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DE3215269A1 - Durch eine heterocyklisch-aromatische gruppe n-substituierte, neuartige piperidin-, piperazin- und homopiperazin-derivate, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der therapie - Google Patents

Durch eine heterocyklisch-aromatische gruppe n-substituierte, neuartige piperidin-, piperazin- und homopiperazin-derivate, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der therapie

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Publication number
DE3215269A1
DE3215269A1 DE19823215269 DE3215269A DE3215269A1 DE 3215269 A1 DE3215269 A1 DE 3215269A1 DE 19823215269 DE19823215269 DE 19823215269 DE 3215269 A DE3215269 A DE 3215269A DE 3215269 A1 DE3215269 A1 DE 3215269A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
group
value
benzimidazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823215269
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Francois Ancher
Patrick 92500 Rueil Malmaison Guerret
Michel 78530 Buc Langlois
Jacky 78230 Le PeoQ Tisne-Versailles
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8108226A external-priority patent/FR2504532A1/fr
Priority claimed from FR8206094A external-priority patent/FR2524884A1/fr
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of DE3215269A1 publication Critical patent/DE3215269A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

worin:
das Paar (X,n) irgendeinen der folgenden Werte annimmt: (N,1), (N,2) , (CH,1);
R darstellt:
- ein Wasserstoffatom,
- eine Alkylcarbonyl- oder Alkyloxycarbonyl-Gruppe, worin der Alkylrest linear oder verzweigt ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist,
- eine heterocyklische Carbonyl-Gruppe (heterocyklisch CO), in der der Heterocyklus ein Fury-, Thienyl-, Tetrahydrofuryl-, Pyridyl- oder [(Methylthio-2) oxadiazol-1,3,4,ylJ -5-Kern ist,
-eine Kettenbildung von Benzoyl, Trimethoxy-3,4,5, cinnamoyl, Allyloxycarbonyl, (Methyl-2-propen-1 yl-3) oxycarbonyl, Benzylcarbonyl oder Phenoxycarbonyl,
- Phenylthio-Gruppe, ausgenommen in den Fällen, wo X die CH-Gruppe darstellt, und
- AR irgendeinen der folgenden Kerne bezeichnet:
Benzimidazolyl-4(7);(Alkyl-2) benzimidazolyl-4(7), in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; (Phenyl-2) benzimidazolyl-4(7); (Benzyl-2) benzimidazolyl-(4,7); Purinyl-6, ausgenommen in dem Falle, wo das Paar (X,R) den Wert (N,H) ; Benzotriazolyl-4(7); Indolyl-7; Indolyl-4, jedoch dies lediglich in dem Fall, wo das Paar (X,η) den Wert (N,1 ) annimmt.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Zusatzsalze organischer Säuren oder Minerale der Derivate von der Formel (I).
Unter diesen Derivaten nach der Erfindung sind insbesondere diejenigen zu erwähnen, bei denen die Gruppe (X,n,R) den Wert (N,1,H) annimmt und Ar eine Benzimidazolyl-4(7)-, Benzotriazolyl-4(7)-, Indolyl-4- und Indolyl-7-Gruppe darstellt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Herstellungsverfahren der Derivate von der Formel (I ) und ihrer Salze. So werden
A/ die Verbindungen nach der Formel (I), bei denen Ar den Benzimidazolyl-4(7)-Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (n,2) oder (CH,1) annimmt, und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, während das Paar (X,R) jedoch nicht die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) annehmen kann, nach einem Verfahren erhalten werden, das in einer cyklisierenden Reduktion durch Wasserstoff in Gegenwart von Ameisensäure, vorzugsweise im Autoklav bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Palladium auf Kohle von 10% der Verbindungen folgender Formel besteht:
worin η,X,R dieselben Bedeutungen haben, wie in der Formel (I), während das Paar (X,R) den Wert (N,H) oder (N,Phenylthio). nicht annehmen kann.
Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Kondensation von Chloro-3 nitro-2 anilin erhalten, vorzugsweise in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, Acetonitril, Aceton, einem Alkohol, Toluol und in Gegenwart von einem basischen Mittel, wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, mit den Verbindungen der Formel:
HN X-R (111)
2 η ·
worin n,X und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (II) haben.
Die Verbindungen der Formel (III) sind.ansich bereits bekannt oder werden nach den in der Literatur beschriebenen, herkömmlichen Verfahren hergestellt.
B/ Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Ar die Kerne (Alkyl-2) benzimidazolyl-4(7), worin der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, (Phenyl-2) benzimidazolyl-4 (7) oder (Benzyl-2) benzimidazolyl-4(7) enthält, die Gruppe (X) den Wert (N,1) , (N,2) oder CH,1) annimmt, und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, wobei das Paar (X,R) jedoch nicht die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) annehmen kann, werden durch Zyklisieren der Verbindungen der Formel
:- R UV)
erhalten, worin n,X und R dieselben Bedeutungen wie in der
Formel (II)haben , vorzugsweise in alkoholischer Lösung (z.B. Äthanol) mit den Chlorhydraten der Imidate der Formel NH
OEt
worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- und eine Benzyl-Gruppe darstellt.
Die Verbindungen der Formel (IV) werden durch Hydrieren, vorzugsweise in alkoholischem Medium und in Gegenwart von Palladium auf Kohle zu 10% , der Verbindungen der Formel (II) erhalten.
C/ Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Ar den Purinyl-6-Kern darstellt, nimmt die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (N,2) oder (CH,1) an und R hat dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I), während jedoch das Paar (X,R) die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) nicht annehmen kann; sie werden durch Kondensation, vorzugsweise in n-butanol, der Verbindungen nach der Formel (III) mit Chloro-6 purin erhalten.
D/ Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Ar den Benzotriazolyl-4(7)-Kern darstellt, nimmt die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (N,2) oder (CH ,1) an und R hat dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I), während das Paar (X,R) jedoch nicht die Werte (N,H) und (N-Phenylthio) annehmen kann; sie werden durch Kondensation der Verbindungen der Formel (IV) mit einem metallalkalisehen Nitrit, wie Natrium, vorzugsweise in wässrigem Medium und in Gegenwart von Essigsäure erhalten.
E/ Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Ar den Indolyl-7-Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (N,2) oder (CH,1) annimmt und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, während das Paar (X,R) jedoch die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) nicht annehmen kann, werden
durch zyklisierende Reduktion durch Sauerstoff- vorzugsweise im Äthylacetat-Medium und in Gegenwart von Palladium auf Kohle zu 10% und im Autoklav - der Verbindungen folgender Formel erhalten
- R
(VI)
worin X,η und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (III) haben.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden durch Kondensation der Verbindungen der Formel (III) mit Chlor-3 nitro-2 phenylacetonitril erhalten, das ansich durch Einwirkung von Natriumcyanid, vorzugsweise in alkoholischem Medium, auf Bromomethyl-1 nitro-2 chloro-3 benzol erhalten wird.
F/ Die Verbindung der Formel (I) , bei der Ar den Indolyl-4-Kern darstellt, nimmt die Gruppe (X,n) den Wert (N,1) an und R stellt das Wasserstoffatom dar; sie wird durch Hydrogenolyse - vorzugsweise in äthanolischem Medium und in Gegenwart von Palladium auf Kohle zu 5% - der Verbindung der Formel (I) von besonderer Struktur erhalten:
.J-COC^ ^A
/ 1
H
(Ia)
die als solche durch Aromatisieren durch ein Ferricyanid eines'Alkalimetalls, wie Kalium, besonders in wässrigem Medium, des Indolins der Formel
(VII)
erhalten. Diese letztere wird durch saure Hydrolyse, besonders mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure 1 N, der Verbindung folgender Formel erhalten:
(VIII)
Diese wird durch Kondensation im DMF und in Gegenwart von
Triäthylamin des Chloroformiats von Benzyl mit der Verbindung nachstehender Formel erhalten:
CH CO-N
- H
(IX)
Diese erhält man durch Kondensation in Butoxy-äthanol, in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kaliumfluorid, von Bis-chloroäthylaminchlorhydrat mit der Verbindung der Formel
(X)
Die Verbindung der Formel (X) als solche wird durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium auf Kohle zu 10% und in äthanolischem Medium der Verbindung folgender Formel erhalten:
CH ,CO-
(XI)
Diese wird durch Acetylieren durch Essigsäureanhydrid von Nitro-4 indolin erhalten. Letzteres wird in einer 3-stufigen Synthese dargestellt, die darin besteht, daß Dinitro-2,6 toluol durch Paraformaldehyd in Gegenwart von Natriumäthylat in einer Lösung von DMSO behandelt
wird; danach wird (Dinitro-2,6)phenyl-2 -äthanol, das hierbei erhalten wird, mit Natriumsulfid in Gegenwart von Natriumbicarbonat in wässriger Lösung und Methanol behandelt und schließlich das erhaltene (Amino-2 nitro-6) phenyl-2 äthanol mit 48%-iger Bromwasserstoffsäure behandelt.
•G/Die Verbindungen der Formel (I), bei denen Ar den Benzimidazolyl-4(7), (alkyl-2)benzimidazolyl-4(7)-Kern darstellt, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome, (Phenyl-2)benzimidazolyl-4(7), (Benzyl-2) benzimidazolyl-4(7), Purinyl-6, Benzotriazolyl-4(7) oder Indolyl-7 aufweist und die Gruppe (X,n,R) den Wert (N,1,H) oder
(N,2,H) annimmt, werden erhalten - entweder durch Spaltung mit vorzugsweise 48%-iger Bromwasserstoffsäure der Verbindung der Formel (I) von besonderer Struktur
Ar1-N N- COOEt (Ib)
worin η den Wert 1 oder 2 und Ar1 die unmittelbar zuvor genannten Gruppen bezeichnet.
- oder durch Spaltung der Verbindungen nach Formel (Ib) durch wässriges Baryt [Ba(OH)„7J ,
wobei die Verbindungen der Formel (Ib) entsprechend den unter den Punkten A/ und E/ oben erläuterten Verfahren dargestellt werden.
H/ Die Verbindungen der Formel (I) , bei denen die Gruppe (X,nrR ) den Wert (N,1, Phenylthio) oder (N,2,Phenylthio) annimmt, werden durch Kondensation von N-phenylthiophthalimid mit den Verbindungen der Formel (I) von besonderer Struktur erhalten:
-17-
Ar-N N-H (Ιο)
Vn
worin η die Werte 1 oder 2 annimmt und Ar dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat.
Die Verbindungen der Formel (Ic) werden gemäss dem in den obigen Absätzen G/ und F/ beschriebenen Protokoll erhalten.
I/ Die Verbindungen der Formel (I) von besonderer Struktur:
Ar - / \ - COR, (M)
V. ' f
in der Ar dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat und R2 eine Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe darstellt, in denen der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome, einen Phenylkern, ferner einen Furyl-, Thienyl-,Pyridil-, Tetrahydrofuryl-, [jMethylthio-2)] oxadiazol-1 , 3 , 4yl -5 oder Trimethoxy-3,4,5 styryl-Kern oder eine Allyloxy-, (Methyl-2 propen-1 yl-3) oxy-, Phenoxy- oder Benzyloxy-Gruppe aufweist, die bereits nach den in den obigen Absätzen A/ bis E/ erhalten wurden, können ebenfalls nach der Art von Ry durch Kondensation der Verbindungen der Formel (Ic) mit den Säurechloriden (oder Chloroformiaten) oder den Säureanhydriden von der Formel »2 COCl ■ (XII)
"«"V (XII.)
erhalten werden, in denen R, dieselbenBedeutungen wie in der Formel (Id) haben, wobei diese Kondensation vorzugsweise im Pyridin oder in einem organischen, aprotischen (kein Proton abgebenden oder aufnehmenden) Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, DMF oder THF und in Gegenwart von
Triäthylamin bewirkt wird.
Wie bereits oben angegeben wurde, können die Salze der Derivate von der Formel (I) mit organischen oder mineralischen Säuren gebildet werden. Unter den organischen Säuren kann man besonders die Maleinsäure und unter den mineralischen Säuren wäre die Bromwasserstoff- und die Chlorwasserstoffsäure zu erwähnen .
Diese Salze können durch einfache Reaktion des Derivats der Formel (I) mit der Säure dargestellt werden, wobei beide sich in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol beispielsweise befinden.
Die folgenden Präparate werden beispielshalber zur Erläuterung der Erfindung beschrieben:
BEISPIEL. 1: (Carbäthoxy-4 piperazino-1.)-4 (7) benzimidazol,
Maleat (I) Code-Nummer; 13
1. Stadium : (Carbäthoxy-4 piperazino-1)-3 nitro-2 anilin (II)
Man bringt während 15 Stunden eine Suspension von 6,9 g Chloro- 3 nitro-2 anilin, von 5,7 g N-carbäthoxy-piperazin auf Rückstrom [(III)j , ebenso 5 g Kaliumcarbonat in 15 ml D.M.F. Dann gießt man in Eiswasser ein, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und lässt den Rückstand in Isopropyäther kristallisieren. Man isoliert so 7 g der erwarteten Verbindung.
.Ausbeute: 69% . Schmelzpunkt: 1100C.
Nach demselben Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reagenzien ausgehend, erhält man die Verbindungen der Formel (II) nach der Erfindung, die zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) erforderlich sind, besonders die folgenden:
- (Acetyl-4 piperazino-1)-3 nitro-2 anilin (Schmelzpunkt: 142°C)
- [(Methyl-2) propionyl-4 piperazino-ij -3nitro-2 anilin
(Schmelzpunkt: 143°C)
- f(Furoyl-2)-4 piperazino-ij -3 nitro-2 anilin (Schmelzpunkt: 1550C)
~r(Thienoyl-2)-4 piperazino-ij -3 nitro-2 anilin(Schmelzpunkt: 138°C)
- (Benzoyl-4 piperazino-1) - 3 nitro-2 anilin (Schmelzpunkt: 1900C) ^
~JjTetrahydrofuranoyl-2)-4 piperazino-1J -3 nitro-2 anilin (Schmelzpunkt: 1560C)
- (Nicotinoyl-4 piperazino-1 - 3 nitro-2 anilin(Schmelzpunkt: 1880C)
- (Carbäthoxy-4 homopiperazino-1)-3 nitro-2 anilin (öl)
τ- (Carbäthoxy-4 piperazino)-3 nitro-2 anilin (Schmelzpunkt: 77°C)
Maleat von (Carbäthoxy-4 piperazino-1) -4 (7) benzimidazol(I).
Man lässt während zwei Stunden im Autoklav bei Raumtemperatur und unter Wasserstoffdruck eine Suspension von 7 g von (Caräthoxy-4 piperazino-1)-3 nitro-2 anilin (II), die im vorigen Stadium erhalten wurde, und 1,4g
Palladium auf Kohle zu 10% in 50%-iger Suspension in Wasser, in 200 ml 99%-iger Ameisensäure, verrühren. Dann fügt man 4 ml Chlorwasserstoffsäure 11N hinzu und bringt während zwei Stunden und dreißig Minuten zum Rückstrom. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat, entnimmt den Rückstand im Wasser, neutralisiert mit Hilfe von Ammoniak, extrahiert in Chloroform, wäscht mit Wasser aus, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat, löst dieses in Aceton auf und fügt eine Lösung von 2,6 g Maleinsäure in 20 ml Aceton hinzu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag und lässt ihn in A'thanol rekristallisieren. Man isoliert so 4 g der erwarteten Verbindung.
Nach demgleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reagenzien, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in der nachstehenden Tabelle I unter den Code-Nummern 2 bis 12, 14 bis 23 und 3ο erscheinen.
BEISPIEL 2: Phenyl-2 (carbäthoxy-4 piperazino-1)-4 (7) benzimidazol (I) Code-Nummer: 28 . 1. Stadium: Diamino-2,3 phenyl)-4
carbäthoxy-1 piperazin [IVj
Man hydriert im Autoklav bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 15o Millibar während einer Stunde und 3 0 Minuten eine Suspension von 5 g (Carbäthoxy-4 piperazino-1)-3 nitro-2 anilin [(1I)I und °'5 g Palladium für Kohle zu 10% in 100 ml Äthanol. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat und lässt den Rückstand in Äthyläther kristallisieren. Man isoliert auf diese Weise 2,8 g der gesuchten Verbindung.
. Ausbeute: 63%
. Schmelzpunkt: 1o7°C
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reagenzien, erhält man die Verbindungen der Formel (IV), die zur Synthese der Verbindungen nach der Formel (I) erforderlich sind.
Phenyl-2 (Carbäthoxy-4- piperazino-1) -4 (7) Benzimidazole (I)
Man bringt im Gegenfluß während 30 Minuten eine Lösung aus 2,7 g (Diamino-2,3 phenyl)-4-Carbäthoxy1-1 piperazin, die im vorhergehenden Stadium erhalten wurde, und 2,2 g Chlorhydrat aus Phenylimidate [(V), R1= C6H5J in 30 ml Äthanol. Dann verdampft man die Lösung und behält den Rückstand im Wasser zurück, der mit Äthyl-Azetat extrahiert wird, wäscht im Wasser aus, und trocknet auf auf Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand in einer Mischung aus Äthylacetat und Isptopyl-Äther. Man isoliert so 2,6 g des erwarteten Produktes.
BEISPIEL 3: (Carbäthoxy-4 piperazino-1)-6 purin (I) Code-Nr.: 25
Man bringt während 30 Minuten eine Lösung von 1,5 g Chloro-6-purin und 3,3 g N-Carbäthoxypiperazin in 15 ml Butanol auf 6O0C. Dann filtriert man, spült mit Äthyläther, wäscht den Niederschlag mit Wasser aus und lässt ihn in Äthanol rekristallisieren. Man erhält so 2g der erwarteten Verbindung.
BEISPIEL 4: (Äthoxycarbonyl-4 piperazino-1)-4 (7) benzotrkzol (I) Code-Nr.: 38
Einem Gemisch von 17 ml Essigsäure und 35 ml Wasser setzt man 7,5 g (Diamino-2,3 phenyl)-4 Carbäthoxy-1 piperazin L(VI) im 1. Stadium des Beispiels 2 erhalten! zu, dann kühlt man die Lösung auf 00C ab, fügt in 30 Minuten eine Lösung von 2,3 g Natriumnitrit in 7,6 ml Wasser zu und lässt auf Raumtemperatur zurückführen. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur neutralisiert man mit Hilfe von Ammoniak und filtriert. Das Filtrat ist mit Natriumchlorid gesättigt und wird mittels Chloroform extrahiert.
Man fügt das durch Filtrieren erhaltene Produkt der Chloroformphase zu, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Der Rückstand wird auf der Si'likasäule chromatographiert (flüssige Chromatographie bei mittlerem Druck), die Eluierung erfolgt mittels Äthylacetat. Das bei dieser Chromatographie entstehende Produkt wird
dann in einem Gemisch von Isopropylather (50%) und Isopropylalkohol (50%) rekristallisiert; man isoliert so 5,6 g des erwarteten Produktes.
BEISPIEL 5; (Carbäthoxy-4 piperazino-1)-7 indol (I) Code-Nummer; 39
li_Stadiunu Chloro-3 nitro-2 phenylacetonitril.
Man lässt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,2 g Bromomethyl-1 nitro-2 chloro-3 benzol und o,5 g Natriumcyanid in 4o ml absolutem Alkohol verrühren. Danach filtriert man, verdampft das Filtrat, und chromatisiert den Rückstand auf einer Silikasäule [(Eluierungsmittel: n-Heptan (75%) - Äthylacetat (25%)] . Man erhält so 1 g der erwarteten Verbindung.
. Ausbeute : 6o% . Schmelzpunkt: 62C . Bruttoformel: C7H5CIN2O2 . Molekulargewicht: 184,58
^^Stadiunu Carbäthoxy-4 piperazino-1)-3 nitro-2 Phenylacetonitril (VI)
Man bringt während 4 Stunden auf 1300C ein Gemisch von 3 g Chloro-3 nitro-2 phenylacetonitril, das im vorigen Stadium erhalten wurde, und 50 ml N-carbäthoxy piperazin [(HI)J. Dann schüttet man auf Eis, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand auf der Silikasäule [Eluierungsmittel: n-Heptan (70%) - Äthylacetat (30%)]. Man erhält so 2,6 g des erwarteten Produktes.
. Ausbeute: 5o% . Schmelzpunkt: 850C . Bruttoformel: C.cI^qN.O.
.Molekulargewicht: 318,33
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(Carbäthoxy-4 piperazine»-1) -7 indol (I)
Man hydriert im Autoklav unter einem Druck von 2o kg und bei 8O0C während 3 Stunden eine Suspension von 1,9 g der Verbindung der Formel (VI), die im vorigen Stadium erhalten wurde, und von 0,9 g Palladium auf Kohle zu 10% in 60 ml Äthylacetat. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand auf einer Silikasäule [jEluierungsmittel: n-Heptan (60%) -Äthylacetat (40%)J . Man erhält so 1 g der erwarteten Verbindung.
BEISPIEL 6; Piperazino-4 indol (I) Code-Nummer^ 41
Man hydriert unter Druck und Umgebungstemperatur eine Suspension von 5,7 g von (Benzyloxycarbonyl-4 piperazino-1)-4 indol [(Ic), Code-Nummer: 4oJ und 0,6 g Palladium für Kohle zu 5% in 100 ml Äthanol. Dann filtriert man, verdampft das Filtrat und chromatographiert (Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck) den Rückstand auf einer Silicasäule [kluierung durch das Gemisch CH-Cl, (90%) - Methanol (9%) - Ammoniak (1%)J. Das sich ergebende Produkt wird sodann sublimiert (Sublimationspunkt = 160 0C unter 0,05 mg Hg). Man isoliert so 2 g des erwarteten Produktes.
BEISPIEL 7: (Benzyloxycarbonyl-4 piperazino-1)-4 indol (Ia)
4 0
Einer zum Rückstrom gebrachten Lösung von 9,5 g Kaliumferricyanid in 200 ml Wasser setzt man 9,5 g (Benzyloxycarbonyl -4 piperazino-1)-4 indolin (VII) zu. Dann lässt man es während 2 Stunden zum Rückstrom kommen und setzt von neuem 9,5 g Kaliumferricyanid in 100 ml Wasser zu. Man lässt es 3 Stunden zum Rückstrom kommen/ dann filtriert man und extrahiert mit Äthylacetat. Die organischen Phasen werden verdampft und der Rückstand wird auf der Silikasäule chromatographiert (Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck), wobei das Eluierungsmittel durch das Gemisch Äthylacetat (40%) - N-Heptan (60%) gebildet wird. Man isoliert so 5,7 g des erwarteten Produktes.
BEISPIEL 3: (Benzyloxycarbonyl-4 piperazino-1)-4 indolin (VII)
Man erwärmt während 3 Stunden auf 800C eine Lösung von 12,5 g Acetyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 piperazino-1)-4 indolin (VIII) in 400 ml Chlorwasserstoffsäure 1N. Nach dem Abkühlen neutralisiert man durch Ammoniak, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft die organische Phase und chromatographiert den Rückstand auf eine Silicasäule (Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck), wobei die Eluierung durch das Gemisch Methylenacetat/Heptan (60/40) erfolgt. Man erhält so 9,4 g (Ausbeute= 81%) des erwarteten Produktes (ölig).
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-26-
RMN-Spektrum cT ppm (CDCl3) = 7,35, s und 5,2 s (7 H: COOCH2CgH5) 7,0, m und 6,25 , m ( 3 H aromatisch) 3,55, m und 2,9,m(12H:N N und -
BEISPIEL 9; Acetyl-1 (Benzyloxycarbonyl-4piperazino-1)-4 indolin (VIII)
Einer auf 00C abgekühlten Lösung von 13 g Acetyl-1 piperazino-4 indolin (IX) in 45o ml von D.M.F. fügt man 23 ml Triäthylamin, dann 11 ml Benzylchloroformiat zu. Man verrührt bei Umgebungstemperatur während 20 Minuten, dann verdampft man das Lösungsmittel, entnimmt den Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat, dekantiert, trocknet die organische Phase auf Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Der Rückstand wird auf einer Silicasäule oder - kolonne chromatographiert (Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck), wobei die Eluierung durch das Gemisch Äthylacetat /n-Heptan (50/50) herbeigeführt wird. Man isoliert so 13 g (Ausbeute = 70%) des erwarteten Produktes.
. Schmelzpunkt: 15O0C
. Bruttoformel: C22H25N2°3 . Molekulargewicht: 365,44
BEISPIEL 10: Acetyl-1 piperazino-4 indolin (IX)
Einer zum Rückstrom gebrachten Lösung von 15,1 g Bis-Chloroäthylaminchlorhydrat in 400 ml Butoxyäthanol fügt man 11,8 g Kaliumcarbonat , dann 5 g Kaliumfluorid, dann 14,8 g Amino-4 acetyl-1 indolin (X) zu. Man lässt es während 9 Stunden zum Rückstrom kommen, dann verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand auf einer Silica-Säule (Flüssigchromatographie bei mittle-
lerem Druck), wobei die Eluierung durch das Gemisch Chloroform (93%) - Methanol (6,5%)- Ammoniak (0,5%) herbeigeführt wird. Man isoliert so 4,3 g(Ausbeute = 21%) des erwarteten Produktes.
. Schmelzpunkt : 1600C . Bruttoformel: C14H19N3O
. Molekulargewicht: 245,32 BEISPIEL 11: Acetyl-1 amino-4 indolin (X)
Man hydriert unter einem Druck von 4o kg Wasserstoff und einer Temperatur von 80° eine Suspension von 2o g Actyl-1 nitro-4 indolin (XI) und 4 g Palladium auf Kohle zu 10% in 600 ml Äthanol. Dann wird filtriert und das Filtrat verdampft. Man erhält ein kristallisiertes Produkt, das der erwarteten Verbindung entspricht.
Schmelzpunkt: 1780C Ausbeute : 100% Bruttoformel : cioHi2N2° Molekulargewicht: 176,21
BEISPIEL 12: Acetyl-1 nitro-4 indolin (XI)
Man löst 35 g Nitro-4 indolin in 100 ml Essigsäureanhydrid, verdünnt dann mit Hilfe von Isopiropyläther und filtriert den erhaltenen Niederschlag, welcher der erwarteten Verbindung entspricht.
. Schmelzpunkt: 1430C . Ausbeute <^~ 100% . Brutto formel: C^H.-N^O,
. Molekulargewicht: 2o6,2o
BEISPIEL 13 Nitro-4 indolin
Man bringt während 15 Stunden ein Gemisch von 42 g (Amino-2 nitro-6) phenyl~2 äthanol in 5oo ml Bromwasserstoffsäure zu 48% zum Rückstrom. Dann verdünnt man durch 2 Liter Wasser, filtriert, neutralisiert in der wässrigen Phase mit Hilfe von Ammoniak, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Der Rückstand wird auf einer Silica-Kolonne (Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck) chromatographiert, wobei die Eluierung durch das Gemisch Äthylacetat /n-Heptan (85/ 15) erfolgt. Man erhält so 8,2 g Bromo-7 nitro-4 indolin (Schmelzpunkt= 1200C), dann 14,2 g Nitro-4 indolin (Schmelzpunkt= 1o5°C) .
Wir bemerken hier, daß das Bromo-7 nitro-4 indolin, das nach Beispiel 12 actylier.t, dann nach Beispiel 11 hydriert wurde, ebenfalls zum Acetyl-1 amino-4 indolin (X) führt.
BEISPIEL 14; (Amino-2 nitro-6) phenyl-2 Äthanol
Man erwärmt auf 55-6o°C eine Lösung von 53 g (Dinitro-2,6) phenyl-2 -äthanol in 600 ml Methanol, dann führt man eine Lösung von 216 g Natriumsulfid und 67,2 g Natriumbicarbonat in 75o ml Wasser ein. Man belässt dies 1 Stunde bei 6O0C, verdünnt dann durch 2 Liter Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Man erhält so 42,1 g (Ausbeute = 92%) des erwarteten kristallisierten Produktes,
- Schmelzpunkt: 920C
- Bruttoformel: CgH1 qN^Oo
- Molekulargewicht: 182,18
215269
BEISPIEL 15; (Dinitro-2,6) phenyl-2 äthanol
Einer Lösung von 76 g Dinitro-2,6 toluol in 4oo ml DMSO setzt man 12,6 g Paraformaldehyd, dann 28,6 g Natriumäthylat zu. Man lässt bei Umgebungstemperatur während 96 Stunden verrühren, dann gießt man das Reaktionsmedium auf 2 kg Eis, neutralisiert mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure, filtriert, extrahiert die wässrige Phase mit Hilfe von Äthylacetat und fügt der organischen Phase den erhaltenen Niederschlag während der Filtrierung zu. Man trocknet auf Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Man chromatographiert den Rückstand auf einer Silica-Kolonne jjFlüssigchromatographie bei mittleremDruck Eluierungsmittel: Heptan/Xthylacetat (90/1O)J . Man er hält so 77 g des erwarteten Produktes.
. Ausbeute: 87% . Schmelzpunkt: 680C . Bruttoformel: C_HoNo0c
. Molekulargewicht: 112,16
BEISPIEL 16:(Piperazino-1)-4 (7) benzimidazol, tribromhydrat (I)
Code-Nummer: 1
Man erwärmt auf 110° C während 3 Stunden eine Lösung von 1,5 g der Verbindung nach der Formel (I) und der Code-Nummer 13, die nach dem Beispiel 1 dargestellt wurde, in 60 ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter Vakuum, kristallisiert den Rückstand in Äthanol, und filtriert ihn. Man isoliert so 2 g der erwarteten Verbindung.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reagenzien, erhält man die Verbindung nach der Formel (I) und den Code-Nummern 32 bis 37,39 und 42,
die in der nachstehenden Tabelle aufgeführt sind.
BEISPIEL 17: Dichlorhydrat von Piperazino-4 (7) benzotriazol (D
Code-Nummer; 39
Man bringt während 2 Stunden eine Lösung von 3,6 (Äthoxycarbonyl-4 piperazino-1)-4 (7) benzotriazol J(I), Code-Nummer 38jin 200 ml Baryt 0,5 N zum Rückstrom. Dann fügt man wieder 200 ml Baryt (o,5N) zu und überlässt 3 Stunden dem Rückstrom. Nach dem Abkühlen neutralisiert man durch Einblasen von Kohlendioxid in das Reaktionsmedium, dann filtriert man, verdampft das Filtrat, löst den Filtrierniederschlag und den Rückstand in Chloroform auf, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Filtrat. Dieser Rückstand wird auf einer Silica-Säule chromatographiert I Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck - Eluierungsmittel: Gemisch von Metylchlorid (80%) / Methanol (19%) / Ammoniak (1%)J.
Das so isolierte Produkt wird dann in einem Minimum Äthanol kristallisiert. Man erhält so 1,55 g des Produktes , das man warm in 50 ml Äthanol auflöst. Man setzt dann 4 ml Chlorwasserstoffäthanol 8 N zu und filtriert den Niederschlag. Man erhält so 1,21 g des erwarteten Produktes.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reagenzien erhält man die Verbindung (I) der Code-Nummer 1,32 bis 37 und 42 nach der Tabelle I.
BEISPIEL 18; (Phenylthio-4 piperazlno-1)-4 (7) benzimidazol (I) Code-Nummer: 24
Man erwärmt im Rückstrom während 4 Stunden eine Suspension von 6,1 g der Verbindung nach der Formel (I), Code-Nummer 1 und dargestellt nach Beispiel 16, und von 8,4 g N-phenylthiophthalimid in 300 ml Benzol und 30 ml Äthanol. Dann kühlt man auf 100C ab, filtriert, verdampft das Filtrat, entnimmt den Rückstand in Äthylacetat, filtriert, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand auf einer Silica-Säule (Eluierungsmittel: Äthylacetat). Man erhält so 2,9 g der Verbindung nach der Kristallisation in Äthyläther.
BEISPIEL 19; (n-pentanoyl-4 piperazin -1)-4 (7) benzimidazol (I). Code-Nummer; 5
Einer auf O0C abgekühlten Lösung von 5,2 g der Verbindung nach Formel (I), Code-Nummer 1 und dargestellt nach Beispiel 16 in 100 ml D.M.R. führt man in 10 Minuten 9,5 ml Triäthylamin zu und lässt 30 Minuten im Kontakt, dann setzt man in 15 Minuten 1,9 ml Chlorid von n-Pentanolsäure zu und lässt 1 Stunde und 30 Minuten im Kontakt. Dann gießt man in Eiswasser, extrahiert in Chloroform, trocknet auf Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert denRückstand in einem Gemisch von Isopropylather und Isopropy!alkohol (50-50). Man isoliert so 1,1 g der erwarteten Verbindung.
Nach demselben Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reagenzien erhält man die Verbindung nach der Formel (I), die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt sind und die Code-Nummern 2 bis 4, 6 bis 23, 38 und 4o führen.
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(2)
60
Elementaranalysa
CaI.
Tr.
65,93
65,95
7,01
7,13
15,38. ·.
