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DE3328186A1 - Basische acetanilide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese acetanilide enthalten - Google Patents

Basische acetanilide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese acetanilide enthalten

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DE3328186A1
DE3328186A1 DE19833328186 DE3328186A DE3328186A1 DE 3328186 A1 DE3328186 A1 DE 3328186A1 DE 19833328186 DE19833328186 DE 19833328186 DE 3328186 A DE3328186 A DE 3328186A DE 3328186 A1 DE3328186 A1 DE 3328186A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acetanilides
basic
formula
compounds
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833328186
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier 8803 Rüschlikon Perlia
Edith 8046 Zürich Rudinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Opella Healthcare Switzerland AG
Original Assignee
Pharmaton SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaton SA filed Critical Pharmaton SA
Publication of DE3328186A1 publication Critical patent/DE3328186A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
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    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description

« 6 Ο β »
Pharmaton S,A. Bioggio (Schweiz)
Basische Acetanilide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Acetanilide enthalten
Dr.MZ/sp
11.7.1983 42 664a
ν Γ
Basische Acetanilide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Acetanilide enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Acetanilide, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Acetanilide enthalten.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die beispielsweise als Lokalanästhetikum und antiarrhythmisch
wirksame Mittel verwendet werden können, und die eine ge~ /-\ ■."---"
ringere Toxizität und eine verbesserte Wirksamkeit als die im Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, einfach durchzuführende und wirtschaftlich interessante Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Ziele werden erreicht mit den erfindungsgemässen neuen basischen Acetaniliden der Formel III
Ill
R5
worin
R. Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet, und
R4 Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls
substituiertes Alkyithio, Nitro, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Alkylamino, Propionyl oder Trifluormethyl bedeutet, wobei R. und R gleich oder verschieden sein können, und Rn. einen basischen Rest bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verwendbaren Salzen.
mb,
Day erfindungsgemasse Verfahren zur Herstellung der neuen basischen Acetanilide der Formel III
III
worin R1 , R. und R1- weiter oben definiert sind, und ihren pharmakologisch verwendbaren Salzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel I
worin R. und R. weiter oben definiert sind, mit einer Halogenverbindung der Formel II
X-CO-CH2-HaI
II
worin
X eine Hydroxylgruppe, einen Esterrest, ein Halogenid, einen Amidrest oder einen Anhydridrest oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, und
Hai ein Halogenatom oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel IV
IV
worin R1, R. und Hal weiter oben definiert sind, umsetzt, diese Verbindungen anschliessend mit einem den Rest R5 abgebenden Amin in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegegebenenfalls in ihre pharmakologisch verwendbaren Salze überführt.
Die Zwischenprodukte der Formel IV werden so hergestellt, dass man Ilalogenfettsäuren oder geeignete Derivate, wie deren Ester, Halogenide (z.B. Säurechlorid oder Bromid), Amide oder Anhydride auf ein Anilin unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, Essigsäure, Essigsäureethylester, Chloroform, in 'Gegenwart einer Bcise, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natriumacetat, oder in wässrigem Natrium-acetat-Puffer einwirken lässt. Die Halogenacetanilide der allgemeinen Formel IV werden mit einem Amin in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
Die Acetanilide der allgemeinen Formel III können auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV hergestellt werden, indem man nach der Halogenalkanoylierung das entsprechende Amin in einem höher siedenden inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Xylol, dem Reaktionsgemisch beifügt und nachher erhitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R. Amino bedeutet, können aus den entsprechenden Acetanilidcn der Formel III, in denen R. Nitro bedeutet, durch Reduktion hergestellt werden.
Die Acetanilide der Formel III, in denen R.
Halogen bedeutet, können entweder aus den entsprechenden Anilinen, wie oben beschrieben, oder aus den Acetaniliden, in denen R4 Amino bedeutet, mit der Sandmeyer Reaktion hergestellt werden.
Unter einem bi^sischen Rest wird irgend ein Rest verstanden, der wenigstens ein basisches Stickstoffatom enthält.
