CH654004A5 - Kristallmodifikationen des monohydrats und der wasserfreien form von (+)-catechin, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kristallmodifikationen des Monohydrats und der wasserfreien Form von (+)-Catechin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate. (+)-Catechin ist eine Verbindung der Formel y

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und kann als (2R,3S)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl) -3,4- dihydro-2H-l-benzopyran- 3,5,7-triol, (2R,3S)-5,7,3',4'-Tetrahydroxy- 60 flavanol-3 oder (2R,3S)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan bezeichnet werden. Es wird auch d-Catechin und ( + )-Cyanid-anol-3 oder inkorrekt d-Catechol, d-Catechinsäure, d-Cate-chusäure oder d-Cyanidol genannt, wobei «d-», das die (+)-Form angibt, nicht immer verwendet wird.

Die Verbindung wird vor allem in höheren Holzpflanzen zusammen mit (—)-Epicatechin gefunden und wird für industrielle Zwecke hauptsächlich durch Extraktion von Blättern

H.L. Hergert und E.F. Kurth, Journal of Organic Che-mistry, 18,251 (1953) berichteten die Röntgenbeugungsspek-tren der niedrig-schmelzenden Form (Schmelzpunkt 30 176-177 °C) und der hochschmelzenden Form (Schmelzpunkt 219 °C), die aus rohem (+)-Catechin erhalten wurden. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung fanden aus einem Vergleich der Röntgenbeugungsmuster des nach dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren gebildeten ß-Mo-35 nohydrats und î]-Anhydrats, dass, unter Berücksichtigung der beiden in dem Artikel in Journal of Organic Chemistry beschriebenen Formen, die niedrigschmelzende Form eine Mischung des in dem Berichte-Artikel beschriebenen ß-Mono-hydrats und rj-Anhydrats ist und die hochschmelzende Form 4° dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen T)-Anhydrat entspricht.

Die bekannten Kristallformen des Tetrahydrats, des ß-Monohydrats und des ri-Anhydrats von (+)-Catechin können durch ihre verschiedenen Röntgenbeugungsspektren (die 45 z.B. unter Verwendung von Cu:Kal-Strahlen erhalten werden) und auch durch Thermogravimetrie, bei der der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5 °C pro Minute in normaler Luftatmosphäre bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch bestimmt wird, unter-5° schieden werden.

Die folgenden Gitterabständen in Ängstrom (Â) (= 10" I0m) der Röntgenbeugungsspektren von verschiedenen kristallinen Pulvern werden durch Registrieren der Beugungslinien von Cu:KaI-Strahlen (X = 1,5405 Â) auf einem Film 55 mit Hilfe einer Guinier IV Kamera erhalten. Als Standard wird a-Quarz verwendet, dessen d-Werte aus a0 = 4,913 Â und c0 = 5,405 Â) berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Prüfung mit dem Auge geschätzt.

Das Röntgenbeugungsspektrum des Tetrahydrats ist durch die folgenden elf wichtigsten Beugungslinien gekennzeichnet:

65 Gitterabstand in  16,3 ±0,3 11,1 ±0,1 6,40 ± 0,06

Relative Intensitäten stark sehr stark mittel

654 004

4

Fortsetzung

Gitterabstand in  5,32 ± 0,05 4,56 ± 0,04 4,25 ± 0,04 3,95 ± 0,03 3,76 ± 0,03 3,43 ± 0,02 3,22 ± 0,02 3,12 ± 0,02

Relative Intensitäten stark stark mittel mittel sehr stark sehr stark stark stark

110

5,3 ± 0,40

120

5,7 ± 0,50

130

5,9 ± 0,50

140

6,0 ± 0,50

5 150

6,0 ± 0,50

160

6,0 ± 0,50

180

6,1 ± 0,50

Die maximale Verdampfungsgeschwindigkeit wird unter io den gegebenen Bedingungen für das ß-Monohydrat bei einer Temperatur von 93 °C beobachtet.

Das Röntgenbeugungsspektrum des r|-Anhydrats ist in Übereinstimmung mit den Literaturwerten (H.L. Hergert et Das Röntgenbeugungsspektrum des Tetrahydrats ist wei- ai.5 vgl. oben) dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden terhin dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu diesen elf is neun Beugungslinien aufweist:

Beugungslinien die folgenden sechs Beugungslinien aufweist:

Gitterabstand in Â

Gitterabstand in  4,68 ± 0,04 4,22 ± 0,04

4.04 ± 0,04 3,92 ± 0,03 3,26 ± 0,02

3.05 ± 0,02

Relative Intensitäten mittel mittel mittel mittel mittel mittel

Gitterabstànd in  10,70 ± 0,10 9,60 ± 0,10 6,30 ± 0,06 5,35 ± 0,05 5,00 ± 0,05 4,53 ± 0,05 4,19 ± 0,04 4,00 ± 0,03 3,82 ± 0,03 3,56 ± 0,03 3,41 ± 0,02 3,09 ± 0,02

Relative Intensitäten mittel mittel mittel sehr stark mittel sehr stark mittel mittel •

mittel mittel sehr stark mittel

Das Röntgenbeugungsspektrum des ß-Monohydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu diesen zwölf Beugungslinien die folgenden fünf Beugungslinien aufweist:

Gitterabstand in  4,62 ± 0,05 4,31 ± 0,03 3,36 ± 0,02 3,23 ± 0,02 3,19 ± 0,02

Relative Intensitäten mittel schwach mittel mittel mittel

Das ß-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thennogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet: -

Temperatur in °C 40 50 60 70 80 90 100

Gewichtsverlust als Wasser in % 0,3 ± 0,10 0,6 ± 0,15

1.1 ± 0,20 1,6 ± 0,25

2.2 ± 0,30

3.3 ± 0,35 4,5 ± 0,40

20

Das Röntgenbeugungsspektrum des ß-Monohydrats ist dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden zwölf wichtigsten Beugungslinien aufweist:

11,50 ± 0,20 5,76 ± 0,06 4,45 ± 0,05 4,10 ± 0,04 3,95 ± 0,04 3,72 ± 0,04 3,59 ± 0,04 3,47 ± 0,03 3,34 ± 0,03

Relative Intensitäten stark stark mittel mittel mittel schwach sehr schwach mittel schwach

Das Tj-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekenn-30 zeichnet:

35

40

Temperatur in° C 30 40 50 60 70 80 90 100 120 140 160

Gewichtsverlust als Wasser in %

0,4

0,5

0,8

1,0

1.2

1.3

1.4

1.5 1,5 1,5 1,5

45

Das Maximum der Verdampfungsgeschwindigkeit wird für das t|-Anhydrat unter den gegebenen Bedingungen bei einer Temperatur von 50 °C beobachtet.

so Der Wassergehalt des ri-Anhydrats ist auf die starke Hygroskopizität zurückzuführen. Diese Beobachtung stimmt mit der Literatur überein (H.L. Hergert et al., vgl. oben).

Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung zeigten, dass das Tetrahydrat, das nach dem in dem vor-55 stehend genannten Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, bei Raumtemperatur in Abwesenheit eines Dehydratationsmittels wie Schwefelsäure in das ß-Monohydrat übergeht, wenn es in eine Atmosphäre mit geringem Feuchtigkeitsgehalt (Wassergehalt) gebracht wird und dass 60 das Tetrahydrat, ß-Monohydrat und r)-Anhydrat bei Raumtemperatur in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebenden Atmosphäre ineinander übergehen.

Beispielsweise geht, wie Figur 4 zeigt, bei einer Temperatur von 20 °C das rç-Anhydrat in das ß-Monohydrat bei einer 65 relativen Feuchtigkeit von mehr als etwa 10% über; geht das ß-Monohydrat in das Tetrahydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von mehr als etwa 40% über; und geht das Tetrahydrat in das ß-Monohydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von

5

654 004

weniger als etwa 70% über (vgl. Bezugsbeispiel 1 und Figur

IV)-

Somit führen die bekannten (+)-Catechin-Krxstallfotmen zu verschiedenen Nachteilen, insbesondere bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die diese enthalten, da sich ihr Hydratationsgrad bei gewöhnlichen Temperaturen mit der Änderung des Feuchtigkeitsgehalts der umgebenden Atmosphäre ändert. Die entstandenen Änderungen des Hydratationsgrades während des Herstellungsverfahrens von pharmazeutischen Zusammensetzungen kann Änderungen in dem (+)-Catechingehalt der pharmazeutischen Präparate herbeiführen, der exakt sein muss. Die Wirkungen der Änderungen des Hydratationsgrades sind ernsthaft, wie der Tatsache entnommen werden kann, dass beispielsweise I g ß-Monohydrat 1,17 g Tetrahydratentspricht.

Weiterhin erfordern die Änderungen des Hydratationszustands von ( + )-Catechin eine strenge Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit während der Lagerung der Massenware oder während der Herstellung und Lagerung von verschiedenen Typen pharmazeutischer Präparate (z.B. Pulver, Tabletten usw.). Beispielsweise neigen ß-Monohydrat enthaltende Tabletten dazu, mit zunehmender Feuchtigkeit während der Lagerung zu quellen, und demzufolge verformen sie sich oder zeigen eine Abnahme der Härte (vgl. nachstehendes Beispiel 1 und Tabelle III). Es sollte bemerkt werden, dass die bekannten Kristallformen einen unangenehmen bitteren Geschmack besitzen, der sie für die orale Verabreichung weniger annehmbar macht. Um den Geschmack zu maskieren, müssen aus diesen bekannten Kristallen bestehende Tabletten überzogen werden. Offensichtlich bestand ein grosses Bedürfnis, die Qualität der aktiven Substanz zu verbessern und die durch die bekannten Kristallformen bedingten Schwierigkeiten zu überwinden.

Es wurde nun gefunden, dass die neue Kristallform von (+)-Catechinmonohydrat (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: «a-Monohydrat») und die beiden neuen Kristallformen des wasserfreien (+)-Catechins (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: «y-Anhy-drat» und «5-Anhydrat»), die von denjenigen des herkömmlichen ß-Monohydrats und rç-Anhydrats verschieden sind und *o frei oder im wesentlichen frei sind von bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins in unerwarteter Weise diesen Anforderungen entsprechen. Somit zeigt das neue a-Monohy-drat eine in hohem Ausmass verbesserte Stabilität gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Licht, und das neue y- und insbesondere das neue 8-Anhydrat sind im Vergleich zu dem bekannten Tj-Anhydrat wesentlich stabiler, insbesondere gegenüber Feuchtigkeit.

Ziel der Erfindung ist es, eine neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat (als a-Monohydrat bezeichnet) zur Verfügung zu stellen, die gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Licht stabil ist und einen weniger bitteren Geschmack aufweist. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieses a-Monohydrats zur Verfügung zu stellen. Ziel der Erfindung ist es ausserdem, ein festes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das dieses a-Monohydrat umfasst.

Weitere Ziele der Erfindung bestehen darin, zwei neue Kristallmodifikationen von wasserfreiem (+)-Catechin (als y-Anhydrat und 8-Anhydrat bezeichnet), die stabiler sind als das bisher bekannte rç-Anhydrat, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Kristallmodifikationen und pharmazeutische Präparate, die diese neuen wasserfreien Kristallmodifikationen enthalten, zur Verfügung zu stellen.

Demzufolge betrifft die Erfindung eine neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat (als a-Monohydrat bezeichnet), die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zumindest die folgenden neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in ihrem Röntgenbeugungsspektrum das unter Verwendung von Cu:Kai-Strahlen erhalten wurde, besitzt:

Gitterabstand in  5 7,17 ± 0,10 6,17 ± 0,06 5,95 ± 0,06 4,49 ± 0,04 4,20 ± 0,04 io 3,84 ± 0,03 3,65 ± 0,03 3,41 ± 0,02 3,24 ± 0,02

Relative Intensitäten sehr stark mittel mittel stark stark stark sehr stark mittel mittel is Die Fehler der Einzelmessungen für die Gitterabstände in dem obigen Röntgenbeugungsspektrum und ebenso in sämt-lichen anderen Röntgenbeugungsspektren dieser Anmeldung werden als Vertrauensgrenzen auf einem 68%-Niveau wiedergegeben.

20 Vorzugsweise besitzt das (+)-Catechinmonohydrat in der vorstehenden neuen a-Form zusätzlich zu den vorstehenden neun Beugungslinien weiterhin die folgenden acht Beugungslinien und relativen Intensitäten.

25 Gitterabstand in Ä 4,39 ± 0,04 4,13 ± 0,04 3,97 ± 0,03 3,78 ± 0,03 30 3,75 ± 0,03 3,58 ± 0,03 3,37 ± 0,02 3,19 ± 0,02

Relative Intensitäten mittel stark mittel mittel mittel mittel mittel mittel

35

Die neue Kristallform des Monohydrats (a-Monohydrat) unterscheidet sich von der bisher bekannten Monohydratkri-stallform (ß-Monohydrat), wie aus einem Vergleich der beiden Röntgenbeugungsspektren ersichtlich ist.

Das neue a-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehende thermogravimetrische Methode gekennzeichnet und von dem ß-Monohydrat unterscheidbar. Der Wasserverlust in normaler Atmosphäre, der bei einer Untersuchungsrate von 5 °C je Minute gemessen wurde, wird für verschiedene Tem-45 peratursteigerungen in der folgenden Tabelle angegeben.

50

55

Temperatur

Gewichtsverlust in ° C

als Wasser in %

40

0,02 db 0,03

50

0,02 ± 0,03

60

0,04 ± 0,03

70

0,06 ± 0,03

80

0,09 ± 0,05

90

0,16 ± 0,10

100

0,25 ±0,15

110

0,47 ± 0,20

120

1,16 ± 0,25

130

2,60 ± 0,40

140

4,33 ± 0,40

150

5,48 ± 0,40

160

5,65 ± 0,40

170

5,68 ± 0,40

180

- 5,73 ±0,40

65 Der Fehler der mittleren Werte für den Wasserverlust unter den gegebenen Bedingungen wird im Fall des a- und ß-Monohydrats als Vertrauensgrenze auf einem 68%-Niveau wiedergegeben.

654 004 6

Das Maximum der Wasserverdampfungsgeschwindigkeit amide, z.B. Dimethylformamid, Nitrile, insbesondere von für das a-Monohydrat wird unter den gegebenen Bedingun- den niedrigen Alkansäuren, z.B. Acetonitril und dergleichen,

gen bei einer Temperatur von 130 °C beobachtet. Im Verlauf der Kristallisation oder vorher kann das Lösungs-

Sowohl das a- als auch das ß-Monohydrat besitzen identi- mittel abdestilliert werden, um den Zustand der Übersätti-

sche Elementaranalysenwerte (C^H^CVH^O), identischen 5 gung der wässrigen Lösung zu steigern. Die Konzentration

Wassergehalt, identisches UV-Spektrum, Dünnschichtchro- der übersättigten Ausgangslösung kann innerhalb eines wei-

matogramm, Gaschromatogramm und identische spezifische ten Bereichs variieren. Für praktische Zwecke enthält die

Drehung. übersättigte Ausgangslösung z.B. etwa 1 bis etwa 50%, vor-

Unerwarteterweise ist, wie nachstehend gezeigt wird, das zugsweise etwa 10 bis etwa 20% wasserfreies (+)-Catechin.

neue a-Monohydrat gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit 10 Es versteht sich, dass bei dem Verfahren a) der zu erzie-

(Wasser) und Licht stabiler als das bekannte ß-Monohydrat. lende Zustand der Übersättigung ein solcher im Hinblick auf

Diese unerwarteten Vorteile des a-Monohydrats gegenüber das a-Monohydrat ist. Die übersättigte Lösung kann erhalten dem ß-Monohydrat und anderen bekannten Formen und ihre werden, indem man eine gegebenenfalls warme gesättigte Lö-

Bedeutung für die Herstellung von pharmazeutischen Präpa- sung der Verbindung, die von jeglichen Teilchen, die eine Kri-

raten werden später im einzelnen erörtert. 15 stallisation herbeiführen können, frei ist, abkühlt oder indem

Das Verfahren zur Herstellung des neuen (+)-Catechin-a- man ein Lösungsmittel, in dem das gewünschte kristalline a-

monohydrats mit dem vorstehend angegebenen Röntgenbeu- Monohydrat weniger löslich ist, zu einer Lösung des (+)-Ca-

gungsspektrum umfasst techins in einem Lösungsmittel, in dem es gut löslich ist, zu-

a) das Impfen einer nur im Hinblick auf (+)-Catechin-a- gibt oder indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmit-monohydrat übersättigten wässrigen Lösung mit Kristallen 20 telmischung destilliert oder indem man das Lösungsmittel von (+)-Catechin-a-monohydrat, das Kristallisierenlassen oder die Lösungsmittelmischung mit einer Kristallform, die des (+)-Catechin-a-monohydrats und Sammeln des (+)-Ca- löslicher als die gewünschte Kristallform ist, sättigt. Sämt-techin-a-monohydrats, oder liehe dieser Methoden können auch kombiniert werden.

b) das Belassen eines festen (+)-Catechins, das von der a- Vorzugsweise wird eine Form des (+)-Catechins, die lös-Monohydratform verschieden ist oder einer Mischung dessel- 25 lieber ist als das a-Monohydrat, insbesondere das Tetrahy-ben mit einer anderen festen Form des (+)-Gatechins bei ei- drat-, in Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und ner Temperatur zwischen etwa 50 °C bis etwa 140 °C in Ge- etwa 90 °C, vorzugsweise bei etwa 80 °C, in einer derartigen genwart von Wasser und das Sammeln des (+)-Catechin-a- Menge gelöst, dass man eine gesättigte Lösung erhält, und monohydrats— diese gesättigte Lösung wird nach dem Animpfen mit Kristal-

30 len des a-Monohydrats auf Raumtemperatur gekühlt. Der Verfahren a): Die lediglich bezüglich des (+)-Catechin-a-mo- Kühlvorgang sollte langsam genug durchgeführt werden, der-nohydrats übersättigte wässrige Lösung ist eine wässrige Lö- art, dass die Kristallisation des a-Monohydrats allein sicher-sung, bei der die Konzentration des (+)-Catechins bei irgend- gestellt ist. Wird die Kristallisationsmischung zu schnell ge-einer gegebenen Kristallisationstemperatur sich oberhalb der kühlt, besteht die Gefahr, dass irgendwelche anderen For-Löslichkeitskurve des (+)-Catechin-a-monohydrats, jedoch 35 men, insbesondere das ß-Monohydrat und/oder das Tetra-unterhalb der Löslichkeitskurve irgendeiner anderen (+)-Ca- hydrat gleichzeitig kristallisieren.

techinkristallform, insbesondere unterhalb der Löslichkeits- Die Impfkristalle des a-Monohydrats können nach dem kurve des (+)-Catechintetrahydrats oder (+)-Catechin-ß- Verfahren b) hergestellt werden oder andererseits in situ in de: monohydrats in dem gegebenen Lösungsmittel befindet. Kristallisationsmischung gemäss der Abwandlung des Ver-

Diese wässrige übersättigte Lösung kann hergestellt wer- *0 fahrens b), bei der irgendeine feste Nicht-a-monohydratform den, indem man irgendeine der bekannten Formen dieser des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis

Verbindung, z.B. das Tetrahydrat, das ß-Monohydrat oder 140 °C in Wasser gehalten wird. Zum Beispiel kann eine wäss-das T[-Anhydrat oder irgendeine geeignete neue Form der vor- rige Lösung von (+)-Catechin, die im Hinblick auf das a-liegenden Anmeldung, nämlich das 7- oder 5-Anhydrat oder Monohydrat übersättigt ist, rasch abgekühlt werden, bis et-Mischungen der verschiedenen kristallinen Formen des " « was Tetrahydrat oder ß-Monohydrat oder eine Mischung (+)-Catechins oder seiner Hydrate, einschliesslich Mischun- hiervon kristallisiert, woraufhin die Kristallisationsmischung gen mit dem a-Monohydrat, in Wasser oder in einer Mi- bei der vorstehenden Temperatur erforderlichenfalls nach Er schung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei hitzen, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 90 " C oder insbe-Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zum sondere zwischen etwa 60 und etwa 80 ° C gehalten wird. Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, unter Vermei- so Während dieses längeren Belassens bei dieser Temperatur ladung oder Entfernung irgendwelcher Impfkristalle oder ande- gern sich die intermediären Kristallformen in das gewünschte rer Kristallisationskeime löst und die erhaltene reine Lösung a-Monohydrat um, und sobald ausreichend Impfkristalle des in den Zustand der Übersättigung, wie unten beschrieben, a-Monohydrats vorliegen, wird das Kühlen fortgesetzt. Die bringt. Ist eine Mischung von Wasser und einem organischen Impfkristalle werden vorteilhaft in fein pulverisierter Form, Lösungsmittel erwünscht, wird die Verbindung vorzugsweise ss vorzugsweise mit einer Teilchengrösse unterhalb 10 pm und in dem organischen Lösungsmittel gelöst und dann Wasser in einer ausreichend hohen Menge eingesetzt, derart, dass nur zugegeben. Lösungsmittel, die verwendet werden können, das a-Monohydrat kristallisiert. Die Menge der Impfkristalle sind solche, in denen das (+)-Catechin-Ausgangsmaterial kann innerhalb weiter Bereiche variieren. Im allgemeinen ist löslich ist. Solche Lösungsmittel sind insbesondere polare Lö- eine Menge von etwa 0,1 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 1 sungsmittel wie Alkohole, insbesondere niedrige Alkanole, «0 bis etwa 3 %, Impfkristalle ausreichend.

z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, flüssige Säuren, wie Das Verfahren kann in einem Gefäss unter atmosphäri-

die entsprechenden niedrigen Alkansäure, z.B. Ameisensäure schem Druck oder, wenn mehr als 100 °C erforderlich sind, i: oder insbesondere Essigsäure, Ketone, insbesondere die nied- einem geschlossenen Gefass unter Druck durchgeführt rigen Alkanone, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Ester werden.

wie die niedrigen Alkylalkanoate z.B. Äthylacetat, Äther wie 65 Man sammelt das entstandene (+)-Catechin-a-monohy-die Di-niedrig Alkyläther oder Dioxacycloalkanverbindun- drat aus der Knstallisationsmischung mit Hilfe bekannter gen, z.B. Diäthyläther oder Dioxan, Amide wie N-Niedrig- Methoden wie der Filtration, Zentrifugation und dergleiche: alkyl-substituierte Alkansäureamide, insbesondere Form- wäscht es gewünschtenfalls, beispielsweise mit Wasser, und

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trocknet es bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100 °C, Suspensionen und des trockenen Pulvers und von einigen we-gewünschtenfalls unter vermindertem Druck und während ei- nigen Minuten bis zu einigen wenigen Stunden im Fall der gener Zeitdauer, die sicherstellt, dass das in dem a-Monohydrat schmolzenen Form.

anwesende eine Mol Kristallwasser nicht entfernt wird. Die rj-, y- und 5-Anhydrate können etwas mehr Zeit erfor-

5 dem, da diese Anhydrate zuerst in das Monohydrat oder ge-Verfahren b): Das von dem a-Monohydrat verschiedene feste gebenenfalls in die Tetrahydratform umgewandelt werden (+)-Catechin, das bei diesem Verfahren verwendet werden müssen. Wenn Anhydrate als Ausgangsmaterialien verwen-kann, ist das bekannte Tetrahydrat, ß-Monohydrat oder ti- det werden, beträgt die relative Feuchtigkeit einer Gasphase Anhydrat oder das neue y- oder 8-Anhydrat, das nachstehend vorzugsweise zumindest 80% und die Temperatur etwa 50 bis weiter beschrieben wird. Als Ausgangsmaterialien verwendete i0 etwa 70 "C.

Mischungen von festen Formen des (+)-Catechins umfassen Zur Gewinnung des a-Monohydrats aus der Suspension Mischungen der vorstehenden Formen mit dem a-Monohy- können die gleichen Methoden angewandt werden, wie vor-drat. Die Ausgangsmaterialien werden unter den gegebenen stehend bei dem Verfahren a) erwähnt.

Bedingungen in fester Form, z.B. in Form von Suspensionen Das a-Monohydrat besitzt, gleichgültig ob es nach dem in irgendeinem geeigneten Wasser enthaltenden Lösungsmit- 15 bevorzugten Verfahren a) oder nach dem bevorzugten Sus-tel, z.B. irgendeinem der vorstehend bei dem Verfahren a) er- pensionsverfahren gemäss dem Verfahren b) gewonnen wähnten wässrigen Lösungsmittelmischungen oder Vorzugs- wurde, einen sehr milden und weitaus weniger bitteren Geweise in Wasser, in Form eines trockenen Pulvers oder in ge- schmack als das bekannte ß-Monohydrat.

schmolzener Form gehalten. Das anwesende Wasser kann in Die Herstellung der bekannten Ausgangsmaterialien, des

Form der flüssigen Phase der Suspension, eines Teiles davon 20 Tetrahydrats, des ß-Monohydrats und des q-Anhydrats, wird oder in Form einer Wasser enthaltenden Gasphase mit einer in herkömmlicher Weise durchgeführt. Beispielsweise erhält relativen Feuchtigkeit von vorzugsweise zumindest 50% vor- man das Tetrahydrat, indem man Blätter und Zweige von liegen. Die Gasphase besteht vorzugsweise aus der umgeben- Ungaria gambir oder Holzteile von Acacia catechu mit Was-den Atmosphäre, d.h. Luft, jedoch auch aus einem Inertgas, ser extrahiert, den Wasserextrakt auf einen Wassergehalt von z.B. Stickstoff oder Mischungen von verschiedenen Gasen 25 höchstens 15% eindampft und das erhaltene sogenannte oder Gasen mit Luft. ' ^- Blockgambir, das hauptsächlich das Tetrahydrat des (+)-Ca-

Man kann eine Suspension, z.B. die wässrigen Suspensio- techins enthält, aus verschiedenen Lösungsmitteln und/oder nen des Ausgangsmaterials während der Erhitzungsperiode aus Wasser umkristallisiert. Das ß-Monohydrat kann erhal-stehen lassen oder rühren. Um Temperaturen oberhalb ten werden, indem man das Tetrahydrat über Schwefelsäure

100 °C aufrechtzuerhalten, kann es erforderlich sein, ein ge- 30 oder anderen Trocknungsmitteln trocknet, wobei drei Mol schlossenes Druckgefass zu verwenden. Wasser verloren gehen, oder indem man bei erhöhten Tempe-

Die Suspension, z.B. die wässrige Suspension oder die raturen bis zu 120 °C und/oder mit trockener Luft, trockenem Gasphase, in der das Ausgangsmaterial gehalten wird, wird Stickstoff oder anderen Trocknungsmitteln trocknet. Das T|-vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa Anhydrat wird entweder aus dem Tetrahydrat oder dem ß-

90 °C, insbesondere bei einer Temperatur von etwa 60 bis 35 Monohydrat nach weiterem Trocknen oder durch Umkristal-etwa 80 ° C gehalten. Die Gasphase besitzt vorzugsweise eine lisation einer wässrigen Lösung von (+)-Catechin bei 38 bis relative Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90%. 40 °C erhalten (Beilstein 17, S. 211 und 17/3 + 4, S. 3842).

Um das Ausgangsmaterial in der vorstehenden Atmo- Das neue y- und 8-Anhydrat des ( 4- )-Catechins, die frei

Sphäre als Pulver zu halten, kann das Material in der Atmo- oder im wesentlichen frei sind von Kristallwasser, Verfahren Sphäre innerhalb eines geschlossenen Gefasses belassen wer- 40 zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende den, oder es kann ein Strom der Gasphase durch das in einem pharmazeutische Präparate sind weitere Gegenstände der offenen System gehaltene Ausgangsmaterial geleitet werden. - vorliegenden Erfindung.

Die einfachste Methode besteht darin, die vorstehende Gasphase mit Hilfe einer Vorrichtung für konstante Temperatur Das neue y-Anhydrat des-( + )-Catechins, das frei oder im und Feuchtigkeit zu bilden und das Ausgangsmaterial in ihr. 45 wesentlichen frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, zu belassen. ' dass es zumindest die folgenden neun Gitterabstände und re-

Die geschmolzene Fonn wird vorzugsweise aus dem Te- lativen Linienintensitäten in dem unter Verwendung von trahydrat gebildet, indem man das letztere oberhalb seines Cu:Kol-Strahlen erhaltenen Röntgenbeugungsspektrum Schmelzpunkts, d.h. oberhalb 96 0 C, insbesondere auf etwa besitzt:

140 bis etwa 160 °C, vor allem auf etwa 150 °C erhitzt, wo das so Tetrahydrat einen Teil seines Wassers verliert. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials in das a-Monohydrat kann gefördert und gleichförmig gemacht werden, indem man das Gitterabstand in  Ausgangsmaterial pulverisiert, einige Impfkristalle des 10,0 ±0,1

(+)-Catechin-a-monohydrats zumischt und das Pulver in der 55 6,23 ±0,06 wässrigen Suspensionsphase suspendiert oder das Pulver in 5,60 ± 0,06 Form einer Schicht mit einer Dicke von bis zu etwa 15 cm, 5,00 ± 0,05 vorzugsweise von etwa 2 cm bis etwa 10 cm, ausbreitet und 4,63 ± 0,05 gelegentlich die Suspension oder die Pulverschicht rührt. Zu 4,00 ± 0,03 der geschmolzenen Form werden Impfkristalle vorteilhaft zu- 60 3,81 ± 0,03 gegeben, nachdem etwa 3 Mol des in dem Tetrahydrat vor- 3,62 ± 0,03 handenen Wassergehalts verdampft worden sind. 3,25 ± 0,02

Die für das Erhitzen des Ausgangsmaterials erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit vom Typ des verwendeten Das Röntgenbeugungsspektrum des y-Anhydrats ist wei-Ausgangsmaterials, der Temperatur der Suspension oder der 65 terhin dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu den vorTemperatur und relativen Feuchtigkeit der Gasphase. Sie va- stehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen Intendiert von einigen Minuten bis zu etwa 300 Stunden und be- sitäten die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Inträgt gewöhnlich etwa 12 bis etwa 35 Stunden im Fall von tensitäten aufweist:

Relative Intensitäten stark mittel sehr stark stark sehr stark sehr stark sehr stark stark stark

654 004

8

Gitterabstand in  4,72 ± 0,05 3,24 ± 0,02 3,16 ± 0,02 3,15 ± 0,02 3,10 ± 0,02 3,01 ± 0,02

Relative Intensitäten mittel stark schwach schwach schwach schwach

Das y-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend genannte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:

Gewichtsverlust nuten bis zu etwa 3 Stunden oder länger und hängt von der Temperatur ab. Bei der bevorzugten Temperatur ist eine Erhitzungsdauer von etwa 30 Minuten ausreichend. Das Erhitzen wird vorzugsweise unter Ausschluss von Feuchtigkeit, s d.h. bei einer relativen Feuchtigkeit von Null oder nahe Null durchgeführt. Mit Vorteilen kann man einen Trocknungsofen verwenden.

Das neue 6-Anhydrat des (+)-Catechins, das frei oder im wesentlichen frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, xo dass es zumindest die folgenden elf Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in dem unter Verwendung von CurKap Strahlen erhaltenen Röntgenbeugungsspektrum besitzt:

in °C

als Wasser in %

Gitterabstand in À

Relative Intensitäten

30

0

15 7,7 ±0,1

mittel

40

0,1

7,50 ± 0,06

schwach

50

0,2

6,50 ± 0,06

schwach

60

0,3

5,17 ± 0,05

schwach

70

0,4

4,87 ± 0,05

mittel

80

0,4

20 4,60 ± 0,05

stark

90

0,4

4,43 ± 0,04

stark

100

0,5

4,00 ± 0,04

mittel

120

0,5

3,86 ± 0,04

sehr stark

140

0,5

3,28 ± 0,02

' mittel

160

0,6

25 3,15 ± 0,02

stark

Das Röntgenbeugungsmuster des y-Anhydrats unterscheidet sich von demjenigen des q-Axihydrats und somit un-. terscheiden sich die beiden voneinander in der Kristallform.

Das y-Anhydrat stimmt mit dem ^-Anhydrat des (+)-Ca-techins (Ci5H[405) in den Elementaranalysenwerten und im Wassergehalt überein und stimmt auch vollständig in dem Dünnschichtchromatogramm und der spezifischen Drehung überein.

Das Verfahren zur Herstellung des neuen (+)-Catechin-y-anhydrats umfasst:

c) das Belassen des ß-Monohydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis 130 "C und einer relativen Feuchtigkeit von bis zu etwa 20% und das Sammeln des (+)-Catechin-y-an-hydrats oder d) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu etwa

180 0 C, Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats und Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats oder e) das Erhitzen des (+)-Catechin-T|-anhydrats zwischen etwa 130 und etwa 180 °C während zumindest 15 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und Sammeln des

(+)-Catechin-y-anhydrats.

Gemäss dem Verfahren c) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit von der Temperatur etwa 50 bis etwa 150 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 50 bis 80 Stunden insbesondere etwa 70 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 110 bis 130 °C, insbesondere etwa 112 "C, erhitzt, wobei die relative Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 0 bis etwa 20-% beträgt.

Gemäss dem Verfahren d) wird das Ausgangsmaterial auf über etwa 96 °C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise höher, auf etwa 140 bis 150 °C, erhitzt, das Wasser verdampfen gelassen und die geschmolzene Phase, bevor das T]-Anhydrat zu kristallisieren beginnt, mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats geimpft. Rühren kann von Vorteil sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial ein feuchtes Tetrahydrat verwendet.

e) Gemäss dem Verfahren e) wird das Ausgangsmaterial vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 150 bis etwa 170 ° C erhitzt. Die Erhitzungsdauer variiert von etwa 15 Mi-

Das Röntgenbeugungsspektrum dieses 8-Anhydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu den vorstehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen In-30 tensitäten die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:

Gitterabstand in  4,78 ± 0,05 35 4,55 ± 0,05 3,97 ± 0,04 3,09 ± 0,02 3,02 ± 0,02 3,00 ± 0,02

Relative Intensitäten mittel mittel mittel schwach schwach sehr schwach

40

Das 5-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:

« Temperatur in °C 30 40 50 so 60 70 80 90 100 55 120 140 160

Gewichtsverlust als Wasser in % 0 0 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3

Das Röntgenbeugungsspektrum des 5-Anhydrats unter-6o scheidet sich von demjenigen des q-Anhydrats und des y-Anhydrats und besitztsomit eine neue Kristallform.

Das neue 5-Anhydrat stimmt mit dem tj-Anhydrat und y-Anhydrat des (+)-Catechins (Q5H14O6) in den Elementar-65 analysenwerten und auch in dem UV-Spektrum, dem Dünnschichtchromatogramm, dem Gaschromatogramm und der spezifischen Drehung überein (vgl. nachstehendes Beispiel 5 und Tabelle II).

9 654 004

Das neue Verfahren zur Herstellung des (+)-Catechin-5- ner oder in einem Planetenmischer granuliert und extrudiert.

nhydrats umfasst: Hierzu kann man Bindemittellösungen verwenden, wie z.B.

f) Belassen des q-Anhydrats bei einer Temperatur von eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärkepaste, :wa 100 bis etwa 130 ° C und einer relativen Feuchtigkeit von Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose niedriger is zu 20% und Sammeln des (+)-Catechin-8-anhydrats oder 5 Viskosität, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarb-

g) Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Tem- oxymethylcellulose, Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrroli-leratur oberhalb seines Schmelzpunkts bis etwa 180 °C, Imp- don-Copolymeren, Vinylacetat usw.. Im Fall einer Granulie-en oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkri- rung in einem Luftbett-Trockner werden im Verlauf der Zer-tallen des (+)-Catechin-5-anhydrats und Sammeln des stäubung des Bindemittels Granulate gebildet.

+)-Catechin-8-anhydrats oder 10 Bei der klassischen Granulierung mit Hilfe eines Planeten-

h) Erhitzen des (+)-Catechin-ß-monohydrats bei einer mischers wird die pastenartige feuchte Masse, wie sie gebildet Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 90 * C bei einer relati- wurde, durch einen oscillierenden Granulator mit einem ge--en Feuchtigkeit von bis zu 20% und Sammeln des (+)-Cate- eigneten Sieb calibriert oder durch eine perforierte Platte mit :hin-S-anhydrats. ' einer geeigneten Vorrichtung extrudiert. Die erhaltenen Gra-

Gemäss dem Verfahren f) beträgt die Erhitzungsdauer in 15 nulate werden in einem erhitzten Trocknungsofen oder in ei-Abhängigkeit von der Temperatur etwa 10 bis etwa 100 Stun- nem Luftbett-Trockner getrocknet und zu Granulaten mit ei-ien. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 10 bis 30 nem Teilchendurchmesser von 100 bis 1000 um, vorzugsweise Stunden, insbesondere etwa 23 Stunden, bei einer Temperatur von 200 bis 700 (im calibriert. Diese Granulate werden mit von etwa 100 bis 120 °C, insbesondere etwa 112 °C erhitzt, antistatischen Fliessmitteln, z.B. Talk, Siliciumdioxid, Kao-wobei die relative Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 1 20 lin und anderen und gegebenenfalls mit einer Aromasubstanz, bis etwa 10% beträgt. tun ihnen einen angenehmen Geschmack zu verleihen, z.B. ei-

Gemäss dem Verfahren g) wird das Ausgangsmaterial auf nem Bananenaroma, einem Kirscharoma, einem Himbeer-oberhalb etwa 96 °C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und aroma usw., gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in vorzugsweise höher, bis zu etwa 140 bis 150 °C, erhitzt, das Einheitsdosis-Sachets abgefüllt, die eine Einzeldosis des wirk-Wasser verdampfen gelassen und die geschmolzene Phase, be- 25 samen Bestandteils enthalten. Sie kann auch in eine Mehr-vor das rj-Anhydrat zu kristallisieren beginnt, mit Impfkri- fachdosenpackung abgefüllt werden, aus der die Einzeldosen stallen des 8-Anhydrats geimpft. Rühren kann von Vorteil mit Hilfe einer Abmessvorrichtung abgetrennt werden.

sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des Es ist bevorzugt, Mannit in Kombination mit Natrium verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird Saccharin oder Natriumcyclamat als Süssungsmittel in einem feuchtes Tetrahydrat als Ausgangsmaterial verwendet. 30 Verhältnis von 1 Teil aktiver Substanz zu 2 Teilen Mannit zu

Gemäss dem Verfahren h) beträgt die Erhitzungsdauer in verwenden. Jedoch kann dieses Verhältnis von 1:1 bis 1:10 Abhängigkeit von der Temperatur und der Menge des ver- Teilen Mannit variieren. Als Suspendiermittel verwendet man wendeten Ausgangsmaterials und der Dicke der Schicht des Carboxymethylstärke in einer Konzentration, die von 10 Tei-Kristallpulvers etwa 30 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise len zu 1 Teil aktiver Substanz je 1 Teil bis 10 Teile Carboxy-wird das Ausgangsmaterial etwa 45 bis 50 Stunden bei einer 35 methylstärke variieren kann und vorzugsweise in einer Konrelativen Feuchtigkeit von etwa 15% in einer Vorrichtung für zentration von 2 Teilen aktiver Substanz je 1 Teil Carboxy-konstante Temperatur und Feuchtigkeit und bei einer Dicke methylstärke.

der Schicht des Kristallpulvers von etwa 3 bis 4 cm erhitzt. Zur Herstellung von Tabletten durch direkte Kompres-

Das Sammeln der gewünschten Kristallformen gemäss sion werden die neuen Kristallmodifikationen extrudiert und den Verfahren b) - h) umfasst das mechanische Abkratzen 40 getrocknet, gewünschtenfalls in Form von Venniceiiis, durch aus dem Reaktionsgefass und die manuelle Trennung und das ein Sieb von 1 mm calibriert und mit für die direkte Tablettie-Auslesen der gewünschten Kristalle. rung verwendbaren Exzipienten, z.B. mikrokristalliner Cellu-

Die die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung ent- lose, zerstäubter Lactose, Dicalciumphosphat (Emcom-haltenden pharmazeutischen Präparate sind feste Präparate press®), sprühkristallisierter Maltose oder Dextrose (Em-wie Pulver, Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten,. Sus- 45 dex®), Maisstärkepolymeren (STA-RX®) oder anderen ge-pensionen und dergleichen. Zur Herstellung dieser pharma- mischt. Diese Bestandteile können prozentweise von 5 bis zeutischen Präparate können herkömmliche pharmazeutisch 50% im Hinblick auf die aktive Substanz variieren und auch verträgliche Additive wie Träger, Bindemittel, Gleitmittel, mit einem Füllmittel in der Grössenordnung von 1 bis 20%, Überzugsmittel, farbgebende Mittel und duftverleihende z.B. Carboxymethylstärke, Polyvinylpyrrolidon (Polyplas-Stoffe verwendet werden. Man wendet für die Formulierun- so don® XL), Guargummi, Natriumcarboxymethylcellulose gen herkömmliche Formulierungstechniken an. niedriger Viskosität, Hydroxypropylcellulose niedriger Vis-

Zum Beispiel werden für die Herstellung von trocken oder kosität, vernetzter Natrium-carboxymethylcellulose, Algina-in wässriger Suspension einzunehmenden Granulaten die ten etc. gemischt werden.

neuen Kristallmodifikationen extrudiertund getrocknet, ge- Zusätzlich kann man ein Gleitmittel in einer Menge von wünschtenfalls in Form von Vemücellis, mit Hilfe einer geeig- 55 0,1 bis 5% einarbeiten, um ein Kleben der Tabletten an den neten Vorrichtung in feine Teilchen von 20 bis 200 um, vor- Tablettenstempeln zu vermeiden und deren freien Fluss zu zugsweise von 50 bis 100 (im, vermählen. verbessern, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat, eine Mischung

Die so erhaltene aktive Substanz wird mit einem viskosi- von Mono-, Di- und Triestern der Palmitin- und Stearinsäure tätserhöhenden Mittel z.B. Acaciagummi, Agar, Polyvinyl- mit Glycerin (Precirol®), Polyäthylenglykol, Stearinsäure, pyrrolidon, Siliciumdioxid, Natriumcarboxymethylcellulose, «o hydriertes Rhizinusöl, Natriumchlorid, DL-Leucin, Natri-Carboxymethylstärke, Traganthgummi, Xanthengummi, umoleat, Natriumlaurylsulfat, Silicagel (Cab-O-Soil® oder Guargummi, Gummi arabicum, Polyacrylsäure (Carbopol®) Aerosil®) usw..

etc. und mit einem Süssungsmittel wie Mannit, Sorbit, Xylit, Für die Tablettierung durch Granulation werden die

Saccharose, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Aspartam, neuen Kristallformen zentrifugiert und in Form von Pulvern Fructose, hydriertem Glukosesirup (Lycasin®), Glukose, Am- « getrocknet, mit einem Verdünnungsmittel, beispielsweise moniumglycyrrhizinat, Neohesperidin, Dihydrochalconen Lactose, mikrokristalliner Cellulose usw. und mit einem Fülloder Lactulose gemischt. mittel, z.B. Carboxymethylstärke, Stärke, Carboxymethylcel-Die so erhaltene Mischung wird in einem Luftbett-Trock- lulose niedriger Viskosität und anderen, gemischt; und die so

654 004 10

erhaltene Mischung wird mit einer Lösung eines Bindemittels Vorteile gegenüber bekannten Formen. Als erstes ist, da das in Wasser, z.B. einer Lösung von Gelatine, von Polyvinylal- a-Monohydrat gegenüber Feuchtigkeit (Wasser) stabil ist, kohol usw. geknetet und durch einen oscillierenden Granula- keine mühsame Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit (Was tor oder durch einen Extruder granuliert und in einem Luft- sergehalt) während der Herstellung der pharmazeutischen bett-Trockner getrocknet. s Zusammensetzungen und während der Lagerung insbeson-

Die erhaltenen Granulate werden durch ein Sieb calibriert dere des letzteren erforderlich. Weiterhin können pharmazeu und mit einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, tische Präparate mit einem konstanten Gehalt an aktivem Be

Natriumlaurylsulfat usw. gemischt. Mit Hilfe einer exzentri- standteil [(+)-Catechin] hergestellt werden. Zusätzlich unter sehen oder rotierenden Tablettiermaschine wird diese Mi- liegen im Gegensatz zu pharmazeutischen Präparaten, die da schung für die Herstellung von Tabletten verwendet. 10 bekannte ß-Monohydrat enthalten, die festen pharmazeuti-

Die erhaltenen Tabletten können mit filmbildenden, für sehen Präparate, die die neuen Kristallmodifikationen der Er die pharmazeutische Technologie (Film-Umhüllung) geeigne- findung enthalten, geringen Veränderungen hinsichtlich Ge-ten Lösungen, sei es mit organischen Lösungsmitteln, sei es weht, Dicke und Härte und sind sehr stabil (vgl. Beispiel 1 ohne organische Lösungsmittel, überzogen werden. Für die und Tàbelle III). Das Lösungsverhalten des aktiven Bestand-Film-Umhüllung dieser Tabletten auf Basis von organischen 15 teils von den pharmazeutischen Zusammensetzungen wird Lösungsmitteln können filmbildende Mittel wie Lackgummi nicht beeinträchtigt (vgl. Beispiel 7, Tabelle IV) und die letzt-und Hydroxypropylmethylcellulose niedriger Viskosität ver- genannten sind gegenüber Ultraviolettlicht stabil (vgl. Beiwendet werden. Andererseits verwendet man zum Umhüllen spiel H und Figur 3). Die Bioverfügbarkeit z.B. des neuen a-ohne organische Lösungsmittel filmbildende Substanzen auf Monohydrats der Erfindung ist die gleiche wie diejenige des Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyäthylenglykol 20 bekannten ß-Monohydrats (vgl. Bezugsbeispiel 2 und Fi-oder einen Latex, wie Copolymere von Acryl- und Methacryl- gur 5).

säure (Eudragit® E-30-D) oder von Äthylcellulose (Aquacoat Das neue a-Monohydrat besitzt wenn es nach dem Ver-

EDC-30®), mit einer bestimmten Anzahl von Weichmachern fahren a) aus heissem Wasser kristallisiert wurde oder aus ei-

wie Triacetin, Polyäthylenglykol, Hydroxypropylmethylcel- ner wässrigen Suspension nach dem Verfahren b) hergestellt lulose, Pigmenten z.B. Titandioxid, Talk, farbgebenden Mit- 25 wurde, einen weitaus weniger bitteren Geschmack als die bis-

teln auf Basis von Eisenoxiden und Vitamin A (Ariavit3). Es her bekannten Formen. Dies zeigt an, dass durch dieses Ver-

ist auch üblich, Antischaummittel und Netzniittel zu ver- fahren die bitteren Prinzipien, die gewöhnlich das ( + )-Cate-

wenden. chin begleiten, entfernt werden.

Für die Herstellung von Kapseln sind die vorstehend be- Das a-Monohydrat kann ebenso wie das y- und 5-Anhy-

schriebenen zwei Methoden üblich, sei es durch direkte Kom- 30 drat und diese enthaltende pharmazeutische Präparate ge-

pression, sei es durch Feuchtgranulation wie beschrieben. mäss der Erfindung für die gleichen therapeutischen Zwecke

Man kann die gleichen Granulate mit einer geringen Menge und nach den gleichen Verabreichungsmethoden und in den eines Gleitmittels zum Füllen von Hartgelatinekapseln mit ei- gleichen Dosierungen (berechnet auf ( + )-Catechin) wie dieje ner Vorrichtung verwenden, die normalerweise für die Her- nigen, die das bekannte Tetrahydrat oder ß-Monohydrat ent

Stellung dieser galenischen Form verwendet wird. 3s halten, verabreicht werden.

Die Figuren 1,2 und 3 zeigen, dass das erfindungsgemässe Zum Beispiel werden zur Behandlung der akuten Hepati-

a-Monohydrat eine hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit tis die neuen Kristallmodifikationen oral in Dosen von etwa aufweist und gegenüber Licht stabiler ist als bekannte Kri- 1,5 bis etwa 3,0 g (berechnet als wasserfreies (+)-Catechin) je stallformen des (+)-Catechins. Dies bedeutet, dass das a-Mo- Tag einem Patienten einmal oder in zwei oder drei Anteilen nohydrat sehr vorteilhafte Eigenschaften für die Formulie- 40 verabreicht.

rung in pharmazeutische Präparate oder für die Lagerung, Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten besitzt (vgl. Erfindung und ihre Vorteile im einzelnen.

Tabelle HI und Figur 3).

Figur 1 zeigt das Verhalten im Hinblick auf den Wasser- Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: HPLC gehalt des erfindungsgemässen a-Monohydrats, das nicht von 45 Hochdruckflüssigkeitschromatographie; Säulen RP Typen, dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre abhängt. Aus Figur Lösungsmittel Methanol/Essigsäure/Wasser 250:10:1000;

1 ist ersichtlich, dass das S-Anhydrät rasch in das a-Mono- TLC: Dünn'schichtchromatographie; an Cellulose mit dem hydrat übergeht, jedoch zeigt das a-Monohydrat kaum ir- Lösungsmittelsystem Wasser/Dioxan 100:10.

gendeine Änderung im Wassergehalt bzw. keine wesentliche

Änderung im Wassergehalt bei geringer Feuchtigkeit (relative so Beispiel 1

Feuchtigkeit von 0 bis 20%) oder bei hoher Feuchtigkeit (re- a) Man kühlt eine gerührte Lösung von gereinigtem (+)-

lative Feuchtigkeit von mehr als 60%). Catechintetrahydrat in Wasser (40001, enthaltend 10,5%

Figur 4 zeigt in gleicher Weise das Verhalten im Hinblick wasserfreies (+)-Catechin) innerhalb 3 bis 4 Stunden von auf den Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, ß-Mono- 75 °Cauf50 °C. Bei 65 °C werden 1 kg a-Monohydratimpf-

hydrats und q-Anhydrats, das sich mit dem Feuchtigkeitsge- 55 kristalle zugegeben. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff halt der Atmosphäre ändert. Aus Figur 4 ist ersichtlich, dass (1.2 bis 1,3 bar) gespült und man lässt es unter kontinuierli-

diese bekannten Hydrat- und Anhydratformen leicht den chem Rühren auf 20 "C abkühlen. Nach Beendigung der Kn-

Wassergehalt entsprechend dem Feuchtigkeitsgehalt der At- stallisation wird die Suspension etwa 30 Minuten zentrifu-

mosphäre ändern. giert, woraufhin der Wassergehalt der erhaltenen a-Mono-

Figur 2 zeigt die Stabilität des ß-Monohydrats und des a- «o hydratkristalle 21,6% beträgt. Man setzt das Trocknen in ei-Monohydrats gegenüber einer Ultraviolettlicht-Bestrahlung. nem Luftbett-Trockner etwa 1 Stunde bei 50 °C fort, worauf-Es ist ersichtlich, dass das ß-Monohydrat sich bei Ultravio- hin die Temperatur einige Minuten auf 100 °C erhöht wird. lett-Bestrahlung verfärbt (von weiss nach braun), wohingegen Der Endpunkt des Trocknens ist erreicht, wenn die Kristalle sich das a-Monohydrat bei Ultraviolett-Bestrahlung nicht so lediglich ein Mol Wasser (Kontrolle nach der Karl-Fischerleicht verfärbt (vgl. nachstehendes Beispiel 4 und Figur 2). 65 Methode) enthalten. Das erhaltene (+)-Catechin-a-mono-

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten hydrat besitzt die folgenden Eigenschaften:

zeigen die neuen (+)-Catechinkristallformen, insbesondere rQj 20 _ + 15' (Wasser-Aceton 1:1 Vol /Vol.)

das a-Monohydrat der Erfindung, grosse und entscheidende D

11

654 004

Wassergehalt: berechnet: 5,85%

gefunden: 6,23% (Karl-Fischer-Methode)

HPLC: 101,3% (+)-Catechin (berechnet auf wasserfreie Formen) und weniger als 0,1 % Epicatechin; keine weiteren Verunreinigungen gemäss HPLC oder TLC; das Röntgenpulver-diagramm zeigt die Anwesenheit des a-Monohydrats an.

Die Gitterabstände in Angstrom (Â) des Röntgenbeu-gungsspektrums des erhaltenen (+)-Catechin-a-monohydrats (als Pulver) werden aus den Beugungslinien der Cu:K(,j-Strahlen (k = 1,5405 Â) berechnet, die auf einem Film mit Hilfe einer Guinier IV Kamera registriert wurden. Als Standard verwendet man a-Quarz, dessen d-Werte aus a0 = 4,913 Â und c0 = 5,405 A berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Begutachtung mit dem Auge geschätzt. Man erhält die folgenden Gitterabstände und relativen Intensitäten:

fen zu verlängern, um die Kristallisation des a-Monohydrats sicherzustellen.

b) Man erhält eine gerührte Lösung von reinem (+)-Cate-chintetrahydrat in Wasser (543 g Lösung, enthaltend 18,4% 5 wasserfreies (+)-Catechin) 5 Minuten bei 87,5 ° C in Form einer klaren Lösung und lässt sie innerhalb 25 Minuten auf 69 °C abkühlen. Man gibt 2,17 g a-Monohydrat in Form eines feinen Kristallpulvers (Teilchengrösse der Kristalle geringer als 10 um) als Impfkristalle zu.

io Man hält die Temperatur 18 Minuten bei 69 °C. Man beobachtet eine deutliche Kristallisation.

Man erniedrigt die Temperatur stufenweise nach dem folgenden Programm:

Gitterabstand in Â

7.1

6.2 5,95 4,49 4,38 4,20 4,13 3,97 3,84 3,78 3,75 3,65 3,58 3,41 3,37 3,24 3,18

Relative Intensitäten stark mittel schwach stark schwach stark sehr stark stark mittel mittel schwach sehr stark mittel stark schwach mittel mittel is Zeitdauer nach

Temperatur

Konzentration des was dem Impfen in °C

serfreien (+)-Catechins in Std.

in der Mutterlauge

0

69

18,4

0,3

68,8

8,1

20 1,0

59,7

4,5

1,7

50,9

2,9

2,7

22,5

1,3

Das a-Monohydrat wird durch Thermo gravimetrie charakterisiert, wobei der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5 °C je Minute in einer Normalluftatmosphäre bei bestimmten Temperaturen gravime-trisch wie folgt bestimmt wird:

Man filtriert die Suspension und breitet die erhaltenen 25 Kristalle aus und trocknet sie an der Luft bei Raumtemperatur. Das Röntgenbeugungsspektrum und die Thermogravi-metrie sind in Übereinstimmung mit dem a-Monohydrat. Form der Kristalle: feine, schwachgelbe Nadeln Wassergehalt gemäss der Thermogravimetrie: 5,9%. 30 Der Geschmack des erhaltenen a-Monohydrats als Pulver und in wässriger Lösung ist im Vergleich zu dem Geschmack representativer Proben des ß-Monohydrats ausserordentlich mild.

35 Beispiel 2

Man erhitzt eine Suspension von 27,5 g ( + )-Catechinte-trahydrat (nass zentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt von 37%) in 100 ml Wasser auf 59,5 °C während 22 Stunden. Die Kristalle werden abfiltriert und an der Luft ge-40 trocknet, um 12,6 g (+)-Catechin-a-monohydrat zu ergeben. Das Röntgenbeugungsspektrum und die Thermogravimetrie sind in Übereinstimmung mit dem a-Monohydrat:

Gitterabstand in Â

Relative Intensitäten

Temperatur

Gewichtsverlust

45 7,2 •

— sehr stark in° C

als Wasser in %

6,2

mittel

30

0

5,95

mittel

40

0

4,49

sehr stark

50

0,01

4,39

mittel

60

0,03

50 4,20

stark

70

0,05

4,13

stark

80

0,08

3,97

stark

90

0,14

3,84

mittel

100

0,22

3,78

mittel

110

0,41

55 3,75

mittel

120

1,06

3,65

stark

130

2,47

3,58

mittel

140

4,30

3,41

mittel

150

5,68

3,37

schwach

160

5,90

«o 3,24

mittel

170

5,93

3,19

mittel

180

5,95

Sollen anstelle des a-Monohydrats das Tetrahydrat oder das ß-Monohydrat oder Mischungen hiervon erhalten werden, kann es erforderlich sein, das Ausgangsmaterial weiter zu reinigen, feinere und/oder mehr Impfkristalle (mehr Impfkeime) anzuwenden und/oder die Kühldauer nach dem Imp-

Thermogravimetrie: Temperatur «5 in °C 30 40 50

Gewichtsverlust als Wasser in %

0,03

0,03

0,05

654 004

Fortsetzung

Thermogravimetrie:

Temperatur

Gewichtsverlust in °C

als Wasser in %

60

0,05

70

0,08

80

0,10

90

0,12

100

0,18

110

0,25

120

0,71

130

2,03

140

3,77

150

5,50

160

5,77

170

5,79

180

5,81

12

die physikalischen Eigenschaften des vorstehend verwendet Tetrahydrats, ß-Monohydrats und q-Anhydrats vgl. nachs: hendes Bezugsbeispiel 1.

Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts (angeg-.

5 ben an der Ordinate) des erfmdungsgemässen a-Monohydr (durch Verbinden der Punkte in Figur 1 erhaltene Linie) in Äbhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebende: Atmosphäre (20 °C) (angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 1). Der Versuch wurde wie folgt io durchgeführt: 1 g der Probe wurde in ein Wegefläschchen ge geben und zwei Wochen bei 20 * C in einem Exsikkator stehengelassen, dessen Feuchtigkeitsgehalt unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Lösung eines jeden der Salze mit den relativen Feuchtigkeiten, wie nachstehend angegeben, is eingestellt wurde. Hiernach wurde der Wassergehalt der Probe nach der Karl-Fischer-Methode gemessen.

TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar. Die optische Drehung ist identisch mit der in Beispiel 1 angegebenen.

Beispiel 3

Man erhitzt in einer Druckkapsel, die Dampfdrucken von bis zu 30 bar standhält, eine Probe von 53 mg (+)-Catechin-ß-monohydrat in einem DSC-2C (Differentialäbtastcalorime-ter von Perkin Eimer Corp.) mit einer Geschwindigkeit von 10 "Cje Minute auf eine Temperatur von 126 °C. Nachdem augenblicklichen-Abkühlen (Kühlgeschwindigkeit 320 °C/ Min.) zeigt die Probe das Röntgenbeugungsspektrum des a-Monohydrats. TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar; die Thermogravimetrie zeigt die Anwesenheit von a-Monohydrat an.

Beispiel 4

Man pulverisiert (+)-Catechintetrahydrat, das nach der in Chemische Berichte 36,101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt worden war, auf eine Grösse von 10 um und breitet 400 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit (Model PR-3A, hergestellt von Tabai Seisakusho K.K.) derart aus, dass die Pulverschicht eine Dicke von 3 bis 4 cm besitzt. Das Pulver wird über Nacht bei einer Temperatur von 70 °C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 80% stehengelassen, um das a-Monohydrat mit den folgenden Eigenschaften zu ergeben:

Form: weisse Nadeln Elementaranalyse für C|5Hi406-H20

Relative Feuchtigkeit (%) 20 12 23 33 44 57

25 68

75 84 94

30

Salz LiCl

CHjCOOK MgCl->

k,co3

NaBr

CuCL

NaCl

KBr

KNOj

Berechnet:

Gefunden:

Wassergehalt:

Berechnet:

Gefunden:

C 58,44 58,35

H 5,23% 5,09%

5,84%

5,72%

Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.

Das a-Monohydrat mit den gleichen Eigenschaftswerten wie vorstehend wird auch erhalten, wenn man das ß-Monohydrat oder Ti-Anhydrat, die gemäss der in Chemische Berichte 36,101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt wurden, als Ausgangsmaterial verwendet.

Bezüglich der Herstellungsmethoden und der Werte für

Aus Figur 1 ist ersichtlich, dass der Wassergehalt des Mc nohydrats in der neuen Kristallform gemäss der Erfindung sich kaum mit den Feuchtigkeitsänderungen der Atmosphär ändert.

Figur 2 zeigt die Stabilität des erfmdungsgemässen a-Mc 35 nohydrats (durch Verknüpfen der Punkte in Figur 2 erhalter Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit der Stabil tät des bekannten ß-Monohydrats (durch Verknüpfen der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt: 6 g der Probe wurden in eine Zelle für die Pul-40 Vermessung eines Farbdifferenzmessgeräts (ein Digitalfarb-und Farbdifferenzmessgerät, Model ND-101D, hergestellt von Nippon Denshoku Kogyo K.K.) gefüllt und etwa 10 cm unterhalb einer Hochdruckquecksilberlampe (300 W Hoch-druckquecksilberlampe, hergestellt von Eikosha K.K.) pla-■»5 ziert und der Lichtbestrahlung ausgesetzt. Die Zelle wurde p riodisch herausgenommen und man mass die Hunterschen L a- und b-Werte mit Hilfe des Farbdifferenzmessgeräts. Die Huntersche Farbdifferenz (ÀE) wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:

50

AE = 7 (Aa)2 + (Ab)2 + (AL)2

Wie in Figur 2 gezeigt, ist der Verfärbungsgrad (weiss nach braun) nach Lichtbestrahlung des a-Monohydrats ge-55 ringer als derjenige des ß-Monohydrats, und daher besitzt da. erstgenannte eine bessere Stabilität gegenüber Licht.

Das a-Monohydrat ist chemisch die gleiche Substanz wie das bekannte ß-Monohydrat, wie klar aus der nachstehenden Tabelle I hervorgeht.

13

654 004

Tabelle I Test

ß-Monohydrat a-Monohydrat

Elementaranalyse

Gefunden

Berechnet

Wassergehalt (*1)

Gefunden

Berechnet

UV-Spektrum (*2)

Dünnschicht-chromatogramm (*3)

Gaschromatogramm

(*4)

C 58,20%, H 5,10% C 58,44%, H 5,23%

5,80%

5,84%

Xmax280nm A,.min 250 nm

Es erschien ein einziger Fleck bei Rf= 0,65

Es erschien ein einziger Peak beiRt = 11,5 Min.

C 58,35%, H 5,09% C 58,44%, H 5,23%

5,72%

5,84%

X max 280 um X min 250 nm

Es erschien ein einziger Fleck bei Rf= 0,65

Es erschien ein einziger Peak beiRt = 11,5 Min.

Spezifische Drehung

[a] p (*5) +15,2° +15,2°

(*1): Gemessen mit Hilfe 'des Karl-Fischer-Feuchtigkeitsgehaltmessgeräts. (*2): Das UV-Spektrum wurde an einer Äthanollösung (1 ->20 000) der Probe unter Verwendung von Äthanol als Kontrolle gemessen. -- (*3): Dünnschichtchromatogramm

Dünnschichtplatte: hergestellt unter Verwendung von Cellulose für Dünnschichtchromatographie (DC-Fertigplatten-Cellulose, hergestellt von Merck & Co.) Entwicklungslösungsmittel: Dioxan/Essigsäure/Wasser (1:1:10) Nachweismethode: Man besprühte mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbo-natlösung und einer 0,5%igen wässrigen Lösung von Fast Blue B-Salz.

(*4): Gaschromatogramm:

Trennsäule: 2% Silicon UC, 2m

Säulentemperatur: 250 °C Trägergas: Stickstoff, 50 ml/Min.

Die Probe wurde nach ihrer Trimethylsilylierung Chromatographien. (*5): Gemessen unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Acetonlösung.

Beispiel 5

(1) Man pulverisiert das ß-Monohydrat auf eine Grösse von 10 um und breitet 400 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit in einer Schicht, mit einer Dicke von 3 bis 4 cm aus und hält dann 48 Stünden bei einer Temperatur von 70 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 15%, um das 8-Anhydrat mit den folgenden Eigenschaften zu bilden:

Form: weisse Nadeln Schmelzpunkt: 203-207 °C (Zers.)

Elementaranalyse für C^H^O^:

Berechnet: 62,07% H 4,86%

45 Gefunden: • • ' * 62,35% 4,73%

Röntgenbeugujigsspektruip: wie vorstehend gezeigt.

•Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts des S-An-hydrats (die durch Verbinden der kleinen Ringe in Figur 1 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt so der Atmosphäre (20 °C).

Die nachstehende Tabelle II zeigt, dass das S-Anhydrat chemisch identisch ist mit dem bekannten q-Anhydrat.

Tabellen Test

Elementaranalyse

Gefunden

Berechnet

Wassergehalt (*1)

Gefunden

Berechnet

UV-Spektrum (*2)

•rç-Anhydrat

C 62,37%, H 4,71% 62,07%, H 4,86%

0,20%

0%

X max 280 nm X min 250 nm

8-Anhydrat '

C 62,35%, H 4,73% 62,07%, H 4,86%

0,15%

0%

X max 280 nm X min 250 nm

654 004

Fortsetzung Tabelle 2

14

Test

Dünnschicht-chromatogramm (*3)

rj-Anhydrat

Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65

Gaschromatogramm Es erschien ein

(*4)

einziger Peak bei Rt = 11,5 Min.

+ 15,2°

S-Anhydrat

Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65

Es erschien ein einziger Peak bei Rt= 11,5 Min.

Spezifische Drehung

Wg(*5) +15'2" +15'2'

(* 1) bis (*5) haben die gleiche Bedeutung wie in der Fussnote zu Tabelle I.

(2) Man bringt 50 g des S-Anhydrats in eine Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und hält 48 Stunden bei einer Temperatur von 60 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 90%, um das a-Monohydrat zu bilden.

Beispiel 6

Man erhitzt eine Probe von 3 g (+)-Catechin-ß-mono-hydrat in einem Trockenofen bei 112 °C während 70 Stunden, wobei 6,7% Wasser verlorengehen. Die erhaltenen Kristalle des (+)-Catechin-y-anhydrats werden abgekühlt und ergeben das vorstehend gezeigte Röntgenpulverdiagramm, das zusätzlich die Anwesenheit einer Spur von (+)-Catechin-5-anhy-drat anzeigt.

Die Bildung des y-Anhydrats kann erleichtert werden, indem man vorsichtig Impfkristalle des y-Anhydrats zu dem Ausgangsmaterial beimischt.

TLC: keine nachweisbare Zersetzung. Die Kristallmodifikation und die chemische Zusammensetzung sind zumindest 10 Monate bei einer Lagerung in einer geschlossenen Pulverflasche bei Raumtemperatur und bei einer relativen Feuchtigkeit von 58% stabil.

Beispiel 7

Man erhitzt eine Probe von 3,08 g eines feinen Kristallpulvers von (+)-Catechintetrahydrat (nasszentrifugiert mit einem Wassergehalt von 37%) in einem Becherglas mit einem Durchmesser von etwa 4 cm in einem Ölbad bei 147 ° C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa 5 Minuten. Beim Rühren während weiterer 5 Minuten bildet sich eine feste Phase, die auf Raumtemperatur abgekühlt, pulverisiert und analysiert wird. Das Röntgenpulverdiagramm zeigt die Kristallform des reinen y-Anhydrats an. Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 1,9%; HPLC: 102,1% des wasserfreien (+)-Catechins und weniger als 0,1 % Epicatechin; TLC (Silicagel/CHC13-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5:5:0,3:1): keine anderen Verunreinigungen nachweisbar.

Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze muss man die Erhitzungsdauer bei 147 °C verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle nahe 0 ist.

Beispiel 8

Man erhitzt eine Probe von 1 g ( + )-Catechin-T|-anhydrat in einem Trockenofen 23 Stunden bei 112 ° C, wobei 4,4% nicht-Kristall (an der Oberfläche gebundenes)-Wasser abgehen.

Nach dem Kühlen zeigte das Röntgenpulverdiagramm die Anwesenheit von (+)-Catechin-S-anhydrat mit einer Spur von T)-Anhydrat an. Es sind keine Zersetzungsprodukte durch TLC (Silicagel/CHC13-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5:5:0,3:1) nachweisbar.

Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermo-2o waage): 0,5%

jBeispiel 9

Man erhitzt ein feines Kristallpulver von 3,03 g (+)-Cl chintetrahydrat (nasszentrifugiertes Tetrahydrat mit einen: 25 Wassergehalt von_45%) in einem Becherglas (4 cm Durchmesser) in einem Ölbad bei 149 °C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa einer Minute, um eine schwachgelbe Flüssk keit zu ergeben. Das freie und das gebundene Wasser wird während des Schmelzprozesses verdampft. Man gibt Impft 30 stalle des S-Anhydrats (50 mg) in Form eines feinen Pulver: zu der Flüssigkeit zu, woraufhin die Schmelze augenblicklk kristallisiert. Die erhaltene feste Phase wird auf Raumtemp ratur abgekühlt, pulverisiert und analysiert. Das Röntgenp verdiagramm zeigte als Hauptkomponente die Kristallforn 35 des S-Anhydrats und als weitere Komponenten das a-Mon hydrat und das y-Anhydrat an.

Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze, kann es eri derlich sein, die Erhitzungsdauer bei 149 °C zu verlängern, der Wassergehalt der Kristalle nahezu 0 ist.

40

Beispiel 10

Man erhitzt eine Probe von (+J-Catechin-rç-anhydrat in einem Trockenofen 30 Minuten bei 150 bis 170 °C. Man er-45 hält das (+)-Catechin-y-anhydrat mit den folgenden Eigenschaften:

Röntgenpulverdiagramm: (Gitterabstände in Â): 5,60 ± 0,06; 4,63 ± 0,5; 4,00 ± 0,03; 3,81 db 0,03:

Form: Nadeln 50 Schmelzpunkt: 200 bis 206 °C (Zers.)

Elementaranalyse für CuHi406:

Berechnet: C 62,07 H 4,86%

Gefunden: 62,52 4,92%

55 Beispiel A (Sachets)

Bestandteile für 1250 Sachets

(1) Mannit

2500

(2) Carboxymethylstärke

625

(3) (+)-Catechin-a-monohydrat

1250

(4) Natriumsaccharin

50

(5) Bananenaroma in Pulverform

125

(6) Wasser

1875

In den Beispielen A-B ist die Reihenfolge der Verfahrens-6S stufen die folgende: (1), (2) und (3) werden in einem Planeten mischer während 20 Minuten gemischt und die Lösung von (4) in (6) wird auf die Mischung wie hergestellt gegossen und 20 Minuten geknetet. Die erhaltene pastenartige Mischung

654 004

Fortsetzung Tabelle 2

14

Test

Dünnschicht-chromatogramm (*3)

Gaschromatogramm (♦4)

T)-Anhydrat

Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65

Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min.

8-Anhydrat

Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65

Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min.

+ 15,2°

+ 15,2°

Spezifische Drehung M d (*5)

(*1) bis (*5) haben die gleiche Bedeutung wie in der Fussnote zu Tabelle I.

(2) Man bringt 50 g des S-Anhydrats in eine Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und hält 48 Stunden bei einer Temperatur von 60 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 90%, um das a-Monohydrat zu bilden.

Beispiel 6

Man erhitzt eine Probe von 3 g (+)-Catechin-ß-mono-hydrat in einem Trockenofen bei 112 °C während 70 Stunden, wobei 6,7% Wasser verlorengehen. Die erhaltenen Kristalle des ( + )-Catechin-y-anhydrats werden abgekühlt und ergeben das vorstehend gezeigte Röntgenpulverdiagramm, das zusätzlich die Anwesenheit einer Spur von ( + )-Catechin-8-anhy-drat anzeigt.

Die Bildung des y-Anhydrats kann erleichtert werden, indem man vorsichtig Impfkristalle des y-Anhydrats zu dem Ausgangsmaterial beimischt.

TLC: keine nachweisbare Zersetzung. Die Kristallmodifikation und die chemische Zusammensetzung sind zumindest 10 Monate bei einer Lagerung in einer geschlossenen Pulver-flasche bei Raumtemperatur und bei einer relativen Feuchtigkeit von 58% stabil.

Beispiel 7

Man erhitzt eine Probe von 3,08 g eines feinen Kristallpulvers von (+)-Catechintetrahydrat (nasszentrifugiert mit einem Wassergehalt von 37%) in einem Becherglas mit einem Durchmesser von etwa 4 cm in einem Ölbad bei 147 °C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa 5 Minuten. Beim Rühren während weiterer 5 Minuten bildet sich eine feste Phase, die auf Raumtemperatur abgekühlt, pulverisiert und analysiert wird. Das Röntgenpulverdiagramm zeigt die Kristallform des reinen y-Anhydrats an. Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 1,9%; HPLC: 102,1% des wasserfreien (+)-Catechins und weniger als 0,1 % Epicatechin; TLC (Silicagel/CHC13-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5:5:0,3:1): keine anderen Verunreinigungen nachweisbar.

Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze muss man die Erhitzungsdauer bei 147 °C verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle nahe 0 ist.

Beispiel 8

Man erhitzt eine Probe von 1 g (+)-Catechin-Ti-anhydrat in einem Trockenofen 23 Stunden bei 112 °C, wobei 4,4% nicht-Kristall (an der Oberfläche gebundenes)-Wasser abgehen.

Nach dem Kühlen zeigte das Röntgenpulverdiagramm die Anwesenheit von (+)-Catechin-5-anhydrat mit einer Spur von ti-Anhydrat an. Es sind keine Zersetzungsprodukte durch TLC (Silicagel/CHC13-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5:5:0,3:1) nachweisbar.

Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermo-20 waage): 0,5%

Beispiel 9

Man erhitzt ein feines Kristallpulver von 3,03 g (+)-Cate chintetrahydrat (nasszentrifugiertes Tetrahydrat mit einem 25 Wassergehalt von 45%) in einem Becherglas (4 cm Durchmesser) in einem Ölbad bei 149 ° C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa einer Minute, um eine schwachgelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das freie und das gebundene Wasser wird während des Schmelzprozesses verdampft. Man gibt Impfkri-3o stalle des S-Anhydrats (50 mg) in Form eines feinen Pulvers zu der Flüssigkeit zu, woraufhin die Schmelze augenblicklich kristallisiert. Die erhaltene feste Phase wird auf Raumtemperatur abgekühlt, pulverisiert und analysiert. Das Röntgenpulverdiagramm zeigte als Hauptkomponente die Kristallform 35 des S-Anhydrats und als weitere Komponenten das a-Monohydrat und das y-Anhydrat an.

Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze, kann es erforderlich sein, die Erhitzungsdauer bei 149 °C zu verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle nahezu 0 ist.

40

Beispiel 10

Man erhitzt eine Probe von ( + )-Catechin-T]-anhydrat in einem Trockenofen 30 Minuten bei 150 bis 170 "C.Maner-45 hält das (+)-Catechin-y-anhydrat mit den folgenden Eigenschaften:

Röntgenpulverdiagramm: (Gitterabstände in Â): 5,60 ± 0,06; 4,63 ± 0,5; 4,00 ± 0,03; 3,81 ± 0,03:

Form: Nadeln so Schmelzpunkt: 200 bis 206 °C (Zers.)

Elementaranalyse für C15HI406:

Berechnet: C 62,07 H 4,86%

Gefunden: 62,52 4,92%

55 Beispiel A (Sachets)

Bestandteile für 1250 Sachets

(1) Mannit

(2) Carboxymethylstärke

(3) (+)-Catechin-a-monohydrat 60 (4) Natriumsaccharin

(5) Bananenaroma in Pulverform

(6) Wasser

2500 g 625 g 1250 g 50 g 125 g 1875 g

In den Beispielen A-B ist die Reihenfolge der Verfahrens-65 stufen die folgende: (1), (2) und (3) werden in einem Planetenmischer während 20 Minuten gemischt und die Lösung von (4) in (6) wird auf die Mischung wie hergestellt gegossen und 20 Minuten geknetet. Die erhaltene pastenartige Mischung

wird durch ein Sieb von 2,5 nun calibriert und in einem Lufttrockner 20 Minuten bei 60 "C getrocknet.

Die getrockneten Granulate werden durch ein Sieb von 1 mm calibriert und dann mit Bananenaroma in einem Planetenmischer gemischt.

Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung werden die Sachets gefüllt und wärmegeschweisst. Die Sachets enthalten jeweils 1000 mg (+)-Catechin-a-monohydrat je Dosis von 3,64 g granuliertem Pulver.

15 654 004

Die Vermicellis von (+)-Catechin-a-monohydrat werden durch ein Sieb von 1 mm, das auf einem oscillierenden Cali-brator angebracht ist, calibriert.

Beispiel B (Saechets)

In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granulierten Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt.

(1) Sorbit

(2) Carboxymethylcellulose s In einem Trommelmischer wird die aktive Substanz 20 Minuten mit Carboxymethylstärke (2), Siliciumdioxid (3) und der mikrokristallinen Cellulose (5) gemischt; dann gibt man Magnesiumstearat (4) zu und setzt den Mischvorgang weitere 5 Minuten fort. Die Mischung wird für die Herstel-io lung von runden bikonvexen Tabletten mit einem Gewicht von 577,5 mg/Tablette und einem Durchmesser von 10,5 mm verwendet. Die Härte dieser Tabletten liegt zwischen 130 bis 180 N (Heberlein) und der Zerfall in künstlichem Magensaft (pH 1,2; Pharmacopée Helv. VI) liegt unter 15 Minuten. Für 2500 g is die Herstellung dieser Tabletten wird eine rotierende Tablet-625 tiermaschine verwendet.

(3) (+)-Catechin-a-monohydrat

(4) Natriumcyclamat

(5) Himbeeraroma

(6) Wasser

Beispiel C ( Sachets)

In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granulierten Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt.

(1) Fructose

(2) Carboxymethylcellulose

(3) (+)-Catechin-a-monohydrat

(4) Natriumcyclamat.

(5) Kirscharoma

(6) Wasser

1250 g

50 g Beispiel E (Tabletten)

125 g Bestandteile für 100 000 Tabletten: 1875 g 20 (1) (+)-Catechin-a-monohydrat

(2) Carboxymethylstärke

(3) Destilliertes Wasser

(4) Siliciumdioxid (Aerosil-200)

(5) Magnesiumstearat

50,0 1,0 (21,0) 0,25

kg kg kg kg

0,25 kg

Beispiel D (Tabletten) Bestandteile für 100 000 Tabletten:

(1) (+)-Catechin-a-monohydrat

(2) Carboxymethylstärke

(3) Siliciumdioxid (Aerosil®-200)

(4) Magnesiumstearat

(5) Mikrokristalline Cellulose (Avicel®-102)

2500 g Man zentrifugiert (+)-Catechin-a-monohydrat und 625 g bringt es durch Trocknen in Pulverform, mischt mit Carboxy-1250 g methylstärke (2) 20 Minuten in einem Planetenmischer, be-50 g feuchtet mit destilliertem Wasser und knetet 20 Minuten. 125 g 30 Die erhaltene pastenartige Masse wird durch ein Sieb von 1875 g 3,0 mm, das auf einem oscillierenden Granulator angebracht ist, granuliert und in einem Luftbett-Trockner von 70 "C getrocknet. Die erhaltenen Granulate werden durch ein Sieb von 1,5 mm calibriert und mit Siliciumdioxid (4) und Magne-50,0 kg 35 siumstearat (5) in einem Freifallmischer gemischt. Die so er-2,0 kg haltene Mischung wird mit Hilfe einer rotierenden Tablettier-0,5 kg maschine in runde Tabletten von 515 mg/Tablette mit einer 0,25 kg Härte von 120 bis 150 N (Heberlein) und einer Zerfallsge-5,0 kg schwindigkeit in'künstlichem Magensaft (Pharm. Helv. VI) 57,75 kg40 unterhalb 15 Minuten komprimiert.

Beispiel F (umhüllte Tabletten) Bestandteile für 10 000 Tabletten:

Zusammensetzung

(1) Hydroxypropylmethylcellulose (Pharma-coaf-603)

(2) Farbgebende Suspension (25% Trockenmaterial)

(3) Destilliertes Wasser

(4) Talk Insgesamt

( ) = feuchtes Material

Zusammensetzung der farbgebenden Suspension

Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat®-603) Titandioxid Destilliertes Wasser

Trockensubstanz je Tablette (mg)

12 3

2,5 17,5

Trockensubstanz je Tablette (mg)

0,6 2,4

Menge für 10 000 Tabletten (g)

120

(120)

227,5 25 (492,5)

Menge für 2,0 kg (g)

100 400 (1500)

Insgesamt

3,0

(2000)

654 004

Herstellung der Suspension

Man dispergiert Pharmacoat® in Wasser von 80 °C; man gibt Titandioxid zu und homogenisiert beide in einem Homo-rex®-Mischermit helicalen Stiften. Die so erhaltene Suspension wird auf eine Dino-Mill® (mit Rückführung) gebracht.

Herstellung der Umhüllungssuspension

Man dispergiert Pharmacoat® in Wasser von 80 °C und gibt die farbgebende Suspension zu der abgekühlten Dispersion unter schwachem Rühren zu.

Aufbringen

Die farbgebende Suspension wird auf die Tabletten mit Hilfe einer kontinuierlichen Zerstäubung aufgebracht. Die Menge der eingeblasenen Luft muss die Tabletten während des Aufbringens zwischen 30 bis 35 °C halten. Die Tabletten werden dann 10 Minuten bei 50 °C unter schwacher Rotation in einer Turbine getrocknet.

Der Zerfall dieser umhüllten Tabletten in künstlichem Magensaft (Pharm. Helv. VI) liegt unterhalb 60 Minuten.

16

pharmazeutische Vergleichspräparat A wurden eine Woche bei einer Temperatur von 20 °C und bei einer relativen Feuch tigkeit von 84% aufbewahrt und man untersuchte die Änderungen des Gewichts dieser Präparate. Man fand, dass das 5 pharmazeutische Präparat A der Erfindung keine Änderung des Gewichts zeigte, wohingegen das pharmazeutische Vergleichspräparat A eine Gewichtszunahme von 8,8% aufwies. Daher besitzt das Präparat A der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräpa-io rat A.

Figur 3 zeigt die Stabilität des pharmazeutischen Präparats A der Erfindung (die durch Verbinden der Punkte in Figur 3 erhaltene Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit derjenigen des pharmazeutischen Vergleichspräparats A i5 (die durch Verbinden der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt. Aus Figur 3 ist ersichtlich, dass das pharmazeutische Präparat A der Erfindung eine höhere Stabilität gegenüber Ultraviolettlicht besitzt als das pharmazeutische Vergleichs-20 präparat A.

Beispiel G (Kapseln) Bestandteile für 10 000 Kapseln:

(1) (+)-Catechin-a-monohydrat

(2) Stearinsäure

(3) Magnesiumstearat

5000 g 30g: 10 g

Die Vermicellis von (+)-Catechin-a-monohydrat werden durch ein Sieb von 1 mm calibriert und mit Stearinsäure und Magnesiumstearat 20 Minuten gemischt. 30

Diese Mischung wird für die Herstellung von Kapseln der Grösse 0 mit 500 mg aktivem Bestandteil mit Hilfe einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung verwendet.

Der Zerfall dieser Kapseln in künstlichem Magensaft (Pharm. Helv. VI) beträgt weniger als 15 Minuten. 35

Beispiel H (Pulver)

Man mischt 20 g in Beispiel 4 erhaltenes ( + )-Catechin-a-monohydrat mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Präparat A). 40

Zu Vergleichszwecken mischt man 20 g ( 4-)-Catechin-ß-monohydrat mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Vergleichspräparat A).

Das pharmazeutische Präparat A der Erfindung und das

Beispiel I ( Tabletten )

Die in Beispiel 4 erhaltenen ( + )-Catechin-a-monohydrat kristalle wurden auf eine Grösse von 10 (im pulverisiert, und man mischte 265 g des erhaltenen Pulvers mit 8 g Carboxy-methylcellulosecalcium und 2 g Magnesiumstearat. Die Mischung wurde mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine (mit einem Stempel von 9 mm 0 und 11R; Tablettengewicht 275 mg) tablettiert, um Tabletten von a-Monohydrat zu erge ben (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung).

Zu Vergleichszwecken wurden die (+)-Catechin-ß-mono hydratkristalle in der gleichen Weise wie vorstehend tablettiert, um Tabletten von ß-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Vergleichspräparat B).

Das pharmazeutische Präparat B der Erfindung und das pharmazeutische Vergleichspräparat B wurden bei einer Tem peratur von 20 °C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 84% aufbewahrt, und man untersuchte die Änderungen im Gewicht, der Dicke und der Härte eines jeden der Präparate. Die Härte wurde mit Hilfe eines Erweka-Härtetesters (Model TB 24, hergestellt von Erweka-Apparatebau) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Tablette Test Lagerungsbedingungen u. Dauer bei Beginn 20 °C/84% relative des Tests Feuchtigkeit

0,5 Mon. 1 Monat

Vergleichs

Gewicht (mg)

275,2

310,2

308,4

präparat B

Dicke (mm)

4,30

4,55

4,54

ß-Monohydrat

Härte (kg)

8,3

4,3

4,4

Präparat B

Gewicht (mg)

275,1

276,0

275,8

der Erfindung

Dicke (mm)

4,31

4,32

4,32

a-Monohydrat

Härte (kg)

9,6

9,0

8,9

Wie in Tabelle III gezeigt, besitzt das pharmazeutische Präparat B der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräparat B.

Beispiel J (umhüllte Tabletten)

Man umhüllte die Tabletten des (+)-Catechinmonohy-drats in der a-Form (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung), die in Beispiel I erhalten wurden, mit einer aus 9 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose, 1 Teil Titanoxid und 90 Teilen Wasser bestehenden Überzugslösung in einer Menge von 65 11 mg je Tablette. Man erhielt so umhüllte Tabletten des a-Monohydrats (pharmazeutisches Präparat C der Erfindung).

Das pharmazeutische Präparat C der Erfindung wurde bei einer Temperatur von 40 ° C und einer relativen Feuchtig

17

654 004

keit von 80% aufbewahrt, und man untersuchte die Auflösungsgeschwindigkeit des (+)-Catechins aus den Tabletten.

Der (+)-Catechin-Auflösungstest wurde in der folgenden Weise durchgeführt. Man bringt die Testlösung (JPX, erste Lösung; ein Liter) und eine Testtablette in eine in Japan. Pharmacopoeia beschriebene Auflösungstestvorrichtung (rotierende Korbmethode). Die Vorrichtung wurde bei 100 UpM rotiert und der Inhalt periodisch gesammelt. Die Menge des (+)-Catechins wurde spektrophotometrisch bestimmt. Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Tabelle IV an-5gegeben.

Tabelle IV '

Auflösungsdauer (t») (*1)

Umhüllte Tabletten Lagerungsbedingungen und -dauer zu Beginn 40 °C/75% relative des Tests Feuchtigkeit

0,5 Mon. 1 Monat Präparate der 8,0 Minuten 8,2 Minuten 7,8 Minuten

Erfindung

(*1): Die Dauer, die verstrich, bis sich das (+)-Catechin in einer Menge von 50% in der Testlösung aus der Testtablette gelöst hat.

Beispiel K

Sachets, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln und Pulver können analog zu der in den Beispielen A bis J beschriebenen Weise hergestellt werden, wenn anstelle von (+)-Cate-chin-a-monohydrat, (+)-Catechin-y-anhydrat oder (+)-Ca-techin-8-anhydrat verwendet werden.

Bezugsbeispiel 1 (Herstellung von (+)-Catechintetrahydrat, ß-Monohydrat und Tj-Anhydrat):

(1) Herstellung von (+)-Catechintetrahydrat

Man lösteirohes Catechin (500 g) in 5000 ml Wasser unter Wärme. Man liess die Lösung abkühlen und sammelte die ausgefallenen Kristalle durch Filtration. Die Kristalle wurden getrocknet, indem man bei Raumtemperatur 4 Stunden Luft durchleitete, um die Tetrahydratkristalle zu ergeben. Form: weisse Nadeln Schmelzpunkt: 95 bis 96 °C Elementaranalyse für Ci5HI406-4H20 Berechnet: C49,72 H6,12%

Gefunden: 49,52 6,07%

Wassergehalt:

Berechnet: 19,89%

Gefunden: 20,05%

Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.

(2) Herstellung von ( + )-Catechin-ß-monohydrat: Man trocknete (+)-Catechintetrahydratkristalle (400 g)

in einem Schwefelsäureexsikkator bei Raumtemperatur und

Atmosphärendruck während 2 Tagen, um ß-Monohydratkri-

stalle zu erhalten.

Form: weisse Nadeln

Schmelzpunkt: 170 bis 177 °C

Elementaranalyse für Ci5H14(VH20

Berechnet: C 58,44 H 5,23%

Gefunden: 58,20 5,10%

Wassergehalt:

Berechnet: 5,84%

Gefunden: 5,80%

Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.

(3) Herstellung von (+)-Catechin-T|-anhydrat Man trocknete die Tetrahydratkristalle, indem man 2

Stunden Luft bei 100 °C durchleitete.

Form: weisse Nadeln Schmelzpunkt: 205 bis 210 "C (Zers.)

Elementaranalyse für C|5H!406 Berechnet: C 62,07 H 4,86%

Gefunden: 62,37 4,71%

Wassergehalt:

Berechnet: 0%

Gefunden: 0,2%

20 Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.

Figur 4 zeigt die Änderungen im Wassergehalt (die Ordinate in Figur 4) des Tetrahydrats (die durch Verbinden der Punkte in Figur 4 erhaltene Linie) des ß-Monohydrats (die durch Verbinden der kleinen Ringe in Figur 4 erhaltene Linie) 25 und des n-Anhydrats (die durch Verbinden der kleinen Dreiecke in Figur 4 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt (angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 4) der Atmosphäre (20 °C). Der Versuch wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 30 gezeigt durchgeführt. Aus Figur 4 ist zu ersehen, dass der Wassergehalt des Tetrahydrats allmählich mit abnehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre abnimmt und der Wassergehalt des ß- Monohydrats und des t|- Anhydrats allmählich mit zunehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre zunimmt, bis sie in 35 das Tetrahydrat übergehen.

Bezugsbeispiel 2 (Absorptions-Ausscheidungs-Test):

Man liess männliche Beaglehunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 11 kg, vier je Gruppe, einen Tag lang fasten 40 und verabreichte den Hunden 500 mg, berechnet als Anhydrat, jeweils von a-Monohydrat, Tetrahydrat und ß-Monohydrat oral nach einer Kreuzungsmethode. 0,5,1,2,3,4 und 6 Stunden nach Verabreichung sammelte man jedes Mal etwa 3 ml Blut von den Tieren und zentrifugierte. Man entnahm 1 ml 45 des Plasmas und versetzte mit 2 ml eines Acetatpuffers (pH 5j0) und 5 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde geschüttelt, hiernach entnahm man 4 ml der Äthylacetatschicht als obere Schicht und dampfte ein. Zu dem erhaltenen Feststoff gab man 30 Mikroliter Pyridin und 50 Mikroliter Bis-TMS-triflu-50 oracetamid. Man injizierte die Mischung in einen Gaschromatographen (Gas Chromatograph Model 163, Produkt von Hitachi Limited; Säure 2% OV-1,2m; Säulentemperatur 280 °C; Trägergas Stickstoff 30 ml/min.). Man berechnete die Catechinkonzentration in dem Plasma aus der Peakhöhe des 55 erhaltenen Gaschromatogramms (Rt = 4,5 Minuten).

Die Ergebnisse sind in Figur 5 angegeben. In Figur 5 gibt die Abszisse die Zeitdauer (Stunden) der Blutprobenentnahme nach der Verabreichung wieder und die Ordinate die 6o Catechinkonzentration (ng/ml) des Plasmas. In Figur 5 zeigen die Punkte die für das a-Monohydrat erhaltenen Ergebnisse; die kleinen Ringe und Dreiecke zeigen die für das ß-Monohydrat bzw. das Tetrahydrat erhaltenen Ergebnisse.

Figur 5 zeigt, dass das a-Monohydrat, Tetrahydrat und ß-6J Monohydrat das gleiche Plasmakonzentrationsmuster besitzen und kein nennenswerter Unterschied zwischen ihnen besteht. Demzufolge zeigen sie eine äquivalente Bioverfügbarkeit.

654 004

(4) Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur i ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der Änderungen im Wassergehalt des a-Monohydrats und de: S-Anhydrats der Erfindung zur Feuchtigkeit der Atmosphäre, in der sie gehalten werden, wiedergibt.

Figur 2 ist eine graphische Darstellung, die Veränderungen in der Farbe des a-Monohydrats der Erfindung und des bekannten ß-Monohydrats bei Ultraviolettlichtbestrahlung wiedergibt.

Figur 3 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in der Farbe eines das a-Monohydrat der Erfindung ent18

haltenden pharmazeutischen Präparats und eines das bekannte ß-Monohydrat enthaltenden pharmazeutischen Präparats wiedergibt.

Figur 4 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung s der Veränderungen im Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, ß-Monohydrats und ti-Anhydrats zur Feuchtigkeit der Atmosphäre, in der sie gehalten werden, wiedergibt.

Figur 5 ist eine graphische Darstellung, die die Änderun-- gen in den Plasmakonzentrationen des a-Monohydrats der io Erfindung und des bekannten Tetrahydrats und ß-Monohy-drats bei oraler Verabreichung wiedergibt.

C

3 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

1. 654 004

   PATENTANSPRÜCHE 1. (+)-Catechinmonohydrat und wasserfreies (+)-Cate-chin in neuen Kristallformen, die frei oder im wesentlichen frei sind von einer anderen bekannten kristallinen Form des (+)-Catechins, nämlich dem (+)-Catechintetrahydrat, (+)-Catechin-ß-Monohydrat und (+)-Catechin-Ti-Anhydrat, und die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in ihren Spektren der Röntgenpulverbeugung, die unter Verwendung von CurK^pStrahlen erhalten wurden, imFall des (H-)-Catechin-monohydrats [bezeichnet als (+)-Catechin-a-monohydrat] die folgenden neun Gitterabstände und relativen Intensitäten
2. 2. (+)-Catechin-a-monohydrat gemäss Anspruch 1 in einer Kristallform, die frei oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu den neun Gitterabständen und relativen Intensitäten des Anspruch 1 die folgenden acht Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:

   Gitterabstandin 10 I0m 4,39 ± 0,04 4,13 ± 0,04 3,97 ± 0,03

   Relative Intensitäten mittel stark mittel

   40 5. Verfahren zur Herstellung von A) (+)-Catechin-a-mo nohydrat, das in seinem Spektrum der Röntgenpulverbeugung, das unter Verwendung von Cu:KaI-Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, das; 45 esumfasst:

   a) das Impfen einer nur im Hinblick auf (+)-Catechin-a-monohydrat übersättigten wässrigen Lösung mit Kristallen des (+)-Catechin-a-monohydrats, Kristallisierenlassen des

   ' (+)-Catechin-a-monohydrats und Sammeln des (+)-Cate-50 chin-a-monohydrats oder b) das Belassen eines festen (+)-Catechins, das von der a Monohydratform verschieden ist oder einer Mischung dessel ben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen 50 bis 140 °C in Gegenwart von

   55 Wasser und das Sammeln des (+)-Catechin-a-monohydrats. oder B) ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-y-anhydrat, das in seinem Röntgenbeugungsspektrum, das unter Verwendung von Cu:KaI-StrahIen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Inten-60 sitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst c) das Belassen des ß-Monohydrats bei einer Temperatur von 100 bis 130 °C und bei einer relativen Feuchtigkeit bis zu 20% und das Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats oder d) das Erhitzendes (+)-Catechintetrahydrats bei einer « Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu 180 °C un das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats und das Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats,

   e) das Erhitzen des (+)-Catechin-T|-anhydrats auf eine Temperatur zwischen 130 und 180 °C während zumindest 30 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und das Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats, oder C) ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-5-anhydrat, das in seinem Röntgenbeugungsspektrum, das unter Verwendung von Cu:Ka,-Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst f) das Belassen des ri-Anhydrats bei einer Temperatur von io 92,75-79 (1978)].
3. 3 654 004

   und Zweigen von Uncaria gambir oder hölzernen Teilen von Acacia catechu mit heissem Wasser, Eindampfen des Extrakts und Reinigung des erhaltenen Rückstands, des sogenannten Blockgambirs bzw. Acacia catechu, weiterhin Umkristallisa-5 tion aus Wasser und Trocknen der Kristalle erhalten (vgl. Merck Index, 9. Aufl., 1976, S. 1901).

   (+)-Catechin ist ein Adstringens und wird therapeutisch für die Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt [vgl. Lancet ii, 1153-1155, (1977) und Fortschritte der Medizin,

   100 bis 130 °C und bei einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20% und das Sammeln des (+)-Catechin-5-anhydrats oder g) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu 180 °C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des ( + )-Catechin-5-anhydrats und das Sammeln des ( + )-Catechin-5-anhydrats oder h) das Erhitzen des (+)-Catechin-ß-monohydrats bei einer Temperatur zwischen 50 bis 90 "C bei einer relativen

   Es war bereits bekannt, dass (+)-Catechin in kristalliner Form als Tetrahydrat, Monohydrat oder in wasserfreier Form erhältlich ist (vgl. R. Clauser, Chemische Berichte, 36, 101-107,1903). Es wird allgemein angenommen, dass die is Umkristallisation von rohem Catechin aus Wasser und die anschliessende Lufttrocknung bei Raumtemperatur (+)-Ca-techintetrahydrat (Schmelzpunkt 96 °C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: «Tetrahydrat») ergibt,

   das beim Trocknen über Schwefelsäure bei Raumtemperatur Feuchtigkeit bis zu 20% und das Sammeln des (+)-Catechin- 20 in das bekannte (+)-Catechinmonohydrat (Schmelzpunkt 8-anhydrats. 176 °C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkür-

   3,15 ± 0,02

   Relative Intensitäten mittel schwach schwach schwach mittel stark stark mittel sehr stark mittel stark aufweisen.

   3,28 ± 0,02

   3,86 ± 0,04

   3. (+)-Catechin-y-anhydrat gemäss Anspruch 1 in einer Kristallform, die frei oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, da-io durch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu den acht Gitterabständen und relativen Intensitäten des Anspruchs 1 die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:

   is Gitterabstand in 10 I0m 4,72 ± 0,05 3,24 ± 0,02 3,16 ± 0,02 3,15 ± 0,02 20 3,10 ±0,02 3,01 ± 0,02

   Relative Intensitäten mittel stark schwach schwach schwach schwach im Fall des einen wasserfreien (+)-Catechins [bezeichnet als

   3,78 ± 0,03 3,75 ± 0,03 3,58 ± 0,03 3,37 ± 0,02 s 3,19 ± 0,02

   mittel mittel mittel mittel mittel

   Gitterabstand in 10 7,17 ± 0,10 6,17 ± 0,06 5,95 ± 0,06 4,49 ± 0,04 4,20 ± 0,04 3,84 ± 0,03 3,65 ± 0,03 3,41 ± 0,02 3,24 ± 0,02

   "10m Relative Intensitäten sehr stark mittel mittel stark stark stark sehr stark mittel mittel
4. 4,00 ± 0,04

   4,43 ± 0,04

   4,60 ± 0,05

   4,87 ± 0,05

   4. (+)-Catechin-5-anhydrat gemäss Anspruch 1 in einer Kristallform, die frei ist oder im wesentlichen frei ist von an-

   (+)-Catechin-y-anhydrat] die folgenden neun Gitterabstände 25 deren bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, da-

   und relativen Intensitäten:

   Gitterabstand in 10 10,00 ±0,1 -6,23. ±:0,06-5,60 ± 0,06 5,00 ± 0,05 4,63 ± 0,05 4,00 ± 0,03 3,81 ± 0,03 3,62 ± 0,03 3,25 ± 0,02

   "I0m

   Relative Intensitäten stark mittel sehr stark stark sehr stark sehr stark sehr stark stark stark durch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu den elf Gitterabständen und relativen Intensitäten des Anspruchs 1 die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:

   Gitterabstand in 10 ,0m 4,78 ± 0,05 4,55 ± 0,05 3,97 ± 0,04 35 3,09 ± 0,02 3,02 ± 0,02 3,00 ± 0,02

   Relative Intensitäten mittel mittel mittel schwach schwach sehr schwach bzw. im Fall des anderen wasserfreien (+)-Catechins [bezeichnet als (+)-Catechin-5-anhydrat] die folgenden elf Gitterabstände und relativen Intensitäten:

   Gitterabstandin 10 I0m
5. 5,17 ± 0,05
6. 6. (+)-Catechin-monohydrat oder wasserfreies (+)-Cate- zung: «ß-Monohydrat») übergeht und das Trocknen des ß-chin in einer neuen Kristallform gemäss Anspruch 1, erhalten Monohydrats bei 100 °C unter Atmosphärendruck die be-gemäss dem Verfahren nach Anspruch 5. kannte wasserfreie Form von (+)-Catechin (Schmelzpunkt

   6,50 ± 0,06
7. 7. Neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmono- 25 210 °C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: «r]-Anhydrat») ergibt.

   hydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäss eitlem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6 als Wirkstoff in einem Arzneimittel für Mensch oder Tier.

   7,50 ± 0,06

   7,7- ± 0,1
8. 8. Neue Kristallmodifikation von (+)-Catechin-mono-hydrat oder wasserfreiem ( + )-Catechin gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6 als Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen.
9. 9. Pharmazeutisches Präparat, umfassend (+)-Catechin-monohydrat oder wasserfreies ( + )-Catechin in einer neuen Kristallform gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6.
10. 10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Kristallmodifikation gemäss Anspruch 1 mit pharmazeutischen Additiven kombiniert.