DE3443065A1

DE3443065A1 - Kristallines cephalexinhydrochloridmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung

Info

Publication number: DE3443065A1
Application number: DE19843443065
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-26
Publication date: 1985-06-20
Also published as: HK92089A; IE57886B1; FR2555990A1; IT1177329B; FI844631A0; FI844631L; DD229410A5; GR81043B; PT79553A; SE8405954D0; JO1347B1; MX159670A; GB8430073D0; CY1505A; ZM6384A1; IL73639A; NZ210357A; FI80274C; SG59789G; IN163078B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinderivate, insbesondere auf ein neues kristallines Hydrochlorid-,jsalz von Cephalexinmonohydrat, und auf dessen Herstellung aus bestimmten neuen kristallinen Alkanolsolvaten.

Während der vergangenen zehn Jahre bestand großes Interesse an der Entwicklung von Spendersystemen zur gesteuer-

2Q ten Wirkstofffreigäbe, die auf dem Konzept einer elementaren osmotischen Pumpe beruhen, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf Theeuwes, F., "Elementary Osmotic Pump", J. Pharm. Sei., Band 64, 1975, Seiten 1987 bis 1991 und US-PS 3 845 770, US-PS 3 977 404, US-PS 4 008 719, US-PS 4 014 334, US-PS 4 016 880, US-PS 4 034 758, US-PS 4 036 227, US-PS 4 036 228, US-PS 4 096 238, US-PS

3 916 899, US-PS 4 111 203, US-PS 4 116 241, US-PS

4 160 020, US-PS 4 200 098 und US-PS 4 210 139.

gO Zur Wirkung in einem solchen Spendersystem muB der Wirkstoff in Wasser und/oder Körperflüssigkeit so stark löslich sein, daß hierdurch die Entwicklung eines ausreichenden osmotischen Druckunterschieds ermöglicht wird, damit

das Pharmazeutikum von der Vorrichtung freigegeben wird. Der Wirkstoff muß auch genügend stabil sein, damit er seine pharmakologische Stärke während der gesamten Zeitdauer

der Wirkstoffabgabe beibehält. 5

Cephalexinmonohydrat, nämlich 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuremonohydrat, siehe US-PS 3 655 656, hat sich zwar bei Menschen zur Behandlung von Bakterieninfektionen als äußerst wertvoll erwiesen, weist jedoch ein solches pharmakokinetisches Profil auf, daß es am wirksamsten ist, wenn man es unter Anwendung einer Mehrfachdosierungsvorschrift verabreicht. Diese Verbindung sollte daher ein idealer Kandidat zur Einverleibung in ein osmotisch gesteuertes Abgabesystem der oben •*-° beschriebenen Art sein, so daß sich die Dosierungshäufigkeit verringern lassen sollte.

Cephalexinmonohydrat ist für eine Formulierung zu herkömmlichen Dosierungsformen, wie Kapseln und Tabletten, zwar ideal geeignet, eignet sich als solches jedoch leider nicht als Wirkstoff in Dosierungsformen, die von der Technologie einer osmotischen Pumpe Gebrauch machen, was hauptsächlich auf seiner verhältnismäßig niedrigen Wasserlöslichkeit und dem sich dadurch ergebenden niedrigen osmotischen

25 Druck seiner Lösungen beruht.

Versuche zur Lösung dieses Problems durch Bildung des kristallinen Natriumsalzes- des Monohydrats sind trotz einer ausreichenden Löslichkeit (552 mg pro ml in Wasser) dieses Materials fehlgeschlagen, da es in Lösung rasch abgebaut wird und bei Umgebungstemperatur nur weniger als 2 Stunden stabil ist.

Ferner sind auch Versuche zur Herstellung von Hydrochloridsalzen von Cephalexinmonohydrat in kristalliner Form unter Anwendung herkömmlicher Verfahren insgesamt fehlgeschlagen. In diesem Zusammenhang ist zu bedenken, daß amorphe Cephalosporinderivate allgemein instabil sind und daß lediglich

die kristallinen Formen von Cephalexin über eine für pharmazeutische Formulierungen ausreichend hohe Stabilität verfügen.