15,08·'/
-l/~V
cOOEt
Sjbstitution
in 4(7)
• k
273.23
47
CaI.
65,93
7,01
15,381. ν
Tr,
CaI.
Tr.
65,78
7,06
15,47.:.
32
. H
Substitution
■O*
hydrierte
Base
CaI.
66,17
217,81
32
♦ 0,7 %
Tr.
66,09
7,49
7,65
25,72
25,29
TAIlLKAU T (suite)
Code-Nr.
Ar-
-M X-R
Form«
kular-Bruttof ormel geiJicht
' Schmelz-Hole-'punktAu8_.
beute
(Z)
Elementaranalyse
33
34
35
r~\ CaI.
67.79
7,88
24.33'.
base
C13HI8N4
230,31
212
A3
SAwtitution Tr.
67,50
8.18
24,06 "
- H Substitution
in 4(7)
Ci4H20N4
CaI.
244,33
226
70
68,82
8,25
22,93..:·
Tr.
Substitution. in lj(7)
hydrierte
Base
C15H22N4 + 0,7 2 H2O
260,18
CaI.
148
48
Tr.
68,67
8,39
22,63*..'
69,24
8.60
2U54
69,06
3,48
21,43
36
7 ■ H
Substitution in 1(7)
,TYh W CaI.
66,48
7,44
25.85
base
C12H1GN4
'216,80
190
45
Tr.
66,75
7,26
26,05
TABLEAU T (suite)
cn ro co CD
Code-
Nr.		 Ar- -N X-R Forme Bruttoformel 1
kular-
η p i.i i r h t 		Öchme
punkt		 Iz-
Aus-
beuts		 • • • Elementaranalyse X C H H
(2) CaI. 57,72 5,78 15,84.
* ·
37 • H
substitution
in 4(7)		 ■Ο* hydrier
tes. Dich-
lorydrat
r		 C17H20C12N4
+0.7 2 H2O 		353.72 >266 53 Tr. 57,73 5,86 15.13***
• • · CaI. * · j »
- Tr. I
1 I I
CaI.
• Tr.
CaI.
Tr.
t ■
TABLEAU I (Suite)
co
Code-
Nr.		 Ar- Λ X-R
V(6H2)n 		Forme E iruttoformel nole-
kular^
geuicht		 I
SchmeJ
punkt		 275,31 158 Z-
Aus- "
beute
(X)		 % Elementaranalyse
RMN-Spektrum		 H N 71,61 7,51 20,88
38 aubetitution i η
<U7)		 -H N-COOEt Base C13H17N5O2 276,17 196 73 CaI. C 6,22 25. φ>.. 71.45 7,56 20,70
39 κ -A1-H dlHCl C10Ht5Cl2M5 335,38 135 57 Tr. 56,71 6,32 •
25,7V
40 I
H 		-ίΠί-ΟΟΟ^ν
V-/ UM 		Base C20H21N3°2 201,26 208 62 CaI 56,80 5,«7 ( « «
25,36;:
t
<1 N -O" Base C12H15N3 58 Tr. 43,^9 5,45 25,62:
c «
13,77 RMN : Γρρπι (CCCl )=8,2,ra (NH) i;·
7,35, s,.7,1, m it6,5,m(1O H arol
matiques) ; 5,2, u (CH -β) ; 3,7
et 3,2, m (<JN-J
CaI.
Tr.
TABLEAU 1 (Suite)
cn ho co
CD
. i
Code-
Nr. 		• Ar=» -\ X-R
N-<fcH2>n 		I
Forme 		Bruttoformel • f Mole
kular- ;
geuicht		 • 1
Schme
punkt
(0C) 		Iz-
Aus- .
beute
(X) 		Elementaranalyse fei. 71,61 7,51 20,88 •
*
12 		H -QfH Base C12H15M3 •I 201,26 174 29 Γτ. 71,49 7,71 20,89 , * >
ι
■ β
• - ■
Die Derivate der Formel (I) und ihre Säurezusatzsalze wurden beim Labor-Versuchstier erprobt und zeigten pharmakologische Wirkungen im kardiovsakulären Bereich, besonders als Antihypertensoren.
Die antihypertensive Wirkung wurde durch orale Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung bei den Ratten von Typ S.H.R. (genetisch überzogen) nachgewiesen. Die Aufzeichnung des arteriellen Druckes erfolgte mit Hilfe eines Gerätes der Bauart APELAB Recorder 8002 und eine elektromechanisches Zählgerät ermöglichte die direkte Ablesung der Herzfrequenz» Die Messungen wurden in den Zeiten 0 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung der untersuchten Verbindungen vorgenommen.
Die hohe Toxizität wurde intravenös bei der Maus nach dem
Verfahren von MILLER und TAINTER bewertet, das in
"Proc. Soc. Exp. Biol.Med. ST_ , 261, (1944) beschrieben ist.
Um die. Erfindung zu veranschaulichen, wurden die mit einigen Verbindungen nach der Erfindung gemäss Zusammenstellung in der nachstehenden Tabelle erhaltenen Resultate wie folgt aufgezeichnet, wobei die Symbole AHY,
/\ PA und A FC folgende Bedeutungen haben:
AHY =%Ratten, bei denen der arterielle Druck um einen Wert gesenkt wird, der höher oder gleich 2o% des Ausgangswertes ist oder auf einen Wert zurückgeführt wird, der niedriger als 150 mm Hg ist,
A PA * % der Veränderung des arteriellen Druckes der
Gesamtheit der Versuchstiere im Verhältnis zum Ausgangsdruck,
/\ FC = % der Veränderung der Herzfrequenz der Gesamtheit der
Versuchstiere im Verhältnis zur Ausgangsfrequenz.
TABLEAU II
Hohe Toxizität
1 (Haus)		 I
! Hypertsnsiue Ui
(Ratte S.H.R.)		 Zeit
•		 rkung ΔΡΑ AFC
Code-Nr. der
geprüften Ue
bindungen na
d. Erfindyno		 r~ , DL 50 in
h mg/kg/i.v. 		Dosis
(mg/kg/p.o 		4
6
I 24. 		AHY - 29
- 19
- 9
• · 		0
0
- 7
1 •
125 		50 2
4
6
24 		103
71
28 · 		- 15
- 8
- 14
.- 9 		- 5
- 5
* I
- 4
3 1 200 (0 X) 50 2 .
4
■ 6
24 		28
14
. 57
43		 - 31
- 23
- 23
- 2		 - 5
- 11
- 8
- 9
7 · 1 200 (0 S) 50 2
4
6
24 		100
86
86
0.		 - 43
- 38
- 30 ·
- 18 		- 12
-· 13
- 6
- 13
1* 0X1 1000 (p.o.) 50 . 2
4
6
24 		.100
100
86
43 		- 40
- 35
- 34
- 14 ' 		+ 2
O
0.
- 5
13 S 60 50 2
4
6
24 		100
100
86
28		 -.26
-15
- 21
- 11. 		+ 8 .
+. 8
+ 3
O .
17 I 200 (0 X) 50 2
4
6
24 		100
33
67
33. 		- 27
- 23
- 25
- 6 		- 7
♦ 3
♦ 1
21 195 50 2
4
6 .
24		 86
71
100
14		 - 21
r- 23
- 19
0 .		 ♦ 2
O
O
i
"";. 2* ·' 0% 1 1000 (p.o.) 50 71
100
. 57
14
• / ~y
TABLEAU II (Suite)
Code-Nr. der • 42 Hohe Toxizität • 185 • 35 Hyperti ■■ ,siuB Ui. rkung (Ratte S. U.R.) > - 21 + 2
Π G D Γ Ü f t G Π \ rliju;"' ) - 22 -»■ 7
Verbind, nach DL 50 in Dusis - 20 ♦ 2
d. Erfindung mg/kg/i.v. (mg/kg/ρΛ. Zeit 11 · ι ι i - 3 ♦ 15 I
I 25 1 200 (0 X) 96 70 50 2 AHY ΔΡΑ I . AFC ]
4 . 57 - 30- - 9
6 42 - 26 - 5 ■
■ · 24 71 - 22
0 - 8
26 200 50 - 15
4 100 - 18
6 100 - 23
24 86 - 21
30 50 2 14 - 26
4 42 - 34
6 28 - 17 — 2
24 70 - 38 ♦ 2 .
39 - 25 4 56 - 46 - 2
6 80 - 27 - 3
24 100 - 19 - 2
41 10 2 40 - 15 - 4
4 86 - 25 - 7
6 100 - 29 - 5
2* I 86 - 19 + 5
10 2 28 t
0 ,
4 33 - 8 :
6 50 -. 2
24 100 - 2
17 - 10
- 10
- 22
♦ 7
Wie die Tabelle II zeigt, weisen die Verbindungen von geringer Toxizität nach Erfindung eine ausreichend interessante anthypertensive Wirkungsweise auf, um ihre Anwendung in der Therapie zu ermöglichen. Die vorliegende Anmeldung richtet sich ebenso auf die Anwendung als Arzneimittel, besonders zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems und besonders als antihypertensorische Arzneimittel der Derivate der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch zulässigen Säurezusatzsalze.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Verbindungen, die als aktive (n9 Stoff (e) mindestens eines der oben beschriebenen Arzneimittel in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger einschließen. Diese Verbindungen werden normalerweise oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln ... in Dosen verabreicht, die bis zu 500 mg/Tag (in einer oder mehreren Gaben) des wirksamen Stoffes gehen können.

Claims (16)

HwZatchen .PATENIANWAUTe" I DFUNG. G. RIEBLING Dlpl.-Ing., Ing. (grad.) DR.-SNG. P. RIEBUNG Dip!.-!ng. Zugelassene Vertreter balm Europil»ch«n Palantamt Professional Rapresentatlvea baiora European Patent Off ic« Mandatalrea agreee prt· !'Oiiic· auropaen dta breveta BMa m dar Antwort wlxtortwtan Ihm Nachricht vom D-8990 Lindau (ΒοαθΠβθθ) Rennarie 10 ■ Po»!(ach 31B0 22.April 1982 Anmelder: DELALANDE S.A., 32, rue Henri Regnault 92400 Courbevoie, Frankreich Patentansprüche
1.!Neuartige Piperidin-, Piperazin- und Homopiperazin Derivate entsprechend der allgemeinen Formel:
Ar - N X - R V '
V_ ' (™2»
worin
- das Paar (X,n) irgendeinen der folgenden Werte annimmt: (N,1), (N,2), (CH,1), und
- R folgendes darstellt:
. ein Wasserstoffatom,
. eine Alkylcarbonyl-oder Alkyloxycarbonyl-Gruppe, worin der Alkylrest linear oder verzweigt ist und 1 bis 5
Kohlenstoffatome aufweist,
. eine heterozyklische Carbonyl-Gruppe (heterozyklisch-CO), worin der Heterozyklus ein Furyl-, Thienyl-, Tetrahydro-
furyl-, Pyridyl- oder [(Methylthio-2) oxydiazol-1,3,4,ylj -5-Kern ist, ;
Famtpfachar: Undau (08382} S025 und 5028
y y
5-Kern ist,
Famachniibar. 0S4374(p«t-d)
Talagramm-Adraaaa: Bankkonten:
patrl-llndau Bayer. Vereinsbank Undau (B) ΝΜ20β578 (BLZ 73520074)
Hypo-Bank Lindau (B) Nr. 9670-278920 (BLZ 73520842) Volksbank Lindau (B) Nr. 51720000 (BLZ 73690120)
Pottachackkonto Monchan 29525-βΟβ
. eine Benzoyl-, Trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl-, Allyloxycarbonyl-, (Methyl-2 propen-1 yl-3) oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonyl-Verkettung, oder
. eine Phenylthio-Gruppe , ausgenommen in den Fällen, wo X die CH-Gruppe darstellt, und
- Ar irgendeinen der folgenden Kerne darstellt: Benzimidazo-
(Alkyl-2) benzimidazolyl-4(7), in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, (Phenyl-2) benzimidazolyl-4 (7), (Benzyl-2) benzimidazolyl-4(7), Purinyl-6, ausgenommen in dem Fall, wo das Paar (X,R) den Wert (N,H) annimmt, Benzotriazolyl-4(7), Indolyl-7, Indolyl-4, jedoch dies nur in dem Fall, wo das Paar (X,n) den Wert (N,1) annimmt,
sowie ihre Säurezusatzsalze.
2. Derivate und entsprechende Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe (X,n.R) den Wert (N,1,H) annimmt und Ar eine Benzimidäzolyl-4(7)-, Benzotriazolyl-4(7)-, Indolyl-4 - oder Indolyl-7-Gruppe darstellt.
3. Derivate und entsprechende Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe (Ar,X) den Wert (Benzimidazolyl-4(7), (N),
und das Paar (R,n) einen der folgenden Werte (H. 1), (COCH3 , 1), (C0<, 1). (COy-, .1) (COC4H9n, 1), (CO-^ .D. Q
1), (C0^^S31), (CO-C0^50S ' 1}
(CO-·, 1), COO-Q , 1) (CO-Q ,
(COOEt, 1), (COOEt, 2),(COOCH3, 1), (COO'-'V, 1), (COO^f, 1), (C00-<,|), (9, 1), (C00-yL,1), (COO^, 1), (COO^(J, I)", (COO0, 1), (S9, 1).
annimmt.