-A -
Gegebenenfalls können im erfindungsgemässen Verfahren auch Katalysatoren eingesetzt werden. Die passenden Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten können leicht vom Fachmann ermittelt werden. Gewöhnlich wird unter Normaldruck gearbeitet, wobei aber Ueberdruck und Unterdruck (Vakuum) nicht ausgeschlossen sind.
Die Verabfolgung uer erfindungsgemässen neuen Verbindungen der Formel III erfolgt in üblicher Weise, wie sie im Stand der Technik für die bekannten Verbindungen üblich ist.
Die bevorzugten Ausführungsformen sind aus den Beispielen ersichtlich, wo auch einige neue Ausgangs- und Zwischenprodukte beschrieben werden.
A. Mit Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 53 g (0,35 Mol) 2-Ethoxy-6-mothylanilin in 525 ml absol. Aceton und 70 g Natriumbicarbonat wird unter Eiskühlung während einer Stunde 46 g (0,4 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft,nachher eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Salz wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingeengt, zum Rückstand wird Wasser beigefügt und die ausgeschiedenen Kristalle des 2-Chlor-2'-ethoxy-6'-methyl-acetanilids, Smp. 148-149°, werden abgesaugt.
Beispiel. 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird 2-Chlor-21~methyl-6'-nitro-acetanilid erhalten, Smp. 140-141,5°, wenn anstelle von 2-Ethoxy-6-methyl-anilin 2-Methyl-6-nitro-anilin eingesetzt wird. Aminierung
Beispiel 1
Zu 10,25 g (0,045 Mol) 2-Chlor-2'-ethoxy-6'-methylacetanilid in 100 ml Benzol v/erden 10 g (0,136 Mol) 5 Diethylamin beigefügt und das Gemisch 6 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird das ausgeschiedene Diethylamin-hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol gewaschen, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Ether versetzt, die Base aus der Ether-Schicht in 5 % Salzsäure extrahiert, die wässrige saure Lösung alkalisiert und mit Ether ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Abdampfen des Ethers wird der Rückstand -in Ethanol gelöst und unter Kühlung etherischer Chlorwasserstoff zugetropft und das Hydrochlorid des 2-Diethylamino-2'-ethoxy~6l-rnethyl-acetanilids, Smp. 107-109°, erhalten.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wird 2-Piperidino-2'-ethoxy-6'-methyl-acetanilid, Smp. 79-80°, erhalten und die Base zum Hydrochlorid, Smp. 192-193°, umgesetzt, falls anstatt Diethylamin Piperidin eingesetzt wird. Beispiel 3
Wird anstatt Diethylamin Pyrrolidin eingesetzt, wird wie im Beispiel 1 2-Pyrrolidino~2'-ethoxy-6'-methylacetanilid, Smp. 60,5-62°, erhalten, das zum Hydrochlorid, Smp. 180-181,5°, umgesetzt wird.
Beispiel 4
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird aus 2-Chlor-2'-iuethyl-6 '-nitroacetanilid und Diethylamin das 2-Diethylamino-2'-methyl-6'-nitro-acetanilid, Smp. 60-61°, und dessen Hydrochlorid, Smp. 166-168°, erhalten. Beispiel 5
Wird anstatt Diethylamin Piperidin eingesetzt, wird wie im Beispiel 1 2-P.iperidino-2'-methyl-6'-nitroacetanilid, Smp. 72-73°, und das Hydrochlorid, Smp. 192 194°, hergestellt.
Beispiel 6
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird das Hydrochlorid des 2-Diethylainino-2 ' -trif luormethyl-acetanilids, Smp. 160,1°, hergestellt, wenn 2-Chlor-2'-trifluormethyl-acetanili.d und Diethylamin eingesetzt werden.
Beispiel 7
Wird anstelle von Diethylamin Pyrrolidin eingesetzt, wird wie im Beispiel 1 und 6 das Hydrochlorid des 2-Pyrrolidino-2'-trifluormothyl-acetanilids, Smp. 229,4°, erhalten.
Beispiel 8
Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird das Hydrochlorid des 2-Pyrrolidino-2'-propionyl~acetanilids hergestellt, wenn 2-Chlor-2'-propionyl-acetanilid und Pyrrolidin eingesetzt werden.
