[go: up one dir, main page]

DE3330403A1 - Benzamidderivate - Google Patents

Benzamidderivate

Info

Publication number
DE3330403A1
DE3330403A1 DE19833330403 DE3330403A DE3330403A1 DE 3330403 A1 DE3330403 A1 DE 3330403A1 DE 19833330403 DE19833330403 DE 19833330403 DE 3330403 A DE3330403 A DE 3330403A DE 3330403 A1 DE3330403 A1 DE 3330403A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzamide
imidazol
propyl
amino
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833330403
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Chelmsford Essex Ashton
Bernard Thomas St.Clether Launceston Cornwall Bull
David Charles London Cook
Colin James Romford Essex Daniels
Anthony David Hornchurch Essex Loveless
Jeremy Thomas Romford Essex Pratt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of DE3330403A1 publication Critical patent/DE3330403A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Case 973
MAY & BAKER LIMITED Dagenham, Essex/England
Benzamidderivate
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Benzamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Benzamidderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
CONH A N
worin bedeuten:
A eine zweiwertige, gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 6 und vorzugsweise 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R ein Halogenatom, d.h. Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, oder eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe oder eine Alkyl-, fluorsubstituierte Alkyl- (z.B. Trifluormethyl), Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkanoyl-, Alkanoyloxy- oder Alkanoylaminogruppe;
m O oder die Zahl 1, 2 oder 3;
ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe;
■5
R ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Amino-,
Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe oder eine Alkyl-, fluorsubstituierte Alkyl- (z.B. Trifluormethyl), Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Dialkylamino-, Alkylcarbamoyl- oder Alkanoylaminogruppe;
η O oder die Zahl 1 oder 2; R einen Alkylrest; und
ρ O oder die Zahl 1 oder 2, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Fluorsubstituierte Alkylgruppen innerhalb der Definition der Substituenten R und R-^ können durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein. Die obigen Alkylgruppen oder -teile, Alkoxygruppen oder -teile und Alkanoylgruppen oder -teile können gerad- oder verzweigtkettig sein und 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 4) Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylteile in den obigen Dialkylamino- und Dialkylcarbamoylgruppen können gleich oder voneinander verschieden sein.
Wenn irgendeines der Symbole m, η und ρ die Zahl 2 oder 3 bedeutet, so können die durch das entsprechende Symbol R , R^ oder R dargestellten Gruppen gleich oder verschieden sein.
1 2 3J In gewissen Fällen tragen die Substituenten R , R , R , R und die Alkylengruppe A zur optischen Isomerie bei. Alle solche Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" in bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ein Salz zu verstehen, das durch Reaktion mit einer Säure oder, wenn R oder R eine Carboxylgruppe bedeuten, durch Reaktion mit einer Base gebildet wird, so daß das Anion (im Falle eines Säureadditionssalzes) oder das Kation (im Falle eines Salzes, das durch eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R oder R eine Carboxylgruppe bedeutet, gebildet wird) für den tierischen Organismus verhältnismäßig unschädlich ist, wenn es in therapeutischen Dosierungen verwendet wird, so daß die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindung der allgemeinen Formel I durch Nebenwirkungen, welche diesem Anion oder Kation zuzuschreiben wären, nicht beeinträchtigt werden.
Geeignete Säureadditionssalze umfassen Salze, stammend von anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate, und organische Salze, z.B. Methansulfonate, 2-Hydroxyethansulfonate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Maleate, Methylen-bis-ß-hydroxynaphthoate, Gentisate und Di-p-toluoyltartrate.
Geeignete Salze, welche durch Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R oder R^ eine Carboxylgruppe bedeuten, gebildet werden, umfassen die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, die auf diesem Gebiet als pharmazeutisch annehmbar bekannt sind, z.B. Äthylendiamin, Chclin, Diethanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin, Diethylamin, Triethylamin, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-i,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanol.
Es sei erwähnt, daß, wenn in der vorliegenden Beschreibung auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I Bezug genommen ist, auch auf ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie oben angegeben, Bezug genommen werden soll, wenn dies der Kontext erlaubt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin A eine Ethylen-, Trimethylen-, 3-Methyltrimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet und R ein Halogenatom oder eine Amino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Acetamidogruppe oder eine Alkyl-, z.B. Methyl-, Alkoxycarbonyl- oder C-1 ^-Alkoxygruppe bedeu-
P tet und m für 0 oder die Zahl 1, 2 oder 3 steht, R ein Wasserstoffatom bedeutet, R ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, bedeutet und η für 0 oder die Zahl 1 steht, und R eine Alkyl-, z.B. Methyl-gruppe, in 2- oder 4-Stellung bedeutet und ρ für O oder die Zahl 1 steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin A eine Ethylen-, Trimethylen- oder 3-Methyltrircethylengruppe bedeutet, R ein Halo-
genatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe, z.B. Methyl, darstellt und m für die Zahl 1
2 ^5
oder 2 steht, R ein Wasserstoff a torn bedeutet, R-^ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt und η für 0 oder die Zahl 1 steht, R eine Alkylgruppe, z.B. Methyl, in der 4-Stellung bedeutet und ρ 0 oder die Zahl 1 darstellt. Wenn m für 1 steht, so ist die Gruppe R vorzugsweise in 2-, 3- oder 4-Stellung oder in 3-Stellung, wenn R eine Trifluormethylgruppe darstellt. Wenn m für die Zahl 2 steht, so sind die Gruppen R vorzugsweise die gleichen und in 2,4-, 3,4- oder 2,5-Stellung, wenn sie Halogenatome sind, und in 3,4-Stellung, wenn sie Methylgruppen sind. Das Symbol A bedeutet vorzugsweise Trimethylen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hypoglykämische Aktivität, und einige sind Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Derivate. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erniedrigen den Blutglucosespiegel bei Mäusen, welche an Diabetes mellitus leiden. Sie erniedrigen die Konzentrationen an Cholesterin und an Triglyceriden im Blut. Sie sind somit von Wert bei der Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes mellitus, hyperlipoproteinämischen Zuständen und von Arteriosklerose.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche von besonderem Interesse sind, umfassen die folgenden Verbindungen und ihre Salze.
Verbindung
A 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
B 2-(3-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
C 2-(2-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
D 2- (4-Brombenzolsulf onamido) -N-(3-imidazol-1 -ylpropyl)-benzamid
E 2-(Benzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
F 2-(4-Methy lbenzolsulf onamido )-ü-(3-imidazo 1-1-yl-propyl)-benzamid
G 2-(3,4-Dimethylbenzolsulf onamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
H 2-(4-Nitrobenzolsulf onamido)-N-(3-imidazc 1-1-ylpropyl) -benzamid
I 5 -Chlor-2- (4- chlo rbenzo lsulf onamido ) -N- (3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
J 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
K 2- (2-Nitrobenzolsulf onamido ) -N- (3-imidazol-1 -ylpropyl)-benzamid
L 2-(4-Fluorbenzolsulf onamido)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-benzamid
M 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid
N 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid
O 2-(4-Nitrobenzolsulfonamido)-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid
P 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-ylpropyl) -benzamid
Q 2-(4-Methoxybenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
R 2-(4-Acetamidobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
- ΛΛ ·
S 2-(4-Isopropylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
T 2-(4^-t-Buty lbenzolsulf onamido )-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
U 2-(4-0ctylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
V 2-(4-Ethoxycarbonylbenzolsulfonamido)-N-(3-imid- azol-1 -yl-propyl) -benzamid
¥ 2-(3-Trifluoraethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imid- azol-1 -yl-propyl) -benzamid
X 2-(3»4-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
Y 2-(2,,4-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
Z 2-(2,6-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
AA 2-(2,3-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid
BB 2- (2-Trif luorrnethylbenzolsulf onamido) -N- (3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid
CC 2-(4-Chlor-2-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid DD 2-(3,5-Bis-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3~imidazol-1-yl-propyl)-benzamid EE 2-(2,4,5-Trichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol -1-yl-propyl)-benzamid
FF 2-(2,3,4-Trichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
GG 2-(4-Chlor-3-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid HH 5-Chlor-2-(3-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid II 5-Chlor-2-(3,5-bis-trifluormethylbenzolsulfonamido) -N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
JJ 5-Chlor-2-(3-chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
KK 2-(3-Fluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl) -benzamid
LL 2-(3-Fluor-4-methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
MM 2-(3-Brombenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-ylpropyl) -benzamid
NN 2-(3-Nitrobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl) -benzamid
00 2-(2,4-Difluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid
PP 2-(3-Methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
QQ 2-(2-Methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-iyl-propyl)-benzamid
PiR 2-(2-Fluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl) -benzamid
SS 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid
TT 2-(4-Jodbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl) -benzamid
UU 2-(4-Chlo rbenzolsulfonamido)-N-(4-imidazo1-1-y1-butyl)-benzamid
VV 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(2-imidazol-1-ylethyl)-benzamid
WW 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-ylbutyl)-benzamid.
Die Buchstaben A bis WW sind den Verbindungen zugeordnet, um die Bezugnahme in der weiteren Beschreibung, beispielsweise in den folgenden Tabellen, zu erleichtern.
Λ3 ·
Die Verbindungen A, ¥ und W-hydrochlorid sind bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder von deren Salzen wurden in den folgenden Tests gezeigt.
Hypoglykämisehe Aktivität bei diabetischen Mäusen
DiabetischeiMäusen (Stamm C 57, schwarz, MRI, stammend Obese/Obese) beiderlei Geschlechts mit jeweils einem Gewicht zwischen 45 und 70 g wurde die Testverbindung oral in Tragantgummilösung in einer Dosis von 5, 10, 30, 100, 200 oder 500 mg/kg Körpergewicht/Tag während 3 Tagen verabreicht. 3 h nach der letzten Dosis wurden die Tiere mit Kohlendioxid getötet und durch Herzpunktur ausgeblutet.
Die Blutglucosespiegel wurden nach der Glucose-Oxidase-Methode von GOD-Perid bestimmt.
Kontrollgruppen (denen Dosierungen von nicht mit Medikament versehener Tragantschleimlösung gegeben worden waren) wurden bei jedem Test eingeschlossen.
Die prozentuale Verminderung in der Konzentration der Blutglucose wurde durch Vergleich mit den gleichzeitigen Kontrollen für jede der angewandten Testverbindungen errechnet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
- 333ο4ο3
Tabelle I
Verbindung mg/kg Körperge- % Änderung in der Blutglucose wicht/Tag verglichen mit d.Kontroll-
gruppe
A 200; 100; 30 -67 -61; -49; -13
P 200 -32
B 200 -60
G 200 -25
I 200 -57
J 200 -42
N 200 -48
YY 200 -53
W 200 -24
V 200 ' ■ -68
W 500; 200; 100; J1O; 10; 5
hydrochloride		 -46; -62; -50; -58; -29; -25
X 200 -58
Y 200 . -51
00 200 -35
QQ 200 -43
Hypoglykämisehe Aktivität bei diabetischen Mäusen
Gruppen von diabetischen Mäusen (Stamm C 57, schwarz, MRI, stammend Obese/Obese) männlichen Geschlechts mit einem mittleren Gewicht von 43 bis 46 g wurde die Testverbindung W-hydrochlorid oral in Tragantschleimlö-
sung mit einer Dosis von 2, 5 oder 100 mg/kg Körpergewicht/Tag während 8 Tagen verabreicht. 3 h nach der letzten Dosis wurden die Tiere aus der Schwanzvene ausgeblutet.
Die Blutglucosespiegel wurden durch die Glucose-Oxidase-Methode von GOD-Perid bestimmt.
Kontrollgruppen (denen nicht mit Medikament versehene Tragantschleimlösung gegeben wurde) wurden bei jedem Test eingeschlossen.
Die prozentuale Verminderung in der Konzentration der Blutglucose wurde durch Vergleich mit den gleichzeitigen Kontrollen errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IA zusammengestellt.
Tabelle IA
Dosis mg/kg Körperge- % Änderung in der Blutglucose wicht/Tag verglichen mit der Kontroll
probe
2 -25
5 -28
100 -50
Hypoglykämisehe Aktivität bei Ratten, die gefastet haben
Ratten (Sprague-Dawley) männlischen Geschlechts mit einem jeweiligen Gewicht zwischen 171 und 174 g erhielten die Testverbindung W-hydrochlorid oral in Tragantschleim in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht/Tag während 4 Tagen. 4 h nach der dritten Dosis wurden die Tiere ohne Futter gelassen bis zu und nach der vierten Dosis. 3 h nach der letzten Dosis wurden die Tiere aus der Schwanzvene ausgeblutet.
- Ab ·
Die Blutglucose-Spiegel wurden durch die Glucose-Oxidase Methode von GOD-Perid bestimmt.
Kontrollgruppen (denen Dosierungen von nicht mit Arzneimittel versehener Tragantlösung gegeben wurden) wurden bei jedem Test eingeschlossen.
Die prozentuale Verminderung in der Konzentration der Blutglucose wurde durch Vergleich mit den gleichzeitigen Kontrollen errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IB aufgeführt.
Tabelle IB
Dosis mg/kg Körperge- % Änderung in der Blutglucose wicht/Tag verglichen mit der Kontrolle
100 -26
Hypolipidämische Aktivität bei Ratten
Männliche VTistar-Ratten mit einem jeweiligen Gewicht von 120 bis 150 g wurden in Gruppen zu acht in Käfigen gehalten und erhielten eine pelletierte Diät mit 0,5% Gew./Gew. Cholesterin und 0,25% Gew./Gew. Cholsäure während 10 Tagen. Während der letzten 3 Tage dieses Zeitraums wurde die Testverbindung oral in einer Dosis von 30, 100 oder 200 mg/kg Körpergewicht/Tag in Tragantschleim verabreicht.
Am Mittag des 10. Tages wurden die Tiere durch Inhalation von Kohlendioxid aus festem Kohlendioxid getötet. Eine Blutprobe wurde durch Herzpunktur entnommen und das Serumcholesterin und die Serumtriglyceride wurden mittels eines Auto-Analysators analysiert.
* ' " von
Kontrollgruppen (welche nur Dosierungen/nicht mit Arzneimittel versehenem Tragantschleim erhielten) wurden bei jedem Test eingeschlossen.
Die prozentualen Verminderungen in der Konzentration des Serumcholesterins und der Serumtriglyceride wurden durch Vergleich mit den gleichzeitigen Kontrollen für jede Konzentration der verwendeten Testverbindung errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Verbindung mg/kg Körper- % Änderung im Serum, vergligewicht/Tag chen mit der Kontrolle
Cholesterin Triglyceride
A 200 -82, -82, -83 -85, -89, -75
100 -35 +36
30 -13 +67
D 200 -63 -59
E 200 -31 +55
F 200 -72 -60
Die Brauchbarkeit der Verbindungen wird durch die Tatsache vergrößert, daß sie nur eine sehr niedrige Toxizitat haben, wie aus dem folgenden Test hervorgeht.
Orale Toxizität bei Mäusen
Gruppen von Mäusen erhielten oral abgemessene Dosen der Testverbindung (in einer 0,5%igen Gew./Vol. wäßrigen Suspension von Tragantschleim) und wurden 3 Tage danach beobachtet. Der Prozentsatz der Tiere, welche während dieses Zeitraums bei jeder Dosierung starben, wurde verwendet, um eine graphische Darstellung zu erstellen, aus der die IAj0* d*h· dieOenige Dosis in mg/kg Körpergewicht, die zum Tode von 50% der Mäuse führt, errechnet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden getestet und die LD50 jeder Verbindung war größer als 1000 mg/kg Körpergewicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden (d.h. Methoden, die bisher verwendet oder in chemischen Literatur beschrieben sind), beispielsweise wie im folgenden angegeben.
(A) Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(K4)]
CCHH-A-Hn^H (II)
(worin A, R2, R^, R , η und ρ wie vorstehend definiert sind) mit einem sulfonierenden Mittel der allgemeinen Formel III
^ -SO2-HaI (III)
worin R1 und m wie vorstehend definiert sind und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet.
Die obige Reaktion wird im allgemeinen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Ge genwart einer Bas^f z,p. eines. Tr^alky!amins* wie Tri- ethylamin, odfr ^ridins» .bei einer Temperatur zwischen O0C und der ^Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Ein Überschuß der ?ase kann als. Lösungsmittel für die Reaktion dienen. ^,;,.T...-.-.:-; ■- Ί: r
(B) Gemäß einem ..weiterenwMerkmal der vorliegenden Er findung werden die JVe;rbindu|jgen. dep .allgemeinen; Formal I hergestellt durch!.^Reaktion einer Yerb^idung der allgemeinen Formel IV s- ,.^,. : τ
COOH
/ 1 2 "5 *
(worin R , R , R , m und: η wie vorstehend definiert sind) oder eines reaktiven Derivats davon, z.B. des SäureqhloridÄ:»: odet" des^Säureestars' davon (gegebenenfalls:: in *s*lfcu;^er^s;Mi3ifc):-M3^ie^ allgemeinen Formel V
(ν)
(v^brin A, R und ρ wie vorgehend definiert sind).
Die obige.,Reaktion;Srird:stm?iälllgeÄedlne^ln^einem"inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Dioxan, und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebinden Mittels, z.B. eines Trialkylamins, wie Triethylamin, bei einer Temperatur durchgeführt, die höher als
Umgebungstemperatur sein kann, beispielsweise zwischen 10 und 5O0C.
Das Säurechlorid kann durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Thionylchlorid durch An wendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden her gestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können her gestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(worin R , Bp und η wie vorstehend definiert sind) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
α COOH ""·■ (VII) N-H
κ-
(worin R , R und η wie vorstehend definiert sind) oder einem reaktiven Derivat, z.B. dem Säurechlorid, davon in ähnlicher Weise, wie dies vorstehend unter (B) beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allge-
- rf -
meinen Formel VII in ähnlicher Weise, wie dies vorstehend unter (A) beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V, VI und VII sind bekannte Verbindungen oder können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre phar mazeutisch annehmbaren Salze und, umgekehrt, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden überführt. Dieses Verfahren ist sowohl als solches nützlich als auch zur Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von deren Salzen, indem der Vorteil der Löslichkeitsdifferenzen in Wasser und verschiedenen organischen Lösungsmittels der Verbindungen und ihrer Salze und irgendwelcher vorhandenen Verunreinigungen mittels bekannter Methoden, wie Kristallisation, ausgenützt wird.
(i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R oder R^ eine Carboxylgruppe bedeutet, können in ihre Salze von pharmazeutisch annehmbaren Basen überführt werden, z. B. durch Reaktion mit der geeigneten Base, wie dem geeigneten Amin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
M1OR (VIII)
(worin M ein Alkalimetallatom darstellt, z.B. Natrium oder Kalium, und R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Ethyl, oder ein Wasserstoffatom bedeutet) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, oder in einem Ge-
-Zi-
misch von Wasser und Aceton; anschließend, falls notwendig, durch Verdampfung eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels und Sammeln des festen Salzes.
Diese Salze können in die Stammverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer geeigneten Säure, z.B. Eisessig, in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Ethanol, und anschließend, falls notwendig, durch Eindampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels und Sammeln der festen Verbindung der allgemeinen Formel I.
(ii) Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit der geeigneten Säure in Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methanol oder Ethanol, und anschließend, falls notwendig, durch Eindampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels und Sammeln des festen Salzes.
Die Säureadditionssalze können in die Stammverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit wäßrigem Ammoniak in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Ethanol, und anschließend durch Behandlung mit einer schwachen Säure, z.B. Eisessig.
Es sei erwähnt, daß bei Durchführung der vorstehend beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung es erwünscht sein kann, chemische Schutzgruppen in die Reaktanten einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden, beispielsweise bei den Methoden der Herstellung der
vorstehend beschriebenen Derivate können Hydroxysubstituenten innerhalb der Definition der Gruppen R und R , wie sie in bezug auf die allgemeine Formel I definiert wurden, in Benzyloxygruppen vor der Reaktion, wie beschrieben, überführt worden sein, und nachfolgend Entfernung der Benzyl-Schutzgruppen.
Es sei erwähnt, daß die Amino-, Alkylamino-, Carboxy- und Hydroxygruppen, welche in bestimmten Reaktanten vorhanden sind, durch irgendeine Schutzgruppe, welche üblicherweise zum Schutz von Aminen, Carbonsäuren oder Alkoholen verwendet wird und deren Verwendung den Rest des Moleküls nicht ungünstigt beeinflußt, geschützt sein können.
Folgende Beispiele werden genannt:
Die Amino- \χηά Alkylamino gruppen können geschützt werden durch Reste, wie tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Chloracetyl oder Trifluoracetyl;
die Carboxylgruppen können geschützt werden durch Reste, wie Methoxymethyl, tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl; und
die Hydroxygruppen können geschützt sein durch Reste, wie Benzyl, Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxyprop-2-yl.
Die verschiedenen Schutzreste können gleichzeitig oder aufeinanderfolgend entfernt werden.
Als Beispiele können genannt v/erden:
1330403
-,23 -
(1) Die Entfernung der Schutzgruppen von Aminen wird folgendermaßen bewirkt:
Im Falle eines tert.-Butoxycarbonyl-, Trityl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylrestes durch Behandlung in einem sauren Medium. Vorzugsweise wird Trifluoressigsäure verwendet und das Verfahren wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 200C durchgeführt,oder wasserfreie oder wäßrige Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfοnsäure wird in Aceton oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches verwendet. Unter diesen Bedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form des Trifluoracetats, des Solvats mit Ameisensäure, des Methansulfonats oder des p-Toluolsulfonats erhalten werden und aus diesen kann die Amingruppe durch irgendeine Methode freigesetzt werden, die zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze bekannt ist,, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird. Insbesondere wird das Verfahren durchgeführt, indem, die Verbindung in Kontakt mit einem Ionenaustauscherharz gebracht wird oder durch Einwirkung einer organischen Base.
Im Falle eines 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylrestes durch Reduktion (besonders durch Behandlung mit Zink in Essigsäure).
Im Falle eines Chloracetyl- oder Trichloracetylrestes durch Anwendung der in der GB-PS 1 454 589 beschriebenen Methode.
Im Falle eines Benzyl-, Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes durch katalytische Hydrierung.
- is-
Im Falle eines Trifluoracetylrestes durch Behandlung in einem basischen Medium.
(2) Die Entfernung der Schutzgruppen von dem Carboxylrest wird folgendermaßen bewirkt:
Im Falle eines tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benz hydrylrestes durch Behandlung in einem sauren Medium unter den oben für die Entfernung des Trityl-Schutzrestes aus einer Aminogruppe beschriebenen Bedingungen. Im Falle des Benzhydrylrestes kann das Verfahren in Gegenwart von Anisol .durchgeführt werden.
Im Falle emer Methoxymethylgruppe durch Behandlung in einem verdünnten, sauren Medium.
Im Falle einer p-Nitrobenzylgruppe durch Reduktion (insbesondere durch Behandlung mit Zink in Essigsäure oder durch Hydrogenolyse).
(3) Die Entfernung der Schutzgruppen von den Hydroxyresten wird folgendermaßen bewirkt:
Im Falle einer Benzyl-, Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe durch Acidolyse, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, wäßriger oder nicht-wäßriger Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Im Falle der 2-Methoxy-prop-2-yl-Gruppe gemäß dem in der GB-PS 2 021 561 beschriebenen Methode.
Es sei erwähnt, daß es erwünscht sein kann, die Natur eines oder mehrerer der Substituenten in einem geeigneten Stadium während der Synthese der Verbindungen gemäß der Erfindung zu ändern, beispielsweise die Ver-
-ΛΑ- 13
bindungen der allgemeinen Formel I, worin R oder R eine Aminogruppe bedeutet, können alternativ hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der
1 ^
allgemeinen Formel I, worin R oder R-' eine Nitrogruppe bedeutet, durch Anwendung oder Anpassung von für eine solche Umwandlung bekannten Methoden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R oder R eine Aminogruppe bedeutet, können in Diazoniumsalze überführt werden, die in der Synthese verwendbar sind, wie beschrieben von Morrison und Boyd's "Organic Chemistry"(1959), und dann in beispielsweise ein Jodatom.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 Verbindung A
32,9 g 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid wurden in 165 ml Pyridin gelöst und 41,2 g 4-ChlorbenzoIsulfonylchlorid wurden in Anteilen zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg auf 520C. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1,5 1 Wasser gegossen, um ein Öl auszufällen, das sich beim Stehen langsam verfestigte. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert und ergab 24,4 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp.175 bis 1770C.
(i) Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid wurde folgendermaßen hergestellt.
. AT·
22,0 g Isatosäureanhydrid wurden in Anteilen zu einer gerührten Lösung von 17,2 g 3-Imidazol-1-yl-propylamin in 100 ml Dioxan während 15 min gegeben. Das Rühren wurde 40 min fortgesetzt, bevor die Lösung im Vakuum eingedampft wurde, und man erhielt 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid als braungelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiele 2 bis 12
Wenn man in ähnlicher Weise,wie in Beispiel 1 für die Herstellung von 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-y1-propyl)-benzamid beschrieben ist, arbeitete, jedoch das 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid bzw. das 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid durch die angegebenen Ausgangsmaterialien ersetzte, so wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt (der Buchstabe der Verbindung ist in Klammern angegeben).
2 (B): 2-(3-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp.139 bis 142°C): Ausgangsmaterial, 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid;
3 (C): 2-(2-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 154 bis 158°C): Ausgangsmaterial,2-ChIorbenzolsulfonylchlorid;
4 (D): 2-(4-Brombenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-y1-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 178 bis 1800C): Ausgangsmaterial,4-Brombenzolsulfonylchlorid;
5 (E): 2-(Benzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp.112 bis 114°C): Ausgangsmaterial ,Benzolsulfonylchlorid;
6 (F): 2-(4-Methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imid azol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp.
147 bis 1490C): Ausgangsmaterial^-Methylbenzolsulfonylchlorid;
7 (G): 2-(3,4-Dißiethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 172 bis 1740C): Ausgangsmaterial,3,4-Dimethylbenzolsulfonylchlorid;
8 (H): 2-(4-Nitrobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (rehfarbener Feststoff, Fp.
148 bis 15O0C): Ausgangsmaterial,4-Nitrobenzolsulfonylchlorid;
9 (I): 5-Chlor-2-(4-chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 125 bis 1280C): Ausgangsmaterial,5-Chlor-2-amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzacid;
10 (J): 2-(2,5-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (hellbrauner Feststoff, Fp. 198 bis 2000C): Ausgangsmaterial,2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid;
11 (K): 2-(2-Nitrobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (hellbrauner Feststoff, Fp. 145 bis 147°C): Ausgangsmaterial,2-Nitrobenzolsulf onylchlorid ;
12 (L): 2-(4-Fluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 117 bis 1180C): Ausgangsmaterial,4-Fluorbenzolsulfonylchlorid.
Beispiel 13 Verbindung M
10,5 g 2-Amino-N-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid wurden in 50 ml Pyridin gelöst und 12,35 g 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden in Portionen wäh-
-25 -
rend 5 min zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg auf 450C Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und das Pyridin im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls eingedampft. Das Öl wurde auf Silikagel chromatographiert, mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (19:1) eluiert und ergab 7 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 122 bis 1230C
Das vorstehend als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-N-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid wurde auf ähnliche Weise, wie zuvor in Beispiel i(i) für die Herstellung von 2-Amino-N-(3-imidazo1-1-ylpropyl)-benzamid beschrieben, hergestellt, wobei jedoch das 3-Imidazol-1-yl-propylamin durch 3-(2-Methylimidazol-1-yl)-propylamin ersetzt wurde.
2-Amino-N-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid wurde in Form eines Öls isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 14 Verbindung N
Arbeitet man gemäß dem zuvor in Beispiel 1 für die Herstellung von 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid beschriebenen Verfahren und ersetzt man 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid durch 2-Amino-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid, so wird 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl!-benzamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 123 bis 125°C, hergestellt.
Das'oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid wurde auf ähnliche Weise hergestellt, wie zuvor in Beispiel I(i) für die Herstellung von 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid beschrieben, jedoch unter Ersatz von 3-Imidazol-1-yl-propylamin durch 3-(4-Methylimi da zo1-1-y1)-p ropylamin.
2-Amino-N-[3-(4-methylimidazol-i-yl)-propyl]-benzamid wurde in Form eines Öls isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 15 Verbindung 0
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie zuvor in Beispiel 14 für die Herstellung von 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benz- amid beschrieben, ersetzt jedoch 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid durch 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, so erhält man 2-(4-Nitrobenzolsulfonamido)-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-propyl]-benzamid in Form eines gelben Feststoffs, Fp. 153 bis 155°C
Beispiel 16 Verbindung P
38,4 g 2-(4-Nitrobenzolsulfonamido)-N-(3-iniidazol-1-yl-propyl)-benzamid wurden in 30 ml Eisessig gelöst und 8,0 g 5%iges Gew./Gew. Palladium-auf-Aktivkohle wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, durch Filtrieren vom Katalysator befreit und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von
- 27 -
-3/1·
wäßrigem Ammoniak auf pH 9 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert und ergab 26,7 g 2-(4-Aminobenzolsulfonamido) -N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 171 bis 175°C
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Nitrobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid wurde gemäß Beispiel 8 hergestellt.
Beispiel 17 Verbindung A
1,56 g 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden während
2 min in Portionen zu einer Lösung von 1,8 g 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid in 50 ml Wasser bei 800C auf einem Dampfbad gegeben. Das Gemisch wurde
3 h bei 80 bis 90°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gebracht. Das ausgefallene Rohprodukt wurde in 2 χ 100 ml Dichlormethan extrahiert; die enstandene Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen Feststoff. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert und lieferte 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl) -benzamid (1,4 g) in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 174 bis 1760C.
Beispiel 18 Verbindung A
3,40 g 2-( 4-Chlorbenzolsulf onamido )-benzoyl chlorid wurden portionsweise bei Raumtemperatur zu einem gerührten Gemisch von 1,29 g 3-Imidazol-1-yl-propylamin, 1,04 g Triethylamin und 25 ml Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur der Mischung stieg auf 33°C.
- 26 -
-32-
Vor dem Eingießen in 500 ml Wasser wurde die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Lösung wurde aus dem Rohprodukt, das als Gummi ausgefällt worden war, dekantiert. Dieses gummiartige Material wurde in 50 ml Dichlormethan aufgelöst, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 2,1 g 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 175 bis 177°C
Beispiele 19 bis 50
Wenn man auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid beschrieben,arbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid und/oder 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid durch die angegebenen Ausgangsmaterialien, so wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt (der Buchstabe der Verbindung ist in Klammern angegeben):
19 (Q): 2-(4-Methoxybenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 179 bis 181°C): Ausgangsmaterial, 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid;
20 (R): 2-(4-Acetamidobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-i-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 192 bis 194°C): Ausgangsmaterial, 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid;
21 (S): 2-(4-Isopropylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 160 bis 162°C): Ausgangsmaterial, 4-Isopropylbenzolsulfonylchlorid;
- 29 -
. 33 -
22 (T): 2-(4-t-Butylbenzolsulf on amido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 163 bis 166°C): Ausgangsmaterial, 4-t-Butylbenzolsulfonylchlorid;
23 (U): 2-(4-0ctylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 109 bis 1110C): Ausgangsmaterial, 4-Octylbenzolsulfonylchlorid ;
24 (V): 2-(4-Ethoxycarbonylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 156 bis 1580C): Ausgangsmaterial, 4-Ethoxycarbonylbenzolsulfonylchlorid;
25 (W): 2-(3-Trifluormethylbenzolsulfonamido)- f> N-(3-imidazol-1 -yl-propyl) -benzamid (weißüdaer Feststoff, Fp. 133 bis 137°C): Ausgangsmaterial, 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid;
26 (X): 2-(3,4-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-L£L·| imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp.
164 bis 1670C): Ausgangsmaterial, 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid;
27 (Y): 2-(2,4-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 152 bis 1550C): Ausgangsmaterial, 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid;
28 (Z): 2-(2,6-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 203 bis 205°C): Ausgangsmaterial, 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid;
29 (AA): 2-(2,3-Dichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 153 bis 155°C): Ausgangsmaterial, 2,3-Dichlorbenzolsulfonylchlorid;
- 20 -
30 (BB): 2-(2-Trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (rehfarbener Feststoff, Fp. 173 bis 1750C): Ausgangsmaterial, 2-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid;
31 (CC): 2-(4-Chlor-2-trif luormethy Ibenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 155 bis 1570C): Ausgangsmaterial, 4-Chlor-2-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid;
32 (DD): 2-(3,5-Bis-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 1090C): Ausgangsmaterial, 3,5-Bis-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid;
33 (EE): 2-(2,4,5-Trichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 190 bis 200°C): Ausgangsmaterial, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid;
34 (FF): 2-(2,3,4-Trichlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 195 bis 197°C): Ausgangsmaterial, 2,3,4-Trichlorbenzolsulfonylchlorid;
35 (GG): 2-(4-Chlor-3-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 148 bis 151QC): Ausgangsmaterial , 4-Chlor-3-trifluormethylbenzoIsulfonylchlorid;
36 (HH): 5-Chlor-2-(3-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 159 bis 162°C): Ausgangsmaterial, 5-Chlor-2-amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid und 3-TrifluormethylbenzoIsulfonylchlorid;
37 (II): 5-Chlor-2-(3,5-bis-trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazo1-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 149 bis 150°C): Ausgangsmaterialien 5-Chlor-2-amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid und 3,5-Bis-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid ;
38 (JJ): 5-Chlor-2-(3-chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-i-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 124 bis 126°C): Ausgangsmaterialien 5-Chlor-2-amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid und 3-Chlorbenzolsulfonylchlorid;
39 (KK): 2-(3-Fluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 147 bis 149°C): Ausgangsmaterial 3-Fluorbenzolsulfonylchlorid;
40 (LL): 2-(3-Fluor-4-methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 155 bis 157°C): Ausgangsmaterial 3-Fluor-4-methylbenzolsulfonylchlorid;
41 (MM): 2-(3-Brombenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp.146 bis 1480C): Ausgangsmaterial 3-Brombenzolsulfonylchlorid;
42 (NN): 2-(3-Nitrobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (rehfarbener Feststoff, Fp. 160 bis 1620C): Ausgangsmaterial 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid;
43 (00): 2-(2,4-Difluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (cremefarbener Feststoff, Fp. 122 bis 1240C): Ausgangsmaterial 2,4-Difluorbenzolsulfonylchlorid;
44 (PP): 2-(3-Methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp* 160 bis 161°C): Ausgangsmaterial 3-Methylbenzolsulfonylchlorid;
45 (QQ): 2-(2-Methylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 139 bis 141°C): Ausgangsmaterial 2-Methylbenzolsulfonylchlo rid;
- 52 -
46 (RR): 2-(2-Fluorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 115 bis 1170C): Ausgangsmaterial 2-Fluorbenzolsulf onylchlorid ;
47 (SS): 2-(2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulforiamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid (blaßbrauner Feststoff, Fp. 181 bis 1840C): Ausgangsmaterial 2-Chlor-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid;
48 (UU): 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(4-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid (weißlicher Feststoff, Fp. 131 bis 1330C): Ausgangsmaterial 2-Amino-N-(4-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid;
49 (W): 2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 130 bis 133°C): Ausgangsmaterial 2-Amino-N-(2-imidazol-1 .-yl-ethyl) -benzamid;
50 (WV): (+)-2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid (weißer Feststoff, Fp. 150 bis 153°C): Ausgangsmaterial (+)-2-Amino-N-(3-imida zo1-1-yl-butyl)-benzamid.
Beispiel 51 Verbindung TT
Eine Lösung von 11,0 g 2-(4-Aminobenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-i-yl-propyl)-benzamid (hergestellt in Beispiel 16) in einem Gemisch von 9,5 ml konz.Salzsäure und 50 ml Wasser wurde auf 0 bis 50C gekühlt, während eine Lösung von 2,09 g Natriumnitrit in 15 ml V/asser während 15 min zugetropft wurde. Eine Lösung von 4,58 g Kaliumjodid in 10 ml Wasser wurde im Verlauf von 30 min zugesetzt, wobei eine Temperatur von 0 bis 10°C aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde dann 15 min auf 95°C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe von 10% Gew./Vol.
- 35 -
wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt, wobei sie abgekühlt wurde. Der feste Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat uiiikristallisiert und ergab 3,4 g 2-(4-Jodbenzolsulfonamido) -N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid in Form eines hellgelben Feststoffs, Fp. 162 bis 166°C.
Beispiel 52 Verbindung W-hvdrochlorid
9,0 g 2-(3-Trifluormethylbenzolsulfonamido)-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid wurden in 90 ml heißem Isopropanol gelöst. Dann wurden 2,0 ml konz.wäßrige Salzsäure zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde unter Bildung eines Öls eingedampft, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 9,3 g 2-(3-Trifluormethylbenzolsulf onamido) -N- (3-imidazol-1 -yl-propyl)-benzamid-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 173 bis 1750C, ergab.
