DE3216300A1

DE3216300A1 - Neue ergotanilide, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE3216300A1
Application number: DE19823216300
Authority: DE
Inventors: Günter Dr. 1000 Berlin Neef; Gertrud Dr. Schröder
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1982-04-26
Filing date: 1982-04-26
Publication date: 1983-10-27

Description

Neue Ergotanilide,
ihre Herstellung und Verwendung Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Bekanntermaßen sind Anilide der Lysergsäure und der 9.10-Dihydrolysergsäure wertvolle Pharmazeutika.
Aus der US PS PS 4.101.552 sind eine Reihe von Lysergsäure-und von 9.10-Dihydrolysergsäurederivaten bekannt, die antihypertensiv auf den Blutdruck wirken. Von substituierten Aniliden der Lysergsäure und der 9.10-Dihydrolysergsäure ist aus der US PS 3,504,633 bekannt, daß diese eine Anti-serotonin-Wirkung, eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem oder eine anti-depressive Wirkung ähnlich der von tricyclischen Antidepressiva haben.
Es wurde nun überraschender Weise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei denen C9.....C10 eine C-C-Einfachbindung 10 iind X Wasserstofi der 4-ständiges Halogen bedeutet, eine antihypotone Wirksamkeit zeigen.
Insbesondere zeigen das 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäureanilid und das 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid) im Untersuchungsmodell von Timmermanns (Timmermanns,P.B.M.W.M.
Kwa, H.Y. u. Van Zwieten, P.A., Naunyn-Schmiedebergs Arch.
Pharmacol. 310(1979)189-193) an der despinalisierten Ratte eine Steigerung des mittleren arteriellen Blutdrucks, des peripheren Gefäßwiderstands und des Herzminutenvolumens.
Für die Versuche wurden normotone, männliche Ratten mit einem Gewicht von 280-320 g verwendet. Die Tiere wurden decerbiert, entmarkt, beidseitig vagotomiert und mit einem Kleintierbeatmungsgerät beatmet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Tieren intravenös verabreicht (Dosis: 0,1 und 1,0 mg/kg). Der Blutdruck wurde über einen Katheter in der A. femoralis blutig gemessen und die Herzfrequenz anhand eines mitgeschriebenen Elektrokardiogramms bestimmt (Ableitung A nach Spoerri, H., Arch.Wiss.Prakt. Tierheilkunde 79(1944) 1-57).
Das Herzminutenvolumen wurde nach der Kälteverdünnungsmethode ermittelt (Mannesmann, G. u. Müller, B. , J. Pharmacol.
Meth. 4 (1980) 11-18).
Hierzu wurde den Tieren ein Katheter zur Injektion der Kältelösung in der rechten V. jugularis und ein Thermistor in der Bauchaorta plaziert. Der periphere Gefäßwiderstand wurde nach folgender Formel bestimmt: 6 x M wobei P V (ml/min/100 g KC) M m den mittleren arteriellen Blutdruck und Vm das Herzminutenvolumen darstellen.
Die untersuchten Verbindungen zeigten in beiden untersuchten Dosierungen deutliche blutdrucksteigernde Effekte, die mit einer Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes und des Herz- minutenvolumens einhergingen. Nach Verabreichung der Dosis von 1 mg/kg dieser Verbindungen war nach einer 1/2 bis einer Stunde nach Injektion noch eine Blutdruckerhöhung vorhanden, die 100 % über dem Ausgangswert lag.
Die Herzfrequenz wurde nicht beeinflußt. Die gefundenen Effekte lassen sich durch al-Rezeptorenblocker wie Prazosin dosisabhängig antagonisieren.
Beide Verbindungen eignen sich somit als Arzneimittel zur Therapie des Hypotonus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Galenik zur Herstellung von Arzneimitteln für die orale Applikation verwendet. Sie werden hierzu entweder in freier Form als Base oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes in z.B. Säften, Sirupen, Dragees, Tabletten oder Kapseln gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zur Anwendung gebracht. (Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure erhalten und anschließend durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt).
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen im Bereich von 5-100 mg/Tag und eine Dosierungsform enthält 1-20 mg Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung er f ndungsgcmäßcn Verbindungen der Formel I, die sowohl neue als auch bekannte Verbindungen umfaßt.
Die bekannten Verfahren (DE AS 28 02 023, US PS 3 904 633, US PS 4 101 552 und DE PS 659 085) gehen von einer Lysergsäure der allgemeinen Formel C1~4 C, -Alkyl R2 r H, Br, C1 atis, die zunächst in ein reaktives, funktionelles Derivat, wie Säurechlorid, Säureazid oder gemischtes Anhydrid überführt wird, das anschließend mit einem entsprechend substituierten Anilin zum gewünschten Anilid zur Reaktion gebracht wird.
Die bekannten Verfahren lassen sich im allgemeinen gut auf die 9.10-Dihydrolysergsäure anwenden, versagen jedoch häufig bei der Lys.ergsäure selbst, wie bereits W.L. Garbrecht, J.Org.Chem. 24 , 368 (1959) in einer vergleichenden Untersuchung feststellt.
Die thermische und chemische Instabilität der Lysergsäure führt dazu, daß die bekannten Verfahren zu Herstellung von Lysergsäure-aniliden zumeist mit schlechten chemischen Ausbeuten verlaufen und selbst in den Fällen, in denen gute chemische Ausbeuten erzielt werden, führen Reaktions- und/oder Aufarbeitungsbedingungen zu einer Isomerisierung an C-8 des Molekülgerüsts, wobei Gemische von Lysergsäure-anilid und Isolysergsäure-anilid erhalten werden. Die Trennung der Isomeren ist zwar im allgemeinen möglich, jedoch mindert sich dadurch die Ausbeute an gewünschtem Produkt.
Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von Aniliden in der Ergolinreihe zu finden, das in hoher Ausbeute stereospezifisch die gewünschten Anilide liefert.
Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von Lysergsäure-estern der allgemeinen Formel II worin C9 C10 eine CC-Einfach- oder C=C-Doppelbindung, R Methyl oder Ethyl, R 2 Wasserstoff, Chlor oder Brom und R6 C1-4-Alkyl bedeuten, mit dem Reaktionsprodukt der Umsetzung von äquimolaren Mengen Trimethylaluminium und Anilin oder einen Anilinderivat der allgemeinen Formel worin X C1-4-Alkyl, C1 4-Alkoxy, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, NH2, NHR' (R' = C1-4-Alkyl und -Acyl), NR'R' (R' = C1-4 4-Alkyl und C1-4-Acyl; R' = C1-4-Alkyl und R' und R'' gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, in welchem eine CH2 - bzw. CH-Gruppe durch N., 0 oder S substituiert sein kann), und SR''' (R''' = C1-4-Alkyl und Phenyl) bedeuten, wobei ein Intermediat der allgemeinen Formel (CH)2AL-NH-3 wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet wird, in einem inerten Lösungsmittel die gewünschten Anilide der Formel 111 gebildet werden.
Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von O-40°C7 vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Alkyl bzw. Alkoxy mit 1-4 C-Atomen leitet sich von Alkanen wie Methan, Ethan, Propan, i-Propan und Butan ab.
Acyl mit 1-4 C-Atomen leitet sich von aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure, ab.
Falls die Substituenten R' und R' gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, sind damit Gruppen gemeint wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl und Piperidyl. Im Fall der Substitution einer CH- bzw. CH -Gruppe durch ein 0-, S- oder N-Atom sind 2 Gruppen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Isothiazolirdinyl gemeint.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man Trimethylallaminium in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung mit dem Anilin bzw. dem Anilinderivat umsetzt und anschließend den Lysergsäure-ester langsam zugibt.
Als Lösungsmittel seien neben Toluol genannt Benzol, Hexan und Methylenchlorid.
Zweckmäßig ist das Arbeiten unter Schutzgas, wie z.B.
unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre.
Nach der Umsgetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wobei man wahlweise die freie Base oder ein Salz der freien Base erhält. Als Salz kommt insbesondere das Salz der Weinsäure in Frage. Geeignet sind aber auch andere Säuren, z.B. phosphorige Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure und Naleinsäure.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in seiner einfachen Handhabung von Reaktion und Aufarbeitung, in der hohen chemischen Ausbeute und vor allem in der überraschenden Tatsache, daß bei der Ulsetzung der Lysergsäure-ester kein. Isomerisierung auftritt, d.h., daß Isolysergsäure-anilide als unerwünscht Nebenprodukte nicht gebildet werden.
Diese Feststellung ist keineswegs selbstverständlich, wenn man bedenkt, daß Trimethylaluminium und davon abgeleitete Derivate als hochwirksame Lewissäuren Verwendung finden. So hätte der Lewissäure-Charakter der Verbindungen der Formel II kaum erwarten lassen, daß die Umsetzung von Lysergsäure-estern unter Konfigurationserhalt verlaufen würde. Auch die hohen chemischen Ausbeuten sind für den Fachmann überraschend, da das Ergolingerüst weitere Gruppierungen aufweist (N-l, C-3, N-6), die mit einer Lewissäure in Wechselwirkung treten könnten.
Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren erläutern: Beispiel Zu 16,7 ml einer 10 eigen Lösung von Trimethylaluminium (19,2 znmol) in Toluol tropft man unter Eiswasserkühlung und Argonbegasung 1,83 ml 4-Fluoranilin in 10 ml Toluol. Anschließend rührt man 30 Minuten.
bei Raumtemperatur und gibt danach tropfenweise ino Lösung von 2,72 g (9,6 mmol) Lysergsäuremethylester in 20 ml Toluol und 20 ml Methylenchlorid hinzu. Die Reaktionslösung wird dann noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch kann auf zwei Wege aufgearbeitet werden.
Variante A: Unter Eiswasserkühlung wird überschüssiges Reagenz durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser zerstört.
Die Reaktionslösung wird danach mit 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol verdünnt, über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Essigester/Diisopropylether erhält man 3,35 g Lysergsäure-p-fluoranilid (96,2 %) vom Schmelzpunkt 203-206 OC (Zersetzung).
Variante B: Zur Reaktionlösung gibt man portionsweise 8,5 g festes Natriumfluorid bei Raumtemperatur hinzu, rührt weitere 30 Minuten, filtriert über Celite, wäscht den Filterrückstand mit Methylenchlorid und engt das Filtrat ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird in ca. 20 mi Methanol gelöst, mit 1,0 g l(+)-Weinsäure versetzt und über Nacht bei -5°C zur Kristallisation belassen. Man erhält 4,4 g (89,2 X) Lysergsäure-p-fluoranilid als Hydrogentartrat vom Schmelzpunkt 152 -155 °C (Zersetzung) Analog werden hergestellt: a) Lysergsäure-(3-fluoranilid), Hydrogentartrat, Fp. 144-149 °C (Zersetzung), Ausbeute 91 X b) Lysergsäure-(4-methoxyanilid), Hydrogentartrat, Fp. 155-158 °C (Zersetzung), Ausbeute 100 X c) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbon-äure-(4-methylanilid), Fp. 241-244 OC, Ausbeute 95 %.
d) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbönsäure-(2-aminoanilid), Fp. 249-253 OC, Ausbeute 85 X e) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäureanilid, Fp. 231 QC; Ausbeute 100 % f) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(2.6-dichloranilid), Fp. 262 °C (Zersetzung), Ausbeute 86 % g) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid), Fp. 251-255 OC, Ausbeute 98 % h) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-chloranilid), Fp. 247-251 OC, Ausbeute 100 X i) N-9.10-Dihydrolysergyl-m-amino-benzoesäurediethylamid, Fp. 133-141 OC, Ausbeute 97 X j) 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(3-trifluormethylanilid), Fp. 130 OC, Ausbeute 88 X k) 9.10-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolin-carbonsäure-(4-fluoranilid), Hydrogentartrat, Fp. 138-142 °C (Zersetzung), Ausbeute 92 % 1) 2-Chlor-lysergsäure-(4-methoxyanilid), Hydrogentartrat, Fp. 146-148 °C, Ausbeute 87 X

Claims

Patentansprüche 1. Ergotierivate der allgemeinen Formel worin C9....C10 eine CC-Einfachbindung und X Wasserstoff oder 4-ständiges Fluor, Chlor oder Brom bedeuten.
2. 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäureanilid.
3. 6-Methyl-ergolin-8ß-carbonsäure-(4-fluoranilid).
erfahren zur Herstellung von Ergotderivaten der allgemeinen Formel III worin C9 .... C10 eine CC-Einfach- oder C=C-Doppel-10 bindung, R2 Wasserstoff, Chlor oder Brom R6 C1-4-Alkyl und X C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, NH2, NHR' (R' = C1-4-Alkyl und -Acyl), NR' R ( R.' = C1-4-Alkyl und C1 Acyl, R'' == C1-4-Alkyl und R' und R' gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, in welchem eine CH2 - bzw. CH-Gruppe durch N, 0 oder S substituiert sein kann), und SR''' (R''' = C1-4-Alkyl und Phenyl) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Lysergsäureester der allgemeinen Formel II worin C9 .... C10, 6 R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben und R für Methyl oder Ethyl steht, mit dem Reaktionsprodukt der Umsetzung von äquimolaren Mengen Trimethylaluminium und Anilin oder einem Anilinderivat der allgemeinen Formel worin X die obe angegebene Bedeutung hat, wobei ein Intermediat der allgemeinen Formel (CH3)2Al-NH- gebildet wird, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 als Arzneimittel mit blutdrucksteigernder Wirkung.