Beispiel 9
Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird das Hydrochlorid des 2-Pyrrolidino-2'-methyl-6'-propionyl-acetanilids, Smp. 192,6°, hergestellt, wenn 2-Chlor-2'-methyl-6'-propionyl-acetanilid und Pyrrolidin eingesetzt werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-6-propioriyl-anilin wird aus 2-Amino-3-methyl-benzonitril wie folgt hergestellt:
Aus 6,3 g (026 Mol) Magnesium und 25,5 g Ethyl·- bromid in 130 ml absol. Ether wird das Ethy liaagnes iumbromid hergestellt und 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird eine Lösung von 6,65 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-methyl-benzonitril in 100 ml absol. Ether langsam zugetropft und die Mischung 15 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird es auf 110 g Eis geschüttet und die Lösung von 15,6 g Armironiumchlorid in 67 ml Wasser wird hinzugegeben. Die Ether-Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Ether ausgeschüttelt. Von den vereinigten Ether-Phasen wird der Ether abdestilliert und der Rückstand mit 9,5 ml Wasser und 11,2 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Ether ausgeschüttelt, die wässrige Schicht alkalisiert und mit Ether extrahiert. Nach Trock-
-Tl -
nen und Abdampfen des Ethers wird das 2-Methyl--6-propionyl-anilin erhalten, das als Hydrochlorid, Smp. 191,2°, charakterisiert wurde.
Beispiel 10
Zu 10,9 g (0,05 Mol) 2-Chlor-2'-chlor-6'-methyl-acetanilid in 30 ml absol. Toluol werden 12,75 g (0,15 Mol) Cyclopentylamin in 50 ml Toluol beigefügt, und 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird das ausgeschiedene Cyclopentylamin-hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Waisser und Ether versetzt. Vom Ether wird in 5 % Salzsäurelösung extrahiert, aus der das Hydrochlorid des 2-Cyclopentylamino-2'-chlor-6'-methyl-acctanilids auskristallisiert, Smp. 209,7°.
Avis 1 g des Hydrochlorids wurde die Base,
Smp. 76,8°, hergestellt.
Beispiel 11
Wird zum 2-Chlor-2'-chlor-6'-methyl-acetanilid Cyclopropylamin in Benzol zugefügt und in einem mit Glaseinsatz versehenen Autoklaven 10 Stunden auf 100° erhitzt und nach dem Erkalten wie im Beispiel 1 verarbeitet, wird das Hydrochlorid des 2-Cyclopropylamino-2'-chlor-6'-methyl-acetanilids, Smp. 2 57°, erhalten.
B. Ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV
Zu 18,6 g (0,1 Mol) 2-Brom-6-methyl-anilin in 150 ml absol. Aceton und 20 g Natriumbicarbonat wird unter Eiskühlung während einer Stunde 12 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft und nachher bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zum Gemisch werden 22 g (0,3 Mol) Diethylamin in 50 ml Toluol zugegeben und unter Rückfluss 6 Stunden gekocht. Die Verarbeitung erfolgt in der gleichen Weise wie unter A im Beispiel 1 beschrie-5 ben.
κ.
-Λ-
Es wird das Ilydrochlorid des 2-Diethylamino-2 '-broia-6'-methyl--acetanilids, Smp. 172-174°, erhalten.
a) Dasselbe 2-Diethylamino-2'-brom-6'-methyl-acetanilid kann aus 2-Diethylamino-2'-amino-6'-methyl-acetanilid nach Sandmeyer wie folgt hergestellt werden:
11,75 g (0,05 Mol) 2-Diethylamino-2 '-amino-6 '-methylacetanilid in 30 ml 48 % Bromwasserstoff werden im Eisbad gekühlt und bei -5° mit 3,45 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser während 30 Minuten diazoticrt (Jodstärke-Papier Prüfung) und nachher 40 Minuten bei -5° gerührt. Die Suspension wird langsam zu einem auf 70° erhitztem Gemisch von 4 g CuBr in 20 ml 48 % Broruwas scr stoff zugegeben und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Ether ausgeschüttelt, die saure Lösung alkalisiert und mit Ether extrcihiert. Nach Trocknen und Abdampfen des Ethers wird der Rückstand in Ethanol gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff ins Hydrochlorid umgesetzt, das mit dein im Beispiel 1 beschriebenen Produkt, Smp. 172-174°, identisch ist.