Aus Obigem ergibt sich, daß Cephalexin und auch Cephalexinmonohydrat zwar ein besonders wertvoller Wirkstoff zur Behandlung von Bakterieninfektionen sind, sich infolge ihrer zu geringen Wasserlöslichkeit und des damit verbundenen zu niedrigen osmotischen Drucks entsprechender Lösungen jedoch nur begrenzt anwenden lassen, so daß sie beispielsweise nicht in Dosierungsformen, die dem Prinzip einer osmotischen Pumpe gehorchen, eingesetzt werden können. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Cephalexinderivats, das diese Nachteile der bekannten . Formen von Cephalexin nicht kennt.

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun durch ein neues kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat erreicht.

^O Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, war nur der im folgenden beschriebenen zufälligen Beobachtung und der Entwicklung einer neuen Synthese zuzuschreiben, bei· der von einer unüblichen Gittertransformation Gebrauch

2° gemacht wird.

Das neue kristalline Salz ist in Wasser ungewöhnlich löslich und bildet in destilliertem Wasser von 37°C eine gesättigte wäßrige Lösung, die 766 mg dieses Salzes pro ml enthält. Der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 0,5. Diese Lösung verfügt über einen osmotischen Druck von etwa 140 bar (143 Atmosphären). Dies steht im Gegensatz zu Cephalexinmonohydrat, welches über eine Löslichkeit von nur 12,6 mg pro ml destilliertem Wasser verfügt, wobei diese Lösung einen pH-Wert von 3,2 hat und über einen osmotischen Druck von lediglich 1,47 bar (1,5 Atmosphären) verfügt.

Die hohe Löslichkeit des Hydrochloridmonohydrats sorgt ferner dafür, daß sich unmittelbar nach der Verabreichung in Form herkömmlicher pharmazeutischer Formulierungen, wie Tabletten und Kapseln, hohe Blutspiegel an Cephalexin ergeben.

Das neue erfindungsgemäße kristalline Salz zeigt bei Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm in Pulverform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstände, d(nrn)	Relative Intensität
	1/I₁
140,3	1,00
70,8	0,33
54,2	0,33
46,3	0,73
44,1	0,27
43,1	0,13
41,7	0,47
39,9	0,13
37,8	0,40
37,0	0,27
35,5	0,53
33,8	0,20
32,1	0,07
31,2	0,07
30,3	0,07
28,5	0,13
■ 27,3	0,03
26,5	0,03
25,9	0,03
25,3	0,13
23,7	0,20
22,9	0,13
21,8	0,03 .

	,4	d(nm)	- 7
	,96
Abstände,	,59
21
19
19

Relative Intensität

0,03 0,13 0,07

Wie bereits oben erwähnt, wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich aus den entsprechenden kristallinen C,—C.-Alkanolhydrochloridsolvaten das kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhalten läßt.

Nach erfolgter Herstellung des neuen kristallinen Ethanolsolvats von Cephalexinhydrochlorid zeigte sich überraschenderweise, daß dieses neue Cephalexinderivat instabil

¹^ war. Es wurde jedoch dann gefunden, daß es unter bestimmten Bedingungen an relativer Feuchtigkeit zu einer äußerst unüblichen Umwandlung kommt. Unter solchen Bedingungen werden die Ethanolmoleküle im Kristallgitter daher durch Wassermoleküle ersetzt, wodurch das erfindungsgemäße Monohydrat gebildet wird. Interessanterweise sind die in Pulverform gemessenen Röntgenbeugungsspektren dieser beiden Solvate zwar ähnlich, jedoch nicht identisch, so daß es nach erfolgtem Austausch zu einer molekularen Umlagerung des Gitterwerks gekommen ist.

Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß der gleiche Austausch in einem größeren oder kleineren Ausmaß bei allen kristallinen C,—C.-Alkanolsolvaten auftritt.

Zur Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonahydrat, das darin besteht, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C,—C.-alkanolsolvat hydratisiert.

Diese Hydratation wird vorzugsweise bewerkstelligt, indem man das Solvat einer Atmosphäre, normalerweise Luft, aussetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 10 bis et-

wa 50 % hat. Temperaturen von etwa 10 bis etwa 50⁰C ergeben zufriedenstellende Umwandlungsgeschwindigkeiten. Je höher die Temperatur ist, um so niedriger soll im allgemeinen die relative Feuchtigkeit sein.

Eine Hydratation des Alkanolsolvats ist am leichtesten bei den Methanol- und Ethanol solvaten. Eine Hydratation der Propanol- und Butanolsolvate ist in der Tat schwieriger zu Ende zu führen.

Die erfindungsgemäßen kristallinen Alkanolsolvate können hergestellt werden, indem man einen Überschuß an Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoffsäure zu einer alkanolischen Suspension von Cephalexinmonohydrat gibt. Zur Her-

Stellung der C,—C_?-Alkanolsolvate verwendet man vorzugsweise wasserfreien Chlorwasserstoff, nämlich gasförmigen Chlorwasserstoff, während der Bildung des Alkanolsolvats. Die C-.—C.-Alkanolsolvate werden dagegen vorzugsweise unter

Einsatz wäßriger Chlorwasserstoffsäure gebildet. 20

Das Cephalexinhydrochloridalkanolsolvat kristallisiert typischerweise aus der Lösung aus. Die Kristallisation kann durch Kühlung vorzugsweise auf Kristallisationstemperaturen von 15 bis 25°C, und insbesondere auf Kristallisationsteorperaturen von 20 bis 22⁰C, oder durch Zusatz eines Antilösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, beispielsweise Hexan, unterstützt werden. Durch eine Animpfung mit Kristallen des Hydrochloridmonohydrats oder Alkanolats läßt sich der Kristallisationsprozeß ebenfalls

30 unterstützen.

Die kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind neue Körper und gehören ebenfalls zur Erfindung.

Die als erfindungsgemäße Zwischenprodukte dienenden kristallinen Cephalexinhydrochloridalkanolsolvate sind unter wasserfreien Bedingungen zwar verhältnismäßig stabil, wer-

den unter dem Einfluß einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von über etwa 10 % jedoch instabil und in das polymorphe erfindungsgemäße Monohydrat umgewandelt. Die Umwandlungsgeschwindigkeit ist abhängig von der Teilchengrö-5

ße des Solvats, der relativen Feuchtigkeit, welcher es ausgesetzt ist, und der Umgebungstemperatur. Wird das Solvatzwischenprodukt einer Atmosphäre hoher relativer Feuchtigkeit ausgesetzt, dann bildet das Material die erfindungsgemäße kristalline Monohydratstruktur nicht, sondern wird

statt dessen eine amorphe Masse.

Bei.einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ethanolhydrochloridsolvat Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 20 bis etwa 4 5 % und einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 5O⁰C ausgesetzt. Unter solchen Bedingungen ist die Umwandlung zur Form des erfindungsgemäßen kristallinen Hydrochloridmonohydrats praktisch nach etwa 1 bis etwa 15 Tagen beendet.

Die Form des erfindungsgemäßen kristallinen Cephalexinhydrochloridmonohydrats eignet sich als oral wirksames antibakterielles Mittel und bietet sich besonders dazu an, hieraus Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder herkömmliche Dosierungsformen, wie Tabletten oder

²^ Kapseln, zu formulieren. Die Verbindung kann daher mit herkömmlichen Trägern und Hilfsstoffen, wie Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Stärke und dergleichen vermischt und eingekapselt werden, oder man kann die Formulierung gewünschtenfalls auch zu Tabletten verpressen.

3-0 Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Art ist eine für eine Humanchemotherapie geeignete Tablette, die eine praktisch sofortige Freisetzung des Wirkstoffs in das biologische System ermöglicht.

Solche pharmazeutische Formulierungen enthalten etwa 10 bis etwa 98 Gew.-% Wirkstoff, nämlich beispielsweise etwa 200 bis etwa 1200 mg Wirkstoff, und werden einem Menschen

* in einer Menge von einer oder mehr Dosen pro Tag verabreicht, um hierdurch Bakterieninfektionen zu bekämpfen oder zu verhindern. Die Verbindung kann zusätzlich mit aus polymerisierbaren Materialien, wie Methacrylatestern, GIykolen, Hydroxysäuren, wie Milchsäure, und dergleichen hergestellten Polymeren vermischt und zu Tabletten und dergleichen geformt werden.

Die kristalline Form des Cephalexinhydrochloridmonohydrats kann zwar unter Anwendung herkömmlicher Einkapselungs- und Tablettierungstechniken zu oralen Verabreichungsformen formuliert sein, eignet sich jedoch insbesondere zur Formulierung von Dosierungsformen zur gesteuerten Wirkstoffabgabe, und zwar vor allem von Formulierungen, bei denen von der Technologie der Osmose für eine mengenmäßig gesteuerte Wirkstoffabgabe Gebrauch gemacht wird. Eine für eine Abgabe durch eine osmotische Pumpe geeignete Verbindung muß in Wasser oder einer ähnlichen Flüssigkeit so stark löslich sein, daß sie während einer ausreichend langen Zeitdauer solubilisiert wird, damit sich eine kontinuierliche Wirkstoffversorgung während einer gewünschten Zeitdauer in pharmakologisch wirksamen Mengen ergibt, wobei diese Ver-. bindung in Lösung so stabil sein muß, daß sie während der gesamten Dauer der Verabreichung therapeutisch wirksam bleibt. Die erfindungsgemäße Verbindung erfüllt die hierzu erforderlichen Bedingungen an Solubilität, osmotischem Druck und Stabilität in einmaliger Weise.

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die in der osmotisch betriebenen Spendervorrichtung vorhanden ist, ist nicht kritisch. Gewöhnlich handelt es sich hierbei jedoch um die Menge, die gleich oder größer ist als die Wirkstoff menge, die zum osmotischen Betrieb der Vorrichtung während der gewünschten Zeitdauer der Wirkstoffabgabe erforderlich ist, damit sich der gewünschte therapeutische Wirkstoffspiegel während der gewünschten Zeitdauer ergibt.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Cephalexin-

j hydrochloridmonohydrats kann ferner ohne weiteres in einem pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad hergestellt werden, bei der der Gehalt an verunreinigendem C..—C_-Alkanol auf unter 2 Gew.-%, normalerweise auf unter 1 Gew.-%, erniedrigt sein kann. Das neue erfindungsgemäße polymorphe Monohydrat weist daher normalerweise einen pharmazeutisch annehmbaren Reinheitsgrad von über 98 % auf und hat vor- . zugsweise und typischerweise einen Reinheitsgrad von mehr als 99 Gew.-%.

10 .

Zur Erfindung gehört auch eine pharmazeutische Formulierung aus dem kristallinen Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Wirkstoff in Verbindung mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern öder Hilfsstoffen hierfür.

Die Menge an Cephalexinhydrochloridmonohydrat, die antibakteriell wirksam ist, macht etwa 1 bis etwa 30 mg pro kg Körpergewicht des Tiers aus. Cephalexinhydrochloridmonohydrat entwickelt zwar ein Aktivitätsprofil, das dem Aktivitätsprofil von Cephalexinmonohydrat sehr ähnlich ist, doch dürfte das Cephalexinhydrochloridmonohydrat höhere Blutspiegel und eine rascher einsetzende Wirkung ergeben als das derzeit handelsübliche Cephalexinmonohydrat, da es über eine ungewöhnlich größere Solubilität verfügt. Die

erfindungsgemäße Verbindung eignet sich daher insbesonde-25

re zur Herstellung von Tabletten, die den Wirkstoff sofort freisetzen.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht.beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Cephalexinhydrochloridethanolsolvat

Man suspendiert Cephalexinmonohydrat (100 g) in 300 ml 35

absolutem Ethanol. Die Suspension wird bei 25°C gerührt, während man in die Suspension so lange Chlorwasserstoff einleitet, bis alle Teilchen in Lösung gegangen sind. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei 25⁰C gerührt, worauf man es auf O⁰C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt, worauf man es zuerst mit 200 ml eines l:l-Gemisches (Vol./ Vol.) aus Ethanol und Ethylacetat und dann mit 200 ml Ethylacetat wäscht. Das Produkt wird als Cephalexinhydrochloridethanolsolvat identifiziert. Die Ausbeute beträgt 5 3 g. Das NMR-Spektrum (D-O) ergibt folgende 6-Werte: 1,2 (t, 3H), 2,02 (s, IH), 3,23 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 5,0 (d, IH), 5,3 (s, IH), 5,61 (d, IH) und 7,59 (s, 5H).

Das Produkt zeigt bei Messung mit einem Diffraktometer in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,405 nm in Pulverform folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstand, d(nm)

Relative Intensitäten, I/I,

144,8 100,4 91,6 85,8 73,4 61,0 57,5 54,8 50,8 46,2 43,2 40,2 39,7 37,8 37,2 36,8 34,3

1,00

0,005

0,01

0,02

0,095

0,055

0,05

0,175

0,01

0,035

0,025

0,01

0,035

0,06

0,01

- 13 -

Abstände, d(nm) Relative Intensitäten,

1/I₁

33,6	0,06
31,6	0,035
30,4	0,035
27,4	0,01
25,4	0,01
25,2	0,025
24,5	0,01
24,2	0,015

Beispiel 2 Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Eine Suspension von 45 kg Cephalexinmonohydrat in 168 Liter absolutem Ethanol wird unter Rührung anteilweise während 30 Minuten mit 5,7 kg Chlorwasserstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25⁰C gerührt, worauf man es auf 10⁰C abkühlt und weitere 2 Stunden rührt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und dann zuerst mit 24 Liter eines 1:1-Gemisches (Vol/Vol) aus Ethanol und Hexan und schließlich mit 22 Liter Hexan gewaschen. Beim Filterkuchen handelt es sich aufgrund eines NMR-Spektrums um Cephalexinhydrochloridethanolsolvat (das NMR-Spektrum stimmt mit dem in Beispiel 1 angegebenen Spektrum überein).

Dieses Ethanolsolvat weist folgende Elementaranalyse für C.. ,H₁-N-O-S-HCl-CH-CH₀OH auf:

Berechnet:	C	50,	29	H	5	,63	N	9	,77	S	7	,46	Cl	8,	25
Gefunden:	C	50,	03	H	5	,45	N	9	,84	S	7	,35	Cl	8,	37

Der obige Filterkuchen aus dem Ethanolsolvat wird zwei Wochen einer Luftatmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35 % bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30⁰C ausgesetzt, wodurch man 31,76 kg Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhält.

Das NMR-Spektrum (D„O) zeigt folgende 6-Werte: 2,06 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 5,0 (d, IH), 5,32 (s, IH), 5,68 (d, IH) und 7,61 (s, 5H).

Das IR-Spektrum (KBr) zeigt folgende Maxima in cm : 3290, 3120, 1760, 1710, 1680, 1560 und 1490.

Eine Wasseranalyse nach Karl Fisher ergibt einen Wassergehalt von 4,48 % (n = 4), was mit der Anwesenheit von etwa 1 Mol Wasser übereinstimmt. Der Restgehalt an Ethanol beträgt einer Bestimmung zufolge 0,68 %.

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat weist folgende Elementaranalyse für C₁₆H₁₇N₃O₄S-HCl-H₂O auf: 5

Berechnet: C 47,82 H 5,02 N 10,46 S 7,98 Cl 8,82 Gefunden: C 48,03 H 4,82 N 10,27 S 7,87 Cl 8,90

^O Eine Differentialthermoanalyse zeigt, daß die Verbindung eine große breite Endotherme bei 109⁰C hat, was einen Verlust an flüchtigen Materialien anzeigen dürfte, und eine scharfe Exotherme bei 202⁰C aufweist, was eine Zersetzung der Verbindung anzeigen dürfte. Eine thermogravimetrische Analyse zeigt einen bei 63⁰C beginnenden Gewichtsverlust, der bei 135⁰C einem Gewichtsverlust von 5,7 % entspricht. Bei 15O⁰C beginnt ein weiterer Gewichtsverlust, der bis zur Zersetzung fortläuft. Die Verbindung verfügt in Pulverform über ein Röntgenbeugungsspektrum, das dem oben für Cephalexinhydrochloridmonohydrat angegebenen Röntgenbeugungsspektrum entspricht.

Beispiel 3

Der Einfluß von Feuchtigkeit auf die Geschwindigkeit der Veränderung von Cephalexinhydrochloridethanolsolvat zu Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird durch Röntgen-

beugung von Proben des Ethanolsolvats nach Aufbewahrung bei 25°C in Kammern mit unterschiedlichen relativen Feuchtigkeiten untersucht. Die Veränderung des Ethanolsolvats zum Monohydrat wird verfolgt, indem man das Verschwinden eines Röntgenmaximums beobachtet, das einen d-Wert von etwa 73,4 nm hat. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gehen aus der Tabelle I hervor.

TABELLE I

Verschwinden des Röntgenmaximums bei 73,4 nm im

Verlauf der Zeit bei verschiedenen Feuchtigkeiten bei 25°C

Zeit (Stunden)	0	■ Relative 20	Feuchtigkeit (%) .32	44
0 24	19 18	Einheiten 19 10	Einheiten 19 Einheiten 7	19 Einhei ten 2
48	17	8	5	1
72	-	6	4	-
144	' -	4	2	0
260	-	2	1	-■
888	-	1	0-	-

Die Angabe "-" bedeutet, daß keine Ablesung vorgenommen worden ist.

Eine auf 70 % relativer Feuchtigkeit gehaltene Probe des Ethanolsolvats ist innerhalb von 24 Stunden vollständig aufgelöst.

Beispiel4

Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Eine Probe von Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert, wobei sich ergibt, daß sie 84,6 % Cephalexin

- 16 -

enthält (dies entspricht einer Reinheit von etwa 99,2 % für das Cephalexinhydrochloridmonohydrat, wobei der Rest praktisch insgesamt Ethanol ist). Proben dieses Materials werden bei verschiedenen Temperaturen während einer längeren Zeitdauer aufbewahrt. Die Proben werden periodisch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und durch Titration nach Karl Fischer (KF) untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.

ω
ο

60

to

TABELLE II
Stabilität von Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Haufenware

Zeitpunkt d. Untersuchung	HPLC⁺	5°C* KF	Gesamt	HPLC⁺	25⁰C KF	Gesamt	HPLC⁺	40⁰C KF	Gesamt	HPLC⁺	50⁰C KF	Gesamt
Beginn	84,01	5,58	89,59	84",Ol	5,58	89,59	84,01	5,58	89,59	84,01	5,58	89,59
1,5 Monate	81,42	6,28	87,70	84,01	5,66	89,67	84,46	5,47	89,93	85,06	5,50	90,56
3 Monate	80,34	5,25	85,59	84,42	4,81	89,23	83,74	4,70	88,44	84,41	4,63	89,04
6 Monate	78,86	5,60	87,40	86,52	4,23	90,75	86,45	4,14	90,59	86,34	4,38	90,72
9 Monate	80,95	6,20	87,15	84,10	5,28	84,38	83,82	5,11	88,93	83,16	5,19	88,35
12 Monate	77,77	9,07	86,84	83,33	6,97	90,30	84,66	4,81	89,47	83,83	4,71	88,54

* Diese Probe wird in einen feuchtigkeitsdurchlässigen Kunststoffbehälter gegeben und in
einem Kühlschrank aufbewahrt, dessen Atmosphäre ziemlich feucht ist. Die hierdurch bedingte ständige Einwirkung hoher Feuchtigkeit dürfte zur beobachteten Zersetzung und
Zunahme des Wassergehalts beitragen.

+ Die angegebenen Daten beziehen sich auf wasserfreies Cephalexin.

GO CD CO

Beispiel 5
Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat

Wasserfreies Methanol (100 ml) wird auf 5⁰C gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff (8 g) behandelt. Sodann wird Cephalexinmonohydrat (35,2 g) bei Raumtemperatur zugesetzt. Es kommt zu einer Auflösung des Cephalexinmonohydrats unter anschließender (innerhalb von 15 Minuten) Bildung einer dicken Aufschlämmung der Titelverbindung. Die Ausbeute beträgt 18,0 g.

Dieses Material zeigt in Gegenwart der Mutterlauge bei Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Kamera in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm in einem geschlossenen Glaskapillarrohr folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstände, d(nm)

Relative Intensitäten I/I,

139,7 71,0 65,0 60,8 56,5

1,00 0,49 0,01 0,01 0_f 15

54,0 46,9 45,1 43,8 42,3

0,40 0,43 0,03 0,03 0,50

40,4 37,8 36,1 34,8 34,1

0,03 0,66 0,44 0,29 0,18

Abstände, d(nm)

Relative Intensitäten

i/i,

32,7 30,7 29,3 28,6 27,4

0,04 0,12 0,06 0,18 0,03

26,1 25,6 24,2 23,1 22,2

21,5

20,5

19,92

19,46

18,85

17,90 17,48 17,08

Beispiel'

0,06 0,13 0,10 b 0,13 0,06

0,04 0,07 0,01 0,03 0,06 b

0,01 0,03 0,01

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man löst Chlorwasserstoffgas (7,0 g) in !Methanol (100 ml) 30 bei Raumtemperatur. Das Methanol ist wasserfrei (eine Analyse nach Karl Fischer zeigt einen Wassergehalt von weniger als 0,12 Gew.-%). Das Reaktionsgemisch wird dann mit Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in fester Form versetzt. Es kommt zu einer Auflösung. Etwa 15 Minuten hach Animpfung 35 mit Cephalexinhydrochloridmonohydrat kommt es zur Auskristallisation von Cephalexinhydrochloridmethanolsolvat. Die Kristallisationswärme verursacht einen Temperaturanstieg

von 22⁰C auf 30°C. Nach dreistündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und dann mit kaltem Methanol gewaschen. Durch NMR-Analyse ergibt sich

die anfängliche Bildung des Methanolsolvats. 5

Das so hergestellte Methanolsolvat wird drei Tage einer Luftatmosphäre ausgesetzt, die eine relative Feuchtigkeit von etwa 35 % hat und eine Temperatur von 28°C aufweist, wodurch man 18,1 g kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat erhält, dessen NMR- und IR-Spektren identisch sind mit dem Produkt von Beispiel 2.

Beispiel 7 15 Cephalexinhydrochloridisopropanolat

Cephalexindimethylformamiddisolvat (300 g) wird in Isopropanol (2,215 Liter) aufgeschlämmt und auf 13°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen

20 13 ⁰C und 17⁰C tropfenweise rasch mit konzentrierter

Chlorwasserstoffsäure (190 ml) versetzt. Nach beendeter . Zugabe ist eine gelbe Lösung gebildet. Die Lösung wird auf 20⁰C erwärmt und langsam gerührt. Cephalexinhydrochlo-ridisopropanolsolvat kristallisiert in Form einer dicken Aufschlämmung aus, die man 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt, mit Hexan behandelt, mit 200 ml Isopropanol versetzt und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt, abkühlt und anschließend filtriert. Das Produkt wird dann mit einem 1:1-Volumengemisch aus Isopropanol und Hexan (zweimal 100 ml) gewaschen. Die Ausbeute beträgt 254,1 g.

Dieses Material zeigt bei Messung mit einer Debye-Scherrer-Kamera unter Verwendung einer nickelgefilterten Kupferstrahlung von 15,418 nm folgendes Röntgenbeugungsspektrum:

Abstände d(nm) Relative Intensitäten

■ι

146,1

' 74,4

61,5

57,0

46,8 1,00

0,17

0,06

0,27b

0,30

44,0 42,9 41,0 39,7 38,3 0,12

0,12

0,09.

0,06

0,33

36,9 35,3 34,3 32,5 30,4

29,6 28,0 26,9 25,6 25,0

24,3 23,5 22,7 22,1 21,3 0,12 0,09 0,18 0,06 0,09

0,02 0,08 0,0.3 0,09 0,02

0,02 0,02 0,08 0,03 0,02

20,5 0,03

Beispiel 8

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

Man gibt das Isopropanolatprodukt (35 g) von Beispiel 7 in den unter der Bezeichnung Lab-Line vertriebenen Fließbetttrockner und läßt das Material bei Temperaturen zwischen 24 und 27°C feucht werden. Nach 18,5 Stunden zeigen NMR-Untersuchungen des Endprodukts, daß etwa 54 % des als Ausgangsmaterial eingesetzten Isopropanolats zum kristallinen Hydrochloridmonohydrat umgewandelt worden sind.

Beispiel 9
Cephalexinhydrochlorid-n-propanolsolvat

Man schlämmt Cephalexinmonohydrat (35,2 g) in wasserfreiem n-Propanol (150 ml) auf, das auf etwa 10⁰C gekühlt ist, und behandelt die Aufschlämmung mit gasförmigem Chlorwasserstoff (6,1 g). Die so gebildete Lösung wird mit dem Isopropanolatsolvat von Beispiel 7 angeimpft. Man gibt weiteres n-Propanol (50 ml) zu und rührt das Reaktionsge-· misch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, worauf das gewünschte n-Propanolsolvat als Aufschlämmung auskristallisiert. Nach zweistündiger Kühlung der Aufschlämmung wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 39,1 g isoliert. Ein NMR-Spektrum zeigt, daß es sich bei diesem Material um das n-Propanolatsolvat handelt. Das Röntgenbeugungsspektrum dieses Materials, das wie für das Methanolat ermittelt wird, nämlich für das n-Propanolat, zeigt folgende Daten:

Abstände, d(nm)

Relative	Intensitäten
I/	¹I
1,	00
0,	41
0,	06

149,2 75,8 62,7

Abstände, d(nin) Relative Intensitäten I/I-,

59,6 55,7· 0,13 0,34

46,5 43,8 42,3 40,6 37,8 0,59 0,41 0,44 0,41 0,59

36,6 35,0 34,6 34,1 32,3 0,06 0,13 0,22 0,16 0,06

30,8 29,6 28,1 27,6 26,7 0,11 0,03 0,03 0,05 0,02

26,0 25,3 24,7 23,7 23,3 0,06 0,06 0,03 0,03 0,03

22,5

21,8

20,3

19,86

19,04

18,82 18,20 17,77 17,35 0,02 0,11 0,02 0,03 0,05

0,03 0,02 0,02 0,02

_T₄ -

Beispiel 10 Cephalexinhydrochloridmonohydrat

^ Man läßt das Produkt von Beispiel 9 an der Luft bei 30 bis 35°C unter einer relativen Feuchtigkeit von etwa 35 % trocknen. Nach 15 Tagen zeigen NMR-Untersuchungen, daß etwa 73 % des n-Propanolatsolvats zum im Titel genannten Monohydrat überführt worden sind. 10

Beispiel 11

Tablette für eine sofortige Produktfreigabe Bestandteile Menge

617	,7	mg
12	,6	mg
26	,0	mg
12	,6	mg
6	,3	mg

Cephalexinhydrochloridmonohydrat von Beispiel 2 (850 μg Cephalexin pro mg)

Povidon

2Q Natriumcarboxymethylcellulose (quervernetzt)

Stearinsäure
Magnesiumstearat

Das Cephalexinhydrochloridmonohydrat wird mit Povidon in

Dichlormethan granuliert. Nach Trocknung und Sichtung vermischt man die Granulate gleichförmig mit den restlichen Bestandteilen und verpreßt das Ganze.

Beispiel 12
30

Tablettenformulierung

Bestandteile Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

(Beispiel 2) 617,7 mg

Povidon 12,6 mg

Bestandteile " Menge

R
Emcosoy <',,,. _ύ 26,0 mg

(Hilfsstoff auf Basis entfetteter Sojabohnen, Edward Mendell Co., Inc., V.St.A.)

Stearinsäure 12,6 mg

Magnesiumstearat 6,3 mg

Die obigen Bestandteile werden wie im Beispiel 11 beschrieben miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt. 10

Beispiel 13

Bestandteile . Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat

(von Beispiel 2) 617,7 mg

Povidon 12,6 mg

Stärke 26,0 mg

Stearinsäure 12,6 mg

Magnesiumstearat · 6,3 mg 20

Die Bestandteile werden nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren vermischt. Die erhaltenen Tabletten werden mit Hydroxypropylmethylcellulose überzogen, und sie eignen sich dann als antibakterielle pharmazeutische Form für eine sofortige Wirkstoffabgabe.

Beispiel 14

Kapselformulierung 30

Bestandteile Menge

Cephalexinhydrochloridmonohydrat Povidon

Magnesiumstearat 35

Die Bestandteile werden gleichförmig miteinander vermischt und in eine längliche Gelatinekapsel abgefüllt.

450	mg
10	mg
5	mg

Claims

Patentansprüche

1. Kristallines Cephalexinhydrochloridmonohydrat.

2. Pharmazeutische Formulierung, dadurch ge kennzeichnet , daß sie das kristalline Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Wirkstoff in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen hierfür enthält.

3. Verwendung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat als Pharmazeutikum.

4. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Cephalexinhydrochloridmonohydrat, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C,—C₄-alkanolsolvat hydratisiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein kristallines Cephalexinhydrochlorid-C,-C^-alkanolsolvat hydratisiert.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Hydratation durchführt, indem man das Solvat einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 10 bis etwa 50 % aussetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß das Solvat das Ethanolsolvat ist.

° 8. Kristallines Cephalexinhydrochlorid-C.-C.-alkanolsolvat .

9. Kristallines Cephalexinhydrochloridethanolsolvat. 20