei manchen der Reaktionen ein Zusatz von Kupfer-I-jodid oder von Tri-o-tolylphosphin.
  • Zweckmäßigerweise werden die Reaktionen unter Ausschluß der Luft, teilweise aber auch unter erhöhtem Druck, d.h.
  • unter einer Inertgasatmosphäre und in einem Autoklaven, ausgeführt.
  • Bedeutet der Substituent R' gegebenenfalls Hydroxy, so wird der entsprechende 2-Carbonsäurebenzylester in einem protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, in Gegenwart von feinverteiltem Palladium, wie Palladium-Mohr, mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert.
  • Bedeutet der Substituent R' gegebenenfalls die Aminogruppe, so wird der entsprechende 2-Benzylester mit Ammoniak in einem protischen Lösungsmittel wie in einem Alkohol, vorzugsweise Ethylenglykol, bei erhöhter Temperatur zum entsprechenden Carbonsäureamid umgesetzt.
  • Enthält der Substituent in 2-Stellung eine exocyclische C=C-Doppelbindung oder C=C-Dreifachbindung, so kann die ungesättigte Bindung z.B. mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle in einem aliphatischen Alkohol bei Raumtemperatur unter Normaldruck ganz oder teilweise leicht zum entsprechenden Hydrierungsprodukt reduziert werden.
  • Enthält der Ethinyl-Substituent in 2-Stellung eine Schutzgruppe, wie eine SiMe2R"-Gruppe, so kann diese mit einer schwachen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur, aber auch mit Säuren oder Fluoridionen (Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid) entfernt werden. Ist die Ethinylgruppe einseitig als Acetonanlagerungsprodukt geschützt, so wird die Schutzgruppe durch Kochen mit einer starken Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid bei 100 oC entfernt.
  • Ist die Schutzgruppe der Tetrahydropyranylrest, so verwendet man zur Abspaltung eine Säure, wie z.B. Pyridiniump-toluolsulfonat oder verdünnte Schwefelsäure, in einem Alkohol bei 70 - 100 00.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, die durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure oder Maleinsäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
  • Zur Bildung von Salzen werden die Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.
  • Die für die Durchführung des erfinderischen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials 1 mMol Tergurid wird in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit ca. 1,5 ml N-Jodsuccinimid bei Raumtemperatur versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Bicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält in 76 %iger Ausbeute l.l-Diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff [α]D = +37,3 ° c = 0,2 in Pyridin.
  • In analoger Weise erhält man aus Lisurid und N-Bromsuccinimid das l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8a-ergolinyl)-harnstoff (23 %) [α]D = +247 ° c = 0,2 in Pyridin.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen das rfindungsgemäße Verfahren erläutern.
  • Beispiel 1 300 mg (0,644 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 4 ml Benzylalkohol nach Zusatz von 0,169 ml (0,709 mMol) Tri-n-butylamin erhitzt, unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre mit 7 mg (0,031 mMol) Palladium-II-acetat versetzt und 2,5 Stunden unter kräftigem Rühren auf 100-110 °C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigester unter vermindertem Druck und anschließend der Benzylalkohol im Hochvakuum abdestilliert. Aus dem Rohprodukt erhält man nach Säulenchromatographie an 150 g Kieselgel im System Dichlormethan/Ethanol = 10:1 und Umkristallisation aus Ethanol/Hexan 166 mg 8a-(3.3-Diethylureido) 6-methyl-ergolin-2-carbonsäure-benzylester (54,5 %).
  • F. 226-229 °C [α]D = +43,2 ° (c = 0,25 % in Pyridin).
  • Beispiel 2 104 mg (0,22 mMol) 8α-(3.3-Diethylureido)-6-methyl-ergolin-2 -carbonsäure-benzylester werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 50 mg Palladium-Mohr 30 min bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen erhält man 8a- (3. 3-Die thylureido) -6-methyl-ergolin-2-carbonsäure in 100 %iger Ausbeute.
  • F.: Zersetzung ab 230 °C.
  • Beispiel 3 150 mg (0,31 mMol) 8a-(3.3-Diethylureido)-6-methyl-ergolin-2-carbonsäurebenzylester werden in 3 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethylenglykol 3 Stunden auf 100 OC erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 8:1 chromatographiert.
  • Nach Verreiben in Ethanol/Hexan/Ether erhält man 90 mg 8a-(3.3-Diethylureido)-6-methylergolin)-2-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 171-173 °C, [α]D = +42,5 ° (c = 0,2 % in Pyridin).
  • beispiel 4 261 mg (0,56 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, 7,Omg (0,023 mMol) Tri-o-tolylphosphin, 4,7 mg (0,006 mMol) trans-Dichlor-bis-(tri-otolylphosphin)-palladium(II) und 0,075 ml (0,69 mMol) Acrylsäureethylester werden in 1,5 ml Dimethylformamid und 0,7 ml Triethylamin gelöst und nach Spülen mit Argon im Autoklaven 4 Stunden auf 100 0 erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter vermindertem Druck wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das nach Trocknen der Essigesterphase über Magnesiumsulfat und Einengen der Lösung erhaltene Rohprodukt wird über 150 g Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol 10:1 als Lösungsmittel chromatographiert.
  • Man erhält 3-(2-Ethoxyearbonylvinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.
  • Ausbeute: 115 mg (47 %) F.: 223-225 °C (Ethanol/Hexan) [α]D = +115 ° (c = 0,2 % in Pyridin).
  • Beispiel 5 178 mg (0,406 mMol) 3-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 20 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0,1 g Raney-Nickel 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhält man durch Umkristallisation aus Essigester/flexan 86 mg 3-[2-(2-Ethoxycarbonvlethyl)-6-methyl-8α-ergolinyl/-1.1-diethylharnstoff (48 %).
  • F.: 160-161°C.
  • [α]D= +22 ° (c = 0,2 % in Pyridin).
  • Beispiel 6 933 mg (2,0 mMol) 3-(2-Jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff werden in einem Gemisch von 5 ml Dimethylformamid und 10 ml Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 0,610 ml (4,4 mMol) Ethinyltrimethylsilan, 19 mg (0,1 mMol) Kupfer(I)-jodid und 47,2 mg (0,06 mMol) trans-Dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium(II) 3 Stunden unter Argon auf 60 0 erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck und Aufnehmen des Rückstandes in Essigester/Wasser wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie über 150 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 10:1 als Elutionsmittel werden 486 mg 3-(2-Ethinyl-trimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.l-diethylharnstoff (55,7 9s) als Öl erhalten.
  • In analoger Weise werden hergestellt: 3-{6-Hethyl-2- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propinyl]-8α-ergolinyl,}-1.1-diethylharnstoff F. 188 OC [α]D = +64 ° (c = 0,2 % in Pyridin); 3-(2-Propinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, 3-[2-(1-Dimethylaminopropin-3-yl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-l.l-diethylharnstoff, 3-[2-(1-Carbethoxyethin-2-yl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-l.l-diethylharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, 3-(2-Trimethylsilylethinyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1 .1-diethylharnstoff, 8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-2-phenylethinylergolin F.: ab 118 °C (unter Zersetzung) und 3-(2-Trimethylsilylethinyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff.
  • Beispiel 6a Ausgehend von 3-(2-Brom-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff wird mit 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin das 3-{9 {9.10-Didehydro-6-methyl-2-[-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-8α-ergolinyl}-1.1-diethylharnstoff (25 %) und mit 3-Hydroxy-3-methyl-l-butin das 3-9.lo-Didehydro 2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8«-ergolinylS-l.l-diethylharnstoff (31 96) erhalten.
  • Beispiel 7 262 mg (0,6 mMol) 3-(2-Ethinyltrimethylsilyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in einem Gemisch aus 9 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 104 mg (0,75 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt in Essigester auf und schüttelt mit gesättigter Natriumchloridlösung aus.
  • Nach dem Trocknen der Essigesterlösung über Magnesiumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rohproduktes an 150 g Kieselgel mit Toluol, Ethanol, Wasser im Verhältnis 80:20:1 als Elutionsmittel werden 81 mg 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8α ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff (37 %) durch Umkristallisieren aus Ethanol/Hexan erhalten.
  • F.: 192 oC [α]D = 60,6 ° (c = 0,175 % in Pyridin) In analoger Weise werden hergestellt: 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff, 3-(2-Ethinyl-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff und 3-(2-Ethinyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, F. : 126 °C.
  • Beispiel 8 122 mg (0,29 mMol) 3-[9.10-Didehydro-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-1.1-diethylharnstoff werden in 15 ml absolutem Toluol nach Zugabe von 64 mg (1,6 mMol) gepulvertem Natriumhydroxid 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Essigester mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Das aus der Essigesterlösung nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Einengen erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 80 g Kieselgel mit Essigester/Ethanol 2:1 als Elutionsmittel gereinigt. Durch Umfällen aus Essigester/Ether/Hexan erhält man 3-(9.10-Didehydro-2-ethinyl-8-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff in 25 %iger Ausbeute.
  • Beispiel 9 213 mg (0,45 mMol) 3-{6-Methyl-2-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-propinyt8-ergolinyl3 -l.l-diethylharnstoff werden in 10 ml Ethanol mit 2 ml Wasser und 176 mg (0,7 mMol) Pyridinium-p-toluolsulfonat 1 Stunde am Rückfluß unter Argon erhitzt. Nach Eindampfen und Verteilen in Essigester und gesättigter Bicarbonatlösung wird die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel zunächst mit Essigester:Aceton = 1:1 und später mit Methylenchlorid: Aceton = 12:1 chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan erhält man 90 mg (51 °Wi) 3-g2-(1-Hydroxypropin-3 -yl) 6-methyl-8a-ergoliny1- 1.1-die thylharnstoff.
  • F. : 151-154 OC [α]D = +71,2 °(c = 0,21 9 % in Pyridin).
  • In analoger Weise wird hergestellt: 3-[2-(1-Hydroxypropin-3-yl)-9.10-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl]-1.1-diethylharnstoff [α]D = +404° (c = 0,2 in Pyridin) F.: >129 °C.
  • Beispiel 10 140 mg (0,084 mMol) 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff werden in 20 ml Ethanol nach Zusatz von 0,1 g Raney-Nickel in 45 Minuten bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Lösung wird aus Ethanol/ Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 119 mg 3-(2-Ethyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (84 %).
  • F. : 165-168 OC [α]D = +25 ° (c = 0,22 in Pyridin).
  • Beispiel 11 200 mg 3-(2-Ethinyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff werden in 35 ml Ethanol mit 200 mg Palladium/ Calciumcarbonat (2 %) und 200 mg Chinolin bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol 6:1 chromatographiert. Man erhält 30 mg 3-(6-Methyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff als Öl.

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. In 2-Stellung substituierte Ergoline der allgemeinen Formel I worin C8###C9 und C9###C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a-oder ß-ständig ist, wenn C8---Cg eine CC-Einfachbindung bedeutet, R2 die Gruppierung COR', (R' = OH, OC1-4-A1ky1 oder NH2, die Gruppierung CH=CH-CO2R" und CH2-CH2-COR" (R" = C1-4 Alkyl), die Gruppierung C#C-R''' und HC=CH-R''' (R'''= Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, CH2OH, CO2R", CH2NR"2 und wobei R" = C1-4-Alkyl, niederes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und R8 ethyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder NH-CS-NEt2 darstellen, und deren Salze.
  2. 2. 1.1-Diethyl-(6-methyl-2-ethinyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 3. 1.1-Diethyl-(6-methyl-2-ethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff 4.
  3. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel I worin C8###C9 und C9###C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a- oder ß-ständig ist, wenn eine CC-Einfachbindung bedeutet, R2 die Gruppierung COR', (R' = OH, OC1-4-Alkyl oder NH2, die Gruppierung CH=CH-CO2R" und CH2-CH2-COR" (R" = C1-4-Alkyl), die Gruppierung C#C-R''' und HC=CH-R''' (R'''= Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Phenyl, CH2OH, CO 2R''', CH2NR"2 und wobei R" = C1-4-Alkyl R6 niederes Alkyl mit bis zu
  4. 4 C-Atomen und R8 Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder Nit-CS-NEt2 darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Jod oder 2-Brom-ergolin der allgemeinen Formel II worin C8###C9, C9###C10, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,mit einem elektrophilen Reagenz aus der Gruppe Benzylalkohol/ Kohlenmonoxid, Acrylester CH2=CH-CO2R" und Ethinylderivat CH-C-R"', , worin R" und R" die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines sekundären oder tertiären Amins ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur im Bereich von 40 oO bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren läßt, gewünschtenfalls anschließend die 2-Benzylgruppe mit Palladium unter Bildung der Carboxylverbindung hydriert oder mit Ammoniak zur 2-Carbonsäureamidgruppe umsetzt oder eine exocyclische Mehrfachbindung mit Raney-Nickel oder Palladium auf einem Träger zur CC-Einfachbindung oder Doppelbindung hydriert oder eine SiNe2R"-Schutzgruppe mit einer Base oder eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe mit Pyridinum-ptoluolsulfonat abspaltet und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säure-Additionssalz überführt.
  5. 5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 als Arzneimittel.
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