Reduktion der 2-Diethylamino- und 2-Piperidino-2'-methyl-6'-nitro-acetanilide.
Beispiel 1
a) Zu 25 g (0,094 Mol) 2-Diethylamino-2'-methyl-6'-nitro-acetanilid in 500 ml konz. Salzsäure wird unter Rühren während einer Stunde 100 g Zinn(II)-chlorid beigefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Erkalten unter Eiskühlung mit 35 % Natronlauge-Lösung alkalisiert und mit Ether extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Abdampfen des Ethers wird das 2-Diethylamino-2'-amino-6'-methyl-acetanilid, Smp. 10 5-106,5°, erhalten, das mit etherischem Chlorwasserstoff ins Dxhydrochlorid, Smp. 182-184°, umgesetzt wird.
b) Dasselbe 2-üicthylamino-2 '-ainino-6 '-methyl-acetanilid wird auch in folgender Weise erhalten:
Zu einem mit Stickstoff begaston Gemisch von
300 mg Pd/C in 60 ml Wasser werden 4,8 g Natriumborhydrid in 90 ml Wasser zugefügt. Danach wird die Lösung von 15,9g (0,06 Mol) 2-Diethylamino-2I-mcthyl-6'-nitro-acetanilids in 150 ml Methanol während 30 Minuten zugetropft und weitere 20 Minuten gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingeengt, mit Wasser versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Smp. 105-106,5°.
Beispiel 2
lsi der gleichen Weise wie im Beispiel 1b) beschrieben, wird 2-Piperidino-2 ' -amino-6 '-methyl-acetanilid, Smp. 169-170°, hergestellt mit dem Unterschied, dass das Gemisch vor der Filtrierung erhitzt wird, da das Produkt in kaltem Methanol wenig löslich ist. Die Base wird in Ethanol gelöst und mit ethorischem Chlorwasserstoff ins Dihydrochlorid umgesetzt. Smp. 259-260°.

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    t1./Basische Acetanilide der Formel III
    III
    worin
    R1 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bsdeutet, und
    R. Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, Nitro, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Alkylamino, Propionyl oder Trifluormethyl bedeutet, wobei R1 und R gleich oder verschieden sein können, und R1- einen basischen Rest bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verwendbaren Salze.
  2. 2. Basische Acetanilide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel III
    R1 Wasserstoff oder Methyl,
    R. Chlor, Brom, Trihalogenmethyl, vorzugsweise Trifluormethyl, Ethoxy, Nitro, Amino oder Propionyl, und R1- Diethylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Cyclopropylami-
    _ ρ —
    no oder Cyclopentylaraino bedeuten.
  3. 3. Basische Acetanilide nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,, dass die Salze der Verbindungen der Formel III die Hydrochloride, Hydrobronu.de, Fumarate, Maleate, Hydrogenfumarate oder Hydrogenmaleate sind.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der basischen Acetanilide der Formel III
    worin R., R und R in Anspruch 1 definiert sind, und ihren pharmakologisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel I
    worin R. und R in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Halogenverbindung der Formel II
    τ1
    worin
    X eine Hydroxylgruppe, einen Esterrest, ein Halogenid, einen Amidrest oder einen Anhydridrest oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, und Hai ein Ilalogenatom oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur
    in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel IV
    IV NH-CO-CH2-HaI
    worin E., R. und Hai weiter oben definiert sind, umsetzt, diese Verbindungen anschliessend mit einem den Rest R5 abgebenden Amin in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verwendbaren Salze überführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel II die Säurechloride oder Säurebromide einsetzt.
  6. 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel III.
  7. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Lokalanästhetikum ist.
  8. 8. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Antiarrhythmikum ist.
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