Bezugsbeispiel 1
2-Methylamino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid, das als Ausgangsmaterial verwendet werden kann, wurde folgendermaßen hergestellt.
17,7 g N-Methy!isatosäureanhydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 12,5 g 3-Imidazol-1-ylpropylamin in 150 ml Dioxan während eines Zeitraums von 15 min gegeben. Man rührte weitere 40 min, bevor die Lösung im Vakuum eingedampft wurde, und erhielt 18,0 g 2-Methylamino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid in Form eines lederfarbenen Feststoffs, Fp. 138 bis 1410C, nach Umkristallisation aus Isopropanol.
- 24 -
2-Methylamino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid kann anstelle der in den vorhergehenden Beispielen als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Amino-N-(3-imidazol-1-ylpropyl) -benzamide zur Herstellung entsprechender Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden,
ρ
worin R eine Methylgruppe bedeutet.
Bezugsbeispiel 2
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 verwendete 5-Chlor-2-amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid wurde folgendermaßen hergestellt.
26,7 g 5-Chlorisatosäureanhydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 17,2 g 3-Imidazol-1-ylpropylamin in 150 ml Dioxan über einen Zeitraum von 15 min gegeben. Man rührte weitere 40 min, bevor die Lösung im Vakuum eingedampft wurde, und erhielt 5-Chlor-2-amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid als lederfarbenen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das in Beispiel 48 als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-N-(4-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid wurde auf ähnliche Weise, wie zuvor in Beispiel i(i) für die Herstellung von 2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-propyl)-benzamid beschrieben, hergestellt, wobei jedoch 3-Imidazol-1-yl-propylamin durch 4-Imidazol-1-yl-butylamin ersetzt wurde.
2-Amino-N-(4-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid wurde in Form eines Öls isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das in Beispiel 49 als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-N-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-benzamid wurde .-auf ähnliche Weise hergestellt, wie zuvor in Beispiel i(i) für die Herstellung von 2-Amino-N-(3-imidazol-1-.ylpropyl)-"benzamid beschrieben, jedoch wurde 3-Imidazol-1 -yl-propylamin durch 2-Imidazol-1-yl-ethylamin ersetzt.
2-Amino-N-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-benzamid wurde in Form eines Öls isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das in Beispiel 50 als Ausgangsmaterial verwendete (+)-2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid wurde auf ähnliche Weise hergestellt, wie zuvor in Beispiel i(i) für die Herstellung von 2-Amino-N-(3-imidazo1-1-yl-propyI)-benzamid beschrieben, jedoch wurde 3-Imidazol-1-yl-propylamin durch (+)-3-Imidazol-1-ylbutylamin ersetzt.
(+)-2-Amino-N-(3-imidazol-1-yl-butyl)-benzamid wurde in Form eines Öls isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung parenteral verabreicht werden, sie werden jedoch vorzugsweise rektal oder, bevorzugter, oral verwendet.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist eine oder sind mehrere der aktiven Verbindung(en) mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel, Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Zubereitungen gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wräßige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Susper diermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten,wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, welche nach bekannten Methoden formuliert sind und eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, wobei es notwendig ist, daß er einen solchen Anteil darstellt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird durch den Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und der
Kondition des Patienten ab. Beim Erwachsenen liegen die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht/Tag bei oraler Verabreichung. Beispielsweise bei der Behandlung von Diabetes zwischen 5 und 40 mg/kg Körpergewicht/Tag bei oraler Verabreichung und als hypolipidämisches Mittel zwischen 10 und 50 mg/kg Körpergewicht/Tag bei oraler Verabreichung.
Das folgende Beispiel erläutert die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 53
Gelatinekapseln Größe Nr. 2, welche jeweils enthalten:
mg
2-(4-Chlorbenzolsulfonamido) -N- ^imidazo 1-1-yl-propyl)-benzamid 20 Lactose 100 Stärke 60 Dextrin 40 Magnesiumstearat 1
wurden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Claims (6)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. "Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
    Case 973
    May & Baker Limited, Dagenham, Essex, England
    Patentansprüche
    Benzamidderivate der allgemeinen Formel I
    )E
    (D
    worin bedeuten:
    A einen zweiwertigen, gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Carbamoylrest oder einen Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor; Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkanoyl, Alkanoyloxy oder Alkanoylamino;
    m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3;
    ρ
    R ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest;
    R^ ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Carbamoylrest oder einen Alkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor; Alkyloxy, Alkyloxycarbonyl, Dialkylamino, Alkylcarbamoyl oder Alkanoylamino;
    η eine ganze Zahl zwisehen 0 und 2;
    R einen Alkylrest und ρ eine ganze Zahl zwischen O und 2; sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Benzamidderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CONH—A-
    (II)
    NH
    worin A,
    R- , η und ρ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Sulfonierungsmittel der allgemeinen Formel III
    (R1)
    -SO2-HaI
    (in)
    worin R und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion bringt, und das erhaltene Produkt dann isoliert und es gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Benzamidderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    COOH
    SO; (' . > (IV)
    (R1Jm
    1 2 ■?
    worin R » R » R » m und η wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines seiner reaktiven Derivate, das gegebenenfalls in situ hergestellt wurde, mit einer Verbindung der allgemeinen Fqrmel V
    H5N-A-N N (V)
    worin A, R und ρ wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Reaktion bringt,und daß man das erhaltene Produkt dann isoliert und es gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- und Carboxy-Funktionen, welche in den
    1 ' 3
    Resten R und R^ enthalten sind, vorher geschützt werden und dann nach dem Einsatz der Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 oder 3 wieder freigesetzt werden.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Benzamidderivate gemäß Anspruch 1, in dessen Formel R oder R-^ einen Aminorest oder ein Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat gemäß Anspruch 1,
    in dessen Formel R oder R·^ einen Nitrorest bedeutet, herstellt, indem gemäß Anspruch 2, 3 oder 4 gearbeitet
    wird, und daß man den Nitrorest dann in einen Aminorest überführt, und daß man den Aminorest gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ein Jodatom überführt.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Benzamidderivat gemäß Anspruch 1 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze in Verbindung mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel oder Umhüllungsmittel enthält.
DE19833330403 1982-08-24 1983-08-23 Benzamidderivate Withdrawn DE3330403A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8224296 1982-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3330403A1 true DE3330403A1 (de) 1984-03-01

Family

ID=10532494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19833330403 Withdrawn DE3330403A1 (de) 1982-08-24 1983-08-23 Benzamidderivate

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4507315A (de)
JP (1) JPS5955873A (de)
KR (1) KR840005717A (de)
AT (1) ATA301083A (de)
AU (1) AU1818083A (de)
BE (1) BE897580A (de)
CA (1) CA1195993A (de)
CS (1) CS240973B2 (de)
DE (1) DE3330403A1 (de)
DK (1) DK386783A (de)
ES (2) ES8502691A1 (de)
FI (1) FI832989A7 (de)
FR (1) FR2532310B1 (de)
GB (1) GB2126225B (de)
GR (1) GR78673B (de)
IL (1) IL69544A0 (de)
IT (1) IT1169775B (de)
LU (1) LU84974A1 (de)
NL (1) NL8302947A (de)
NO (1) NO833024L (de)
PT (1) PT77219B (de)
SE (1) SE8304545L (de)
ZA (1) ZA836191B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0239246A1 (de) * 1986-02-24 1987-09-30 Shikoku Chemicals Corporation Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Methode zur Vulkanisation von Epoxy-Harzen
US4886629A (en) * 1988-06-06 1989-12-12 Allied-Signal Inc. Process for the preparation of fluorinated benzene sulfonyl fluorides
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
WO2001002361A1 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2006036670A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2057324A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3349124A (en) * 1957-05-20 1967-10-24 Pfizer & Co C Oral antidiabetic agent
BE756062A (fr) * 1969-09-11 1971-03-11 Boehringer Sohn Ingelheim Derives de 1,1,1-trichlorethane leurs procedes de fabrication et leur utilisation en tant que substances biocides
DE2500157C2 (de) * 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DK148576A (da) * 1975-04-18 1976-10-19 Boehringer Mannheim Gmbh Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling
US4317915A (en) * 1976-08-23 1982-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Novel thiophene derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
US4245120A (en) * 1977-09-27 1981-01-13 American Cyanamid Company 4-(Monoalkylamino)benzene polycarboxylic acids
LU79008A1 (de) * 1978-02-03 1979-09-06 Byk Gulden Lomberg Chem Fab W-(n-alkyl-n-benzoyl-amino)-phenylalkansaeuren,ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0239246A1 (de) * 1986-02-24 1987-09-30 Shikoku Chemicals Corporation Imidazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Methode zur Vulkanisation von Epoxy-Harzen
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
US4886629A (en) * 1988-06-06 1989-12-12 Allied-Signal Inc. Process for the preparation of fluorinated benzene sulfonyl fluorides
WO2001002361A1 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2006036670A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds
US7297816B2 (en) 2004-09-24 2007-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide compounds
US7855292B2 (en) 2004-09-24 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA836191B (en) 1984-04-25
ATA301083A (de) 1985-11-15
ES528012A0 (es) 1985-06-16
NO833024L (no) 1984-02-24
AU1818083A (en) 1984-03-01
US4507315A (en) 1985-03-26
IT1169775B (it) 1987-06-03
DK386783D0 (da) 1983-08-23
GB2126225A (en) 1984-03-21
GB2126225B (en) 1985-10-09
SE8304545D0 (sv) 1983-08-22
IL69544A0 (en) 1983-11-30
PT77219A (fr) 1983-09-01
JPS5955873A (ja) 1984-03-31
GR78673B (de) 1984-09-27
KR840005717A (ko) 1984-11-16
SE8304545L (sv) 1984-02-25
BE897580A (fr) 1984-02-23
FR2532310B1 (fr) 1986-01-10
ES525099A0 (es) 1985-01-16
ES8505935A1 (es) 1985-06-16
IT8322629A0 (it) 1983-08-24
GB8322539D0 (en) 1983-09-21
PT77219B (fr) 1986-02-04
FR2532310A1 (fr) 1984-03-02
DK386783A (da) 1984-02-25
FI832989A0 (fi) 1983-08-22
LU84974A1 (fr) 1984-03-23
ES8502691A1 (es) 1985-01-16
CA1195993A (en) 1985-10-29
CS240973B2 (en) 1986-03-13
NL8302947A (nl) 1984-03-16
CS612483A2 (en) 1985-06-13
FI832989A7 (fi) 1984-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2366070C2 (de)
DE3324034C2 (de)
DE1470053A1 (de) 5,6-disubstituierte (3-Aminopyrazinoyl)-guanidinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3443968A1 (de) Neue pyridin-2-ether beziehungsweise pyridin-2-thioether mit einem stickstoffhaltigen cycloaliphatischen ring
CH616921A5 (de)
DE2706977A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2160946C3 (de) aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3231255A1 (de) Tetrazin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19824175A1 (de) Amino-azol-Verbindungen
DE2828529A1 (de) Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE3330403A1 (de) Benzamidderivate
DE69416540T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und pharmazeutische Verwendung
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3509333A1 (de) Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
EP0170861B1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH643830A5 (de) Bis-moranolin-derivate.
DE2941592A1 (de) 2,6-diaminonebularine und verfahren zu deren herstellung
DE3781703T2 (de) 2-benzimidazolylalkylthio(oder sulfinyl- oder sulfonyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als arzneimittel.
DE68911944T2 (de) Cardiotonische Alkanoyl- und Aroyloxazole.
DE3247454A1 (de) Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0174459B1 (de) 9- beziehungsweise 11-(Nitro)-apovincaminsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD258812A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer ixoxazolderivate
DE2403416C2 (de) 1-Phenylimidazol-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE69500156T2 (de) Imidazopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8181 Inventor (new situation)

Free format text: ASHTON, MICHAEL JOHN, CHELMSFORD, ESSEX, GB COOK, DAVID CHARLES, LONDON, GB DANIELS, COLIN JAMES, ROMFORD, ESSEX, GB LOVELESS, ANTHONY HOWARD, HORNCHURCH, ESSEX, GB PRATT, JEREMY DAVID, ROMFORD, ESSEX, GB BULL, BERNARD THOMAS, ST.CLETHER,LAUNCESTON, CORNWALL, GB

8139 Disposal/non-payment of the annual fee