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DE2161827A1 - l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4phenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4phenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE2161827A1
DE2161827A1 DE19712161827 DE2161827A DE2161827A1 DE 2161827 A1 DE2161827 A1 DE 2161827A1 DE 19712161827 DE19712161827 DE 19712161827 DE 2161827 A DE2161827 A DE 2161827A DE 2161827 A1 DE2161827 A1 DE 2161827A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyano
diphenylpropyl
phenylpiperidine
radical
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712161827
Other languages
English (en)
Inventor
Eunice Marie Steiner Chicago 111. Kreider (V.StA.)
Original Assignee
G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.StA.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.StA.) filed Critical G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.StA.)
Publication of DE2161827A1 publication Critical patent/DE2161827A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

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-."A. 0IPL-CiEM. H.-J. WOLFP ji.-K. HANS CHR. BEIL
FRAMKFiJRTAMMAIN-HDCHST AD£LONSTÄASSE5i
Unsere Nr. 17 563
13. Dez. 1971
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
1- (3-Cyano-3» 3-diphenylpropyl-1 )4-phenyl-piperidinderivat e und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
C-CH2CH2-
(D
in der X ein Aryloxy- oder Heteroaryloxjrