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DE3151912A1 - Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE3151912A1
DE3151912A1 DE19813151912 DE3151912A DE3151912A1 DE 3151912 A1 DE3151912 A1 DE 3151912A1 DE 19813151912 DE19813151912 DE 19813151912 DE 3151912 A DE3151912 A DE 3151912A DE 3151912 A1 DE3151912 A1 DE 3151912A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
didehydro
methyl
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813151912
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr. Eder
Gregor Dr. Haffer
Hans-Peter Dr. 1000 Berlin Lorenz
Gerhard Dr. Sauer
Herbert Dr. Schneider
Helmut Dr. Wachtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to SU823519900A priority patent/SU1313348A3/ru
Priority to AU91468/82A priority patent/AU570621B2/en
Priority to DD82246012A priority patent/DD208619A5/de
Priority to RO82113566A priority patent/RO87945A/ro
Priority to YU02823/82A priority patent/YU282382A/xx
Priority to RO109398A priority patent/RO85270B/ro
Priority to CS829553A priority patent/CS235098B2/cs
Priority to HU824138A priority patent/HU191623B/hu
Priority to DK566982A priority patent/DK163240C/da
Priority to IL67545A priority patent/IL67545A/xx
Priority to CA000418299A priority patent/CA1319684C/en
Priority to IE3051/82A priority patent/IE56541B1/en
Priority to GR70153A priority patent/GR78410B/el
Priority to ES518482A priority patent/ES518482A0/es
Priority to JP57225123A priority patent/JPS58150593A/ja
Priority to EP85116397A priority patent/EP0185392A3/de
Priority to AT82730152T priority patent/ATE27458T1/de
Priority to EP82730152A priority patent/EP0082808B1/de
Priority to DE8282730152T priority patent/DE3276433D1/de
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    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Description

Die Erfindung betrifft neue Ergolinyl-thioharnstoffderivate gemäß Anspruch 2, deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
Die Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen sind solche, die sich von den aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-PentyJ, Cyclopentyl usw. Alkylreste mit bis zu 10 C-Atomen betreffen darüberhinaus solche Gruppen, wie z.B. Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, 1.2-Dirnethylheptyl, Decyl und Cyclohexyl.
Als Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen mit 3-6 bzw. mit bis zu 10 C-Atomen seien beispielsweise genannt 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl und 2-Propinyl.
Unter dem Ausdruck C g-Cycloalkyl-C -alkyl sind alkylsubstituierte cycloaliphatische Gruppen, wie z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylethyl zu verstehen.
Acylgruppen mit bis zu 5 C-Atomen leiten sich von physiologisch verträglichen Säuren, wie z.B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, ab.
Arylgruppen sind gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen; als Substituenten kommen niedere Alkyl-, niedere Alkoxygruppen oder Halogen, wie F, Cl, Br, in Betracht.
Falls die Substituenten R1 und R" gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, sind damit Gruppen
gemeint wie Pyrrol id inyl und Piperidyl.
Ira Fall der Substitution einer CH -Gruppe durch ein 0-, S- oder N-Atom sind Gruppen wie beispielsweise Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Isothiazolidinyl gemeint.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II sind Säureadditianssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Saure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsauren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1. 'i-clioat, Hexin-1. 6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat,
Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
Im Vergleich zu bekannten Ergolinen, wie z.B. Lisuridhydrogenmaleat, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Tierexperiment durch höhere Wirksamkeit, längere Wirkdauer und geringere akute Toxizität aus. Die Verbindungen beeinflussen überwiegend zentrale Dopaminrezeptoren, auf welche sie agonistisch und/oder antagonistisch wirken können. Die direkte dopaminerge Wirksamkeit der Verbindungen läßt sie als wertvolle Substanzen zur Behandlung von Doparainmangelzuständen des zentralen Nervensystems erscheinen, z.B. bei Morbus Parkinson, bestimmten Formen der Demenz und bei Hyperprolaktinämie. Infolge der präferentiellen Stimulation bestimmter Doparainrezptor-Subpopulationen lassen sich dopaminerge Bahnen des zentralen Nervensystems selektiv beeinflussen, dadurch wird das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen verringert.
Die antidopaminerge Wirkkomponente läßt die Verbindungen als wertvolle Neuroleptika zur Behandlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises erscheinen, wobei die den Verbindungen inhärente dopaminerge Partialwirkung dazu führt, daß die unerwünschten Nebenwirkungen klassischer, dopamin-rezeptorblockierender Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine), wie z.B. extrapyramidalraotorische Bewegungsanomalien oder Hyperprolaktinämie, verringert oder vermieden werden.
Daneben wirken die Substanzen auf zentrale Noradrenalin- und Serotonin-Rezeptoren. Diese Wirkkomponenten zusammen mit der doparainergen Wirkung lassen die Verbindungen als wertvolle Mittel zur Behandlung von altersbedingten emotionalen und psychomotorischen Insuffizienzzuständen erscheinen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde durch Bestimmung der Prolaktinkonzentration im Serum von Kleinnagern nach i.p.-Applikation radioimmunologisch bestimmt und das Verhalten der Versuchstiere analysiert. Nach den Untersuchungen von Anden et al. kann das Auftreten von stereotypen Bewegungsabläufen bei Maus und Ratte wie Kauen, Nagen und Lecken, auch nach Depletion der Monoaminspeicher mit Reserpin (5 mg/kg i.p. 24 Stunden vor Prüfung), zusammen mit der Aufhebung der durch Reserpin hervorgerufenen Immobilität direkt als Zeichen der Dopaminrezeptor-stimulierenden Wirkung gewertet werden (Anden, N.-E., Strömbom,
2Ü U. und Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity, Psychopharmacologia 29: 289, 1973).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein 8-Aminoergolin der allgemeinen Formel II zuerst mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel IiNR'R" ,· oder mit Alkyl- oder Aryl-isothiocyanat umsetzt. -
Das Verfahren wird so durchgeführt, daß man das Ausgangsmaterial »,in einem inerten Lösungsmittel mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol bei
Raumtemperatur oder unter, leichtem Erwärmen bis auf 50 - 70 C zu einem reaktiven Intermediat der allgemeinen Formel
umsetzt, worin
R , H und R die oben angegebene Bedeutung haben und ς
8 H /?
R für die Gruppierung -N=C=S bzw. -NH-C-N^
steht.
Zu diesem Intermediat wird dann ohne weitere Isolierung das primäre oder sekundäre Amin der Formel H NR" bzw. HNR1R" bei Raumtemperatur zugegeben. Man erwärmt das Reaktionsgemisch zur Vervollständigung der Reaktion auf 50 - 70 C. Die Reaktion ist nach 1-3 Stunden beendet, wobei die längeren Reaktionszeiten bei der Umsetzung mit sekundären Aminen auftreten. Oder man versetzt das Ausgangsmaterial in einen inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Aryl-
isothiocyanat bei Raumtemperatur oder unter leichter Erwärmung auf 50-70 °C.
Als inerte Lösungsmittel zur Durchführung des Verfahrens sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ether wie Diisopropylether, Ester wie Essigsaureethylester usw. geeignet.
Die erhaltenen Ergolinyl-thioharnstoffe können gegebenenfalls in 1-Stellung in an sich bekannter Weise acyliert werden (V.O. Uli, Synthesis 1979, 387). Hierzu löst man den Ergolinyl-thioharnstoff der Formel I, wobei R =11 ist, z.B. in Methylenchlorid und gibt zu dieser Lösung Kaliumhydroxid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie ein reaktionsfähiges Säurederivat, wie z.B. das Essigsäurechlorid, Propionsäurechlorid usw.
Die so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
Zur Bildung von Salzen werden die so erhaltenen Thio~ harnstoffe in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten organischen Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt .
Die Erfindung betrifft auch Ergolinamine gemäß Anspruch 3 , deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
Die Ergolinamine des Anspruchs 3 wirken z.B. zentral und/oder peripher dopaminerg und sind deshalb zur Behandlung von Dopaminmangelzuständen des ZNS-Systems bzw. zur Blutdrucksenkung geeignet.
Beispiel 1
239,3 mg 9,lO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Sa-amin (1 mmol) werden in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre tropft man 150 mg Methylisothiocyanat (2,05 mmol), in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, zu und läßt 1 Stunde unter Rückflußbedingungen reagieren. Anschließend wird die abgekühlte mit 50 ml Methylenchlorid verdünnte Reaktionslösung zweimal mit je 10 ml 16 Jiiger wässriger Ammoniaklösung gewaschen, anschließend mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung nachgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Den nach Eindampfen der Methylenchloridphase verbleibenden Rückstand (272 mg), der aus 3-(9,i0-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1-methylthioharnstoff besteht, nimmt man in 10 ml Ethanol auf, gibt eine Lösung von 110 mg Maleinsäure (1,1 Molequivalente) in 5 ml Ethanol gelöst hinzu, dampft auf zwei Drittel des Volumens ein und läßt im Kühlschrank kristallieren.
Man .isoliert 286 mg 3-(9,l0-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-l-methylthioharnstoff-hydrogenmaleat. Schmp. 193 C (Zers.) ^5 = +351,8 ° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden aus 359 mg 9,lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-amin (1,5 mmol) 417mg 3-(9,10-Didehydro-6-methyl-8ß-ergoiinyl)-lmethylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 221 C (Zers.) erhalten. Γα] = +120.6° (c = 0,5, Pyridin). Nach Umsetzung mit Maleinsäure wird die Verbindung in 88 /Siger Ausbeute als Hydrogenmaleat isoliert. Schmp. 190 °C (Zers.)
5 8° (c = °'5' pyridin)·
Beispiel 3
Durch Umsetzung von 359 mg 9, lO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Scx-amin (1,5 mmol) mit 174 mg Ethylisothiocyanat (2 mmol) erhält man wie im Beispiel 1 beschrieben, 504,5 mg 3-(9,10-Didehydro-6-methyl-8oc-ergolinyl)· 1-ethylthioharnstoff-hydrogenmaleat. Schmp· 195 C (Zers.). 5 = +328,6° (c = 0,5, Pyridin)
Beispiel 4
Aus 9,iO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-amin isoliert man wie in Beispiel 3 angegeben 3-(9,lO-Didehydro~6-methyl-8ß-ergolinyl)-l-ethylthioharnstoff in einer Ausbeute von 78 % d.Th. (bez. auf eingesetztes Amin). Schmp. 214 C (Zers.). Γ^5 = +110,4° (c = 0,5, Pyridin)
Die Umsetzung mit Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleat in 69 %iger ■1-5 Ausbeute. Schmp. 193 C (Zers.). Γα!25 = +76,2° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 5
359 mg 9. lO-Didehydro-6-iue thyl-ergolin-8a-amin (1,5 mmol) werden unter Durchleiten von Stickstoff in 7,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Bei Raumtemperatur werden 294 mg 1,1-Thiocarbonyldiimidazol (1,65 mmol) gelöst in 7,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 3 Minuten zugetropft. Nach einstündigem Rühren wird auf 50 C erwärmt und 1 Stunde lang Dimethylamin eingeleitet. Dann wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 10 ml destilliertem Wasser 90 Minuten kräftig gerührt, die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei
30 C im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 495 mg 3-(9,l0-Didehydro-6-methyl-8cx-ergolinyl)-l/l-dimethylthioharnstoff als öl bzw. daraus 491 mg der Verbindung als Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 186 °C (Zers.).
:5 = +271,2° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 6
Unter den im Beispiel 5 angegebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus
des iinalogen
1,5 mmol/ 8ß-Amins 3-(9,10-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-l,1-dimethylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 195 C (Zers.) und eine Ausbeute von 91 % d.Th. bzw. daraus in 73 ^iger Ausbeute (bez. auf eingesetztes 8ß-Amin) das Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 166 C (Zers.). °5 = +125,2° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 7
359 mg 9·lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin (li5 mmol) werden wie im Beispiel 5 angesehen mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in das entsprechende 8a-Isothiocyanat überführt.
Bei Raumtemperatur tropft man 0,5 ml frisch destilliertes Diethylamin hinzi läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre reagieren und arbeitet wie im Beispiel 5 angegeben auf. Der Eindampfrückstand wird mit Methylenchlorid - Wasser 99 : 1 über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 414,8 mg 3-(9,10-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylthioharnstoff.
Schmp. 157 - 158 °C (Zers.)
^5 = +377,0° (c = 0,5, Pyridin)
Durch Salzbildung des Diethylthioharnstoffs mit Maleinsäure erhält man 468 mg Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 183 C (Zers.). ^5 -- +283,8° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 8
analogen
Durch Reaktion des/oß-Amins mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Diethylamin analog Beispiel 7 erhält man 3-(9,iO-Didehydro-6-methyl-8ß-ergolinyl)-1,1-diethylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 207 C (Zers.) bzw. daraus das Hydrogenmaleat in 74,7 %iger Ausbeute (bezogen auf 8ß-Amin). Schmp. 180 °C (Zers.); [a]^5 = +140,9° (c = 0,5, Pyridin).
Beispiel 9
718 mg 9, i0-Didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin (3 mmol) werden in 75 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Dioxan gelöst. Dann trägt man unter Rühren, Durchleiten von Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Minuten 1955 mg Pyrrolidonhydroperbromid (6 mmol) portionsweise ein. Nach 30 Minuten fügt man 10 ml Aceton hinzu, nach weiteren 10 Minuten 25 ml 32 %ige wässrige Ammoniaklösung. Unter j-5 Zusatz von Natriumchlorid extrahiert man mit Essigester. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingedampft, der Eindampfrückstand über Kieselgel nach der Gradientenmethode mit Methanol Wasser 98 : 2 gegen Methanol - wässrige 32 %ige Ammoniaklösung 98 : 2 chromatographiert. Man erhält neben unumgesetztem Ausgangsmaterial 787 mg 2-Brom-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin (60 % ά.Th.).
656 mg des erhaltenen Amins (1,5 mmol) werden mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Diethylamin wie im Beispiel 7 beschrieben, jedoch mit L(+)-Weinsäure zum 3-(2-Brom-9,iO-didehydro-6-methyl-ergolinyl)-l,1-diethylthioharnstof f-L-hydrogentartrat umgesetzt.
Ausbeute: 417 mg (71 % d.Th.)·
Beispiel 10
1 mmol (2^1 mg) 6-Methyl-ergolin-8a-amin wird analag Beispiel 7 zum 3-(6-Methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylthioharnstoff umgesetzt,
Ausbeute: 2kk mg (68,^ % d. Th.), Schmelzpunkt 217 °C (Zersetzung; Essigester/Ether).
5 = +35,0 ° (c = 0.5, Pyridin).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Es werden 25 ml wasserfreier Ammoniak (über Natrium destilliert) auf -70 C gekühlt und vorgelegt. Nach Zugabe von 598 mg 9·lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8a-amin (2,5 mmol) und 0,35 ml Anilin trägt man in die so erhaltene Suspension während k3 Minuten portionsweise Lithium ein. Die Blaufärbung bleibt gegen Reaktionsende bestehen (Lithiumverbrauch 86,5 mg). Nach 10 Minuten Nachrühren wird die Blaufärbung mit Ammoniumchlorid zerstört, der Ammoniak abgedampft, der Rückstand in 50 ml Essigester aufgenommen, einmal mit 50 ml und einmal mit 20 ml l6 ?6iger wässriger Ammoniaklösung gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird zum Spülen des Reaktionskolbens benutzt. Anschließend wird mit 25 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden getrocknet und bei 30 C im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 5Ο6,8 mg 6-Methyl-ergolin-8a-amin (8k % d.Th.) Schmelzpunkt >265 C (Methanol/Methylenchlorid).
5 = -59,'i ° (c = 0.5, Methanol/Methylenchlorid 1:1).
Durch Zugabe von Piperidin, N-Methylpiperazin bzw. 'i-Fluoranilin an Stelle von Diethylamin werden analog Beispiel 10 folgende Thioharnstoffe als freie Basen bzw. durch Lösen mit der äquivalenten Menge Maleinsäure bzw. L-Weinsäure in Methylenchlorid und/oder Methanol die entsprechenden Hydrogenmaleate bzw. L-Hydrogentartrate hergestellt.
Piperidin-1-thiocarbonsäure-(6-methyl-8a-ergolinyl)-amid; 68 % d. Th.
1-(k-Fluorphenyl)-3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-thioharnstoff; 81 % d. Th.
^-Methylpiperazin-l-thiocarbonsäure-(6-methyl-8 α-ergolinyl)-amid; 7k % d. Th.
Beispiel 11
Analog Beispiel 7 erhält man aus 1 mmol 2-Brom-6-methyl-ergolin-8o-amin den 3-(2-Brom-6-methyl-8aergolinyl)-1.1-diethy!thioharnstoff;
Ausbeute: 352,5 mg (8l % d. Th.); M2Ju = + ^6!2 ° i° = °-5i Methanol). Das L-Hydrogentartrat der Base schmilzt bei l80 182-°C (Zersetzung).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Durch Bromierung von 2 mmol 6-Mi^thyl-ergolin-8a-amin (^83 mg), wie im Beispiel 9 beschrieben, erhält man
JI2-
nach Gradientenchromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel (Methanol-Methanol/32 9iige wässrige Ammoniaklösung 99:1) 506 mg 2-Brom-6-methyl-ergolin-8a-amin (79 % d. Th.) vom Schmelzpunkt > 275 °C (Zersetzung).
5 = -80,8 ° (c = 0.5, Methanol).
Beispiel 12
9 · lO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Sct-amin (1 mmol) wird analog Beispiel 7 mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und dem entsprechenden Amin umgesetzt.
a) Mit Diallylamin wird 3-(9.lO-Didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl) -1.1-bis- (2-propen-1-yl) -thioharnstoff erhalten.
Ausbeute: 72 % d. Th.
L-Hydrogentartrat 93 % d. Th., Schmelzpunkt 15^ °C (Zersetzung).
/o7q5 = +228,2 ° (c = 0.5, Methanol).
b) Mit Pyrrolidin wird Pyrrolidin-1-thiocarbonsäure-
(9.10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-amid erhalten.
Ausbeute: 78 % d. Th., Schmelzpunkt I38 °C (Zersetzung) ;
^5 = +2^8,8 ° (c =0.5, Methanol).
c) Mit Morpholin wird Morpholin-4-thiocarbonsäure-(9·lO-didehydro-6-methyl-8o-ergolinyl)-amid erhalten.
Ausbeute: 85 % d. Th.
L-Hydrogentartrat 89 % d. Th.
d) Mit (2S)-2-Hydroxy-methylpyrrolidin wird (2S)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-thiocarbonsäure-(9·10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-amid erhalten.
Ausbeute: 83 % d. Th., Schmelzpunkt I30 °C (Zersetzung) /~α/ρ5 = + 203,6 ° (c = O.5, Pyridin).
Hydrogenmaleat 65 % d. Th., Schmelzpunkt I96 °C (Zersetzung);
5 = +175,8 ° (c = O.5, Pyridin).
e) Mit Thiomorpholin wird 3 . ^t. 5 . 6-Te trahydro-2H-l. kthiazin-^i-thiocarbonsäure-(9 - lO-didehydro-6-me thyl-8a-ergolinyl)-amid erhalten.
Ausbeute: 83 % d. Th., Schmelzpunkt 97 - IO8 °C (Zersetzung);
O3J2Q - +320,^i ° (c = O.5, Pyridin); Hydrogenmaleat 69 % d. Th., Schmelzpunkt l48 °C (Zersetzung);
725 .„o£ It ° (c = 0.5, Pyridin).
Beispiel 1'3
Man löst 35'* mg '5- ( 9 . lÜ-Didehydro-6-methyl-8aergolinyl) -1.1-diethyl- thioharnstoff in 20 ml Methylenchlorid. Diese Lösung gibt man zu 0,5 g pulverisiertes Kaliumhydroxid und kO ml Tetrabutylamtnoniumhydrogensulfat und fügt 0,2 ml Acetylchlorid hinzu. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur fügt man gesättigte Bicarbonatlösung und weiteres Methylenchlorid hinzu, trennt die organische Phase ab, trocknet sie und dampft ein. Der Rückstand wird chromatographisch aufgetrennt. Man erhält 3- (l- Acetyl-9 · lO-didehydro-o-methyl-Saergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff. Ausbeute: 31 %·
Beispiel I^
1 mmol 9·10-Didehydro-l.6-dimethyl-ergolin-8a-amin wii-d mit 1 .1 ' -Thiocarbonyl-diimidazol und Diethylamin, wie im Beispiel 7 beschrieben, zu 3- (9 · 10-Didehydro-1.6-dimethyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff umgesetzt. Nach Chromatographie erhält man in 6-7 %iger Ausbeute 3-(9.10-Didehydro-l.6-dimethy1-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff. Durch Lösen mit der äquivalenten Menge L-Weinsäure in Methylenchlorid und Methanol wird das 3-(9.10-Didehydro-l.6-dimethyl-8aergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff-Tartrat erhalten.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Zu einer Lösung von 421 mg 9·lO-Didehydro-6-methylergolin-8a-acetamid (1,5 mmol) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man 750 mg pulverisiertes Kaliumhydroxid, 60 mg Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat und 1,5 nil Methyliodid bei Raumtemperatur zu und rührt 2 Stunden lang. Dann filtriert man vom Niederschlag ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert· Man isoliert das 9·10-Didehydro-1 .6-dime thyl-ergolin-Bct-acetamid in 73 %iger als ölige Verbindung. Dieses wird nach Methode A dann der Hydrazinolyse unterworfen.
Beispiel 15
Wie im Beispiel Ik beschrieben werden k2k mg 6-Methylergolin-8a-acetamid (1,5 mmol) mit Methyliodid zum 1.6-Dimethyl-ergolin-Sa-acetamid in 8'3 %iger Ausbeute umgesetzt und dieses nach Hydrazinolyse in den 1.1-Diethyl-3-(1.6-dimethyl-Sa-ergolinyl)-thioharnstoff (57 % d. Th.) überführt.
Beispiel l6
Durch Umsetzung der gesättigten oder ungesättigten Aminoverbindungen mit dem 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und nachfolgender Zugabe eines primären oder sekundären Amins, wie Diethylamin, werden die entsprechenden Thioharnstoffe, wie im Beispiel 7 beschrieben, hergestellt:
a) 3- (9· lO-Didehydro-ö-ethyl-ea-er-golinyl) -1.1-die thyl-thioharnstoff
b) 3-(9-10-Didehydro-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-l.ldiethyl-thioharnstoff
c) 3-(o-Allyl-g.lO-didehydro-ea-ergolinyl)-1.1-diethyl-
thioharnstoff
d) 3-(Cyclopropylmethyl-9·10-didehydro-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff
e) l.l-Diethyl-3-(6-ethyl-8a-ergolinyl)-thioharnstoff
f) l.l-Diethyl-3-(6-n-propyl-8a-ergolinyl)-thioharnstoff
g) 3-(6-Allyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff
h) 3- (Cyclopropylmethyl-eoc-ergolinyl) -1.1-diethylthioharnstoff
Durch Lösen rait der äquivalenten Menge L-Weinsäure in Methylenchlorid und Methanol können die freien Basen in die Tartrate überführt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 8-Araino-ergoline können wie folgt hergestellt werden:
Herstellung von 6-Alkyl-9«lO-didehydro-ergolin-8-aminen
Methode A
950 mg 6-Cyan-9·10-didehydro-ergolin-carbonsäuremethylester (3,2 mmol) wurden in 100 ml Chloroform und l8 ml wasserfreiem Hydrazin gelöst und eine Stunde im Eisbad und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen gesättigter Kochsalzlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft (Rohprodukt 739 mg). Das Produkt wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid, Essigester und Methanol chromatographiert und lieferte das reine 6-Cyan-9·10-didehydro-ergolin-carbonsaurehydrazxd. Die Lösung von 950 mg (3,2 mmol) dieses Hydrazide in 100 ml Tetrahydrofuran wurde im Eisbad abgekühlt und nacheinander mit 11 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Toluol (etwa 0,7 n), 3.5 ml einer In Lithiumnitritlösung in Tetrahydrofuran und 22 ml der obigen Chlorwasserstofflösung versetzt. Unter Eiskühlung wurde 20 Minuten nachgerührt, dann mit 1^0 ml Dioxan verdünnt und in einem auf 80 C vorgeheizten Ölbad 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wurden 20 ml 0,2n Salzsäure hinzugefügt, 20 Minuten stehengelassen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Methanol angelöst, zwischen Chloroform
und Natriumbicarbonat verteilt, die Wasserphase mit Chloroform, die organische Phase jeweils mehrmale mit Wasser gewaschen, getrocknet mit Magnesiumsulfat und eingedampft. 1,0 g des rohen 8-Amino-6-cyan-9·10-didehydro-ergolins wurden in 15 ml Pyridin gelöst, mit 0,6 ml Acetylchlofid versetzt. Nach einer Stunde wurde Bis zugegeben, die Mischung zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft.
Das rohe 6-Cyan-9 - 10-didehydro-ergolinyl-8^-acetamid wurde in 100 ml Eisessig gelöst, mit 1,5 nil Wasser und 0,5 g Zinkacetat 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Dann wurden 3 g Zinkstaub hinzugegeben und weitere drei Stun-
den bei 100 °C gerührt. Nach Filtration über Celite wurde mit Wasser nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Eis versetzt und mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Nach Extraktion wurde das Rohprodukt an einer Niederdrucksäule mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. Es wurden 520 mg 9.lO-Didehydro-ergolinyl-8-acetamid erhalten. Die Einführung der Alkylgruppe R wird nachstehend am Beispiel der Darstellung des 6-n-Propyl-derivates beschrieben:
Zu 369 mg 9·lO-Didehydro-ergolinyl-8-acetamid (1,'i mmol) in 30 ml Nitromethan wurden 6OO mg wasserfreies Kaliumcarbonat, 110 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 1 ml Propyliodid hinzugegeben und 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs-
IQ mittel wurde weitgehend abdestilliert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde getrocknet, eingedampft und ohne weitere Aufarbeitung in die folgende Stufe eingesetzt.
Das 9.lO-Didehydro-6-n-propyl-ergolinyl-8-acetamid wurde in 8 ml wasserfreiem Hydrazin gelöst und zusammen mit 25O mg Hydrazindihydrochlorid 2k Stunden unter Inertgas auf 80 C erhitzt. Die Mischung wurde in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die organische Phase getrocknet und eingedampft.
Nach der Methode A fallen Isomerengemische in Position 8 an, die als Thioharnstoffe chromatographisch getrennt werden
Methode B
In eine Lösung von 7,65 g 9·lO-Didehydro-ergolin-8-carbonsäure-methylester (28,5 mmol) und 1,22 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 900 ml Methylenchlorid wurden 30 g pulverisiertes Kaliumhydroxid gegeben und dann tropfenweise 25 ml Chlorameisensäure-trichlorethylester hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde im Eisbad abgekühlt, vorsichtig mit etwa 3OO ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und eine Stunde gerührt.
Nach Extraktion mit Chloroform wurde diese Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit Chloroform und Methanol chromatographiert und lieferte 13,85 g (79 % d. Th.) 9.lO-Didehydro-1.6-bis-(2.2.2-trichlorethoxycarbonyl)-8-ergolin-carbon- säuremethylester als ölige Isomerenmischung.
mg des zuvor hergestellten Esters (0,8 mmol) in 35 nil Chloroform wurden zusammen mit 12 ml Hydrazin 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zwischen Chloroform und gesättigter Kochsalzlösung
verteilt, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt von 287 mg wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei 193 mg 9.10-Didehydro-6-(2.2.2-trichlorethoxycarbonyl)-8-ergolincarbonsäurehydrazid als ölige Isomerenmischung isoliert wurden (55 % d. Th.).
Eine Lösung von 3,2 mmol des zuvor hergestellten Hydrazide in 100 ml Tetrahydrofuran wurde im Eisbad abgekühlt und nacheinander mit 11 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Toluol (etwa 0,7 η) , 3,5 ml einer In Lithiumnitritlösung in Tetrahydrofuran und 22 ml der obigen Chlorwasserstofflösung versetzt. Unter Eiskühlung wurde 20 Minuten nachgerührt, dann mit l'iO ml' Dioxan verdünnt und in einem auf 80 C vorgeheizten Ölbad 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wurden 20 ml 0,2n Salzsäure hinzugefügt, 20 Minuten stehengelassen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Methanol angelöst, zwischen Chloroform und Natriumbicarbonat verteilt, die Wasserphase mit Chloroform, die,organische Phase jeweils mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet mit Magnesiumsulfat und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel chromatographiert.