4. Arzneimittel, insbesondere mit antihypertensiverWirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer bwz. einem der pharmazeutisch zulässigen Verbindungen oder Salze nach den Ansprüchen 1 bis 3 zusammengesetzt ist.
5. Pharmazeutische Verbindung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als wirksame (n) Stoff(e) mindestens ein Arzneimittel nach dem Anspruch 4 in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger enthält.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze, bei welchen Ar den Benzimidazolyl-4(7)-Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1) , (N,2) oder (CH,15 annimmt und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, während das Paar (X,R) jedoch die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) nicht annehmen kann, dadurch gekennzeichnet , daß es a) in einer zyklisierenden Reduktion durch Wasserstoff in Gegenwart von Ameisensäure
der Verbindungen der Formel
2'n "2 ""
besteht, worin n,X,R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) haben, während jedoch das Paar (X,R) den Wert (N,H) oder (N,Phenylthio) nicht annehmen kann, und danach gegebenenfalls b) die Salze der so erhaltenen Verbindungen hergestellt werden.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze, bei denen Ar den (Alkyl-2) benzimidazolyl-4(7)-Kern darstellt, in welchem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ferner (Phenyl-2) benzimidazolyl-4 (7) oder (Benzyl-2) benzimida-
zolyl-4(7)-Kern bezeichnet, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1),(N,2) oder (CH,1) annimmt und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, während das Paar (X,R) jedoch nicht die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) annehmen kann, dadurch gekennzeichnet, daß es a) in der Zyklisierung der Verbindungen der Formel
(IV)
in der η,X und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (II) entsprechend der Definition nach Anspruch 6 haben, mit den Chlorhydraten der Formel
3« '
OEt
worin R.. eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder eine Benzyl-Gruppe darstellt, und dann gegebenenfalls (b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen besteht.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze, bei denen Ar den Purinyl-6-Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (N,2) oder (CH,1) annimmt und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, wobei jedoch das Paar (X,R) die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) nicht annehmen kann, dadurch gekennzeichnet, daß es a) in der Kondensation von Chloro-6 purin über den Verbindungen der Formel
(III)
worin X, η und R dieselbe Bedeutung wie in der Formel (I) haben und das Paar (X,R) jedoch nicht den Wert (N,H) oder (N,Phenylthio) annehmen kann, und dann gegebenfalls b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen besteht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze, bei denen Ar einen Benzotriazolyl-4(7) -Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (N,2) oder (CH,1) annimmt und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt, während das Paar (X,R) jedoch nicht die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) annehmen kann, dadurch gekennzeichnet, daß es
a) in der Kondensation der Verbindungen der Formel (IV) nach Anspruch 7 mit einem Alkalimetall-Nitrit, wie Natrium, vorzugsweise in wässrigem Medium und in Gegenwart von Essigsäure, dann gegebenenfalls
b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen besteht.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze, bei denen Ar den Indolyl-7-Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1), (N,2) oder (CH,1) annimmt und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, während das Paar (X,R) jedoch nicht die Werte (N,H) und (N,Phenylthio) annehmen kann, dadurch gekennzeichnet, daß es a) in einer zyklisierenden Reduktion durch Wasserstoff der Verbindungen der Formel
- R CVI)
in der X,η und R dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I)
haben, das Paar (X,R) jedoch nicht den Wert (N,H) oder (N/Phenylthio) annehmen kann, und ggf.
b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen besteht.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von der Formel
und ihrer Säurezusatzsalze, dadurch gek.ennz e i ch η e t , daß es
a) in der Aromatisierung durch das Alkalimetall-Ferricyanid des Indolins nach der Formel
- COO
cyii)
und dann ggf.
b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindung besteht.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach der Formel (I) und der Säurezusatzsalze, bei denen Ar den Indolyl-4-Kern darstellt, die Gruppe (X,n) den Wert (N,1) annimmt und R das Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Hydrogenolyse der Verbindung der Formel
(Ia)
gemäss Anspruch 11 und dann ggf.
b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindung besteht.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze, bei denen Ar den Benzimidazolyl-4(7), (Alkyl-2)benzimidazolyl-4(7)-Kern, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, ferner die (Phenyl-2) benzimidazolyl-4(7)-, (Benzyl-2) benzimidazolyl-4(7)-, Purinyl-6-, Benzotriazolyl-4(7) oder Indolyl-7-Kerne darstellt und die Gruppe (X,n,R) den Wert (N,1,H) oder (H,2,H) annimmt, dadurch gekennzeichnet, daß es a) in der Behandlung der Verbindungen der Formel
worin η den Wert 1 oder 2 annimmt, und Ar., die unmittelbar oben erwähnten Gruppen darstellt, mit wässrigem Baryt [_ Ba (OH) 2 j oder Bromwasserstoff säure dann ggf. b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säurezusatzsalze , bei denen die Gruppe (X,n,R) den Wert (N,1,phenylthio) oder N,2,phenylthio) annimmt, dadurch gekennzei ch net, daß es
a) in der Kondensation von N-phenylthiophthalimid mit den Verbindungen der Formel
Ar - H N - H (l0)
in der η den Wert 1 oder 2 annimmt und Ar dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, dann ggf. b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen besteht.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) von besonderer Struktur
-M N-
Ar-M N- COR2 CId)
^4
worin Ar dieselben Bedeutungen wie in der Formel (I) hat und 1*2 eine Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe darstellt, in welcher der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, einen Phenyl-, Furyl-, Thienyl-,. Pyridil-, Tetrahydrofuryl-, [(Methylthio-2) oxadiazol-1, 3 ,4 yl J -5 oder. Trimethoxy-3,4,5 styryl-Kern oder eine Allyloxy-, (Methyl-2 propen-1 yl-3) oxy-, Phenoxy- oder Benzyloxy-Gruppe enthält, und ihrer Säurezusatzsalze, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Kondensation der Verbindungen der Formel (Ic) nach Anspruch 14, mit den Säurechloriden (oder Chloroformiaten) oder den Säureanhydriden der Formel
H5, COCl /YTT,
2 (XII) ou
(R2C0)2° (XIIa)
wo R2 dieselbe Bedeutung wie in der Formel(Id) hat , dann ggf. b) in der Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen besteht.
16. Als Zwischenformen der Synthese: - die Verbindung nach der Formel
^ V_ - "-COO- ^V ) (γι«
O-
- die Verbindung der Formel
CH.CO-3 \
N N -COO \ /
«VIIIJ
- die Verbindung der Formel
u H- H
CH3CO-:
(ZX)
DE19823215269 1981-04-24 1982-04-23 Durch eine heterocyklisch-aromatische gruppe n-substituierte, neuartige piperidin-, piperazin- und homopiperazin-derivate, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der therapie Withdrawn DE3215269A1 (de)

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FR8206094A FR2524884A1 (fr) 1982-04-07 1982-04-07 Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

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