Das so erhaltene 8-Amino-9·10-didehydro-6-(2.2 . 2-trichiorethoxycarbonyl)-ergolin wird wie unter Methode A beschrieben mit Acetylchlorid in Pyridin acetyliert. 1,1 g dieses 9.lO-Didehydro-6-(2.2.2-trichlorethoxycarbonyl )-ergolin-acetamids wurden in I30 ml Eisessig gelöst. Es wurden unter Erwärmen auf 70 C portionsweise insgesamt 8,5 g Zinkpulver hinzugegeben.
η-
Nach 2 Stunden wurde nun vom überschüssigen Zink abfiltriert, mit Chloroform nachgewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie wurden 519 mg 9·lO-Didehydro-ergolin-8-acetamid erhalten, das wie unter Methode A beschrieben zum 6-Alkyl-erKolin-8-amin umgesetzt werden kann.
Nach dieser Methode wurde ebenfalls ein Isomerengemisch in 8-Stellung erhalten.
Methode C
2,0 g 9 · lO-Didehydro-6-me thyl-ergolin-80-amin (8,5 mtnol) wurden in Ίθ ml Pyridin gelöst, 3,5 ml Trichloracetylchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben und nach beendeter
Zugabe bei Raumtemperatur 3° Minuten nachgerührt. Nach Zugabe von Eis wurde in gesättigte Bicarbonatlösung eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das 9. 10-Didehydro-6-methyI-ergolin-8a- trichlor-ace tamid wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels in quantitativer Ausbeute isoliert.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde in I5O ml wasserfreiem Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur zwei Stunden mit 2,k g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 9 g Bromcyan gerührt. Nach Destillation des überschüssigen Bromcyans und eines Teils des Lösungsmittels wurde in Methylenchlorid aufgenommen und nach Abfiltrieren des Kaliumcarbonats mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. Die Ausbeute war praktisch quantitativ, die Substanz ölig und nicht ganz rein.
Das 6-Cyan-9«10-didehydro-ergolin-8a-acetamid wurde in 5OO ml Eisessig und 17 ml Wasser gelöst und mit
2 g Zinkacetat 3 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Zugabe von 10 g Zinkstaub gibt man nach 3 Stunden weitere 7 g Zinkstaub zu und rührt insgesamt 7 Stunden bei 100 C. Nach Filtrieren über Celite wurde die Essigsäure abdestilliert, mit Methylenchlorid und Eis aufgenommen und mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, die Wasserphase nochmals mit Essigester extrahiert und sämtliche Extrakte vereinigt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol wurden 0,87 g 9·lO-Didehydro-ergolinyl-δα-acetamid isoliert.
/q/ = +· 0 0C (0,5 % in ln-Essigsäure) .
Die Alkylierung und Hydrazinolyse wurde wie unter Methode A beschrieben durchgeführt und lieferte 6-Alkyl-9·10-didehydro-ergolin-8a-amine, die sterisch einheitlich sind. Ausgehend von 9·lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-amin wurden durch die gleiche Reaktionis- - folge die entsprechenden alkylierten 8ß-Amine erhalten.
Methode D
Aus den 6-Alkyl-9-10-didehydro-ergolin-carbonsäuremethylestern wurden, wie in Methode A beschrieben, die 6-Alkyl-9-lO-didehydro-ergolin-carbonsäurehydrazide und daraus, gegebenenfalls nach Trennung in die Isomeren in Stellung 8, die 6-Alkyl-9.10-didehydro-ergoünamine erhalten.
Nach den angegebenen Methoden wurden die folgenden Aminoverbindungen hergestellt:
9.10-Didehydro-6-e thyl-8a-amin
9·lO-Didehydro-o-n-propyl-ergolin-ßa-amin
6-Allyl-9 · lO-didehydro-ergolin-eoc-amin
6-Cyclopropylmethyl-9 · 10-didehydro~ergolin-8<x-amin.
Herstellung von e-Alkyl-ergolin-8-aminen
Da die Ausgangsverbindungen für die Methoden A und B (o-Cyan-ergolin-Sa-carbonsäuremethylester und Ergolin-8a-carbonsäuremethylester) nicht ohne weiteres zur Verfugung stehen, die Absättigung der 9.10-Doppelbindung der gut isolierbaren, analogen 8a-Carbonsäurehydrazide aber zur Abspaltung der Schutzgruppen in Stellung 6 Anlaß gibt, sind in der gesättigten 8<x-Reihe die Methoden C und D vorzuziehen. Außerdem können 9-10-Didehydro-ergolin-amine mit gesättigten Substituenten in Stellung 6 durch Hydrierung oder Metallreduktion in die entsprechenden Ergolin-amine überführt werden.
5,9Ö g 9.lO-Didehydro-6-methyl-ergolin-8o-amin (25 mmol) in 125 ml Pyridin wurden mit 2 ml Acetylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Nach. Rühren über zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde Eis hinzugefügt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute war quantitativ. faJD = +381 °C (0,5 % in Pyridin).
Das rohe 9·lO-Didehydro-o-methyl-ergolin-Sa-acetamid wurde in I30 ml frisch destilliertem, wasserfreien Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde in eine Lösung von 316 ml destilliertem Anilin in 250 ml destilliertem, wasserfreien Ammoniak in dem Maße zugetropft, daß die Zugabe von kleinen Lithiumstücken stets eine schwache Blaufärbung hervorrief. Es wurden in etwa 1 Stunde 58Ο mg Lithium verbraucht, dann noch 5 Minuten gerührt und mit Anunoniuntchlorid entfärbt. Nach Abdampfen des Ammoniaks wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 6,69 g o-Methyl-ergolin-Sa-acetamid (9^ % d. Th.) isoliert.
£aj = +Ik °C (0,5 % in Pyridin).
In 35O ml wasserfreiem Dioxan wurden 6,0 g der zuvor hergestellten Substanz (21 mmol) gelöst, 5»6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 22 g Bromcyan hinzugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das über-
schüssige Broracyan wurde mit einem Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, das Kaliumcarbonat abfiltriert und die Losung dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Essigester gelöst, diese Lösung mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 6-Cyan-ergolin-8a-acetamid wurde in quantitativer Ausbeute erhalten und war für die Weiterverarbeitung genügend rein, [aj'D = +100 °C (0,5 % in Chloroform).
Die Lösung von 6-Cyan-ergolin-8a-acetamid in 150 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in 200 ml frisch destillierten, wasserfreien Ammoniak eingetropft. Dann wurden 3,9 g Kalium in kleinen Stücken hinzugegeben, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Nach zwei Minuten Rühren wurden 30 ml Methanol hinzugetropft, der Ammoniak abgedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Ergolin-8o-acetamid war für die folgende Alkylierung genügend rein. Die Ausbeute über alle Stufen betrug 89 %.
/a/D = +56 ° (0,5 % in Pyridin).
Die Alkylierung und die Hydrazinolyse des Acetamids zur freien 8a-Aminoverbindung wurden wie bei Methode A durchgeführt und die 6-Alkyl-ergolin-amine durch Chromatographie gereinigt.
Die folgenden Substanzen wurden hergestellt:
. 3a.
6-Ethyl-ergolin-8α-arain, o-n-Propyl-ergolin-Sa-amin b-Allyl-ergolin-ßa-amin und 6-Cyclopropylmethyl-ergolin-8α-amin.

Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Ergolinylthioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
H-CS-NR'R"
(I)
und deren Salze, worin
R1 Wasserstoff, C1-AIlCyI und C1 R Wasserstoff, Chlor, Brom Jod, R6 Wasserstoff, C^g-Alkyl, C^-Cy^ alkyl, C .-Alkenyl und C ^Alkinyl,
R' Wasserstoff, C1-10"Alkyl, Cq-Alkenyl und C2_10-Alkinyl,
R" C1 10-Alkyl, C Q-Alkenyl, C .^-Alkinyl und Aryl
oder R' und R" zusammen einen 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls
weitere Heteroatome enthalten kann,
.a·
<10 eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung
bedeuten und der 8-ständige Thioharnstoffrest α- oder ß-ständig sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein 8-Ainin-ergolin der allgemeinen Formel II
(II),
worin 1
R2 und R und
die oben angegebene
Bedeutung haben und die 8-ständige Aminogruppe α- oder ß-ständig sein kann, nacheinander mit 1.1'-Thiocarbonyl-diimidazol und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R",
worin R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
b) ein Ergolin-8-amin der Formel II mit den bereits angegebenen Bedeutungen für R , R , R und
y \10 , wobei die 8-ständige Aminogruppe a-
oder ß-ständig sein kann, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel III
R"-N=C=S
(III),
worin
R" Cl-l(TAlky1' C3_10-Alkenyl, C310-Alkinyl und Aryl bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder in ihre Salze überführt.
2. Ergolinyl-thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel I
NH-CS-NR1R1
(I)
und deren Salze, worin
R Wasserstoff, C -Alkyl und C -Acyl,
2
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod,
R Wasserstoff, C g-Alkyl, C g-Cycloalkyl-C1 -alkyl, Cg-Alkenyl und C g-Alkinyl,
R1 Wasserstoff, C^^-Alkyl, C ^-Alkenyl und
C^-10-Alkinyl,
R" C110-Alkyl, C3 1()-Alkenyl, C 0~Alkinyl und
Aryl oder R' und R" zusammen einen 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann,
bedeuten und der 8-ständige Thioharnstoff— rest α- oder ß-ständig sein kann.
3. Ergolinamine der allgemeinen Formel II,
R , R", R" und Js<l0 die bereits angegebenen Bedeutungen haben, wobei die 8-ständige Aminogruppe α- oder ß-ständig sein kann, ausgenommen Ergolinamine mit R als Methyl und R als Ethyl, wenn
eine CC-Einfachbindung darstellt und deren Salze.
't. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß Anspruch 2-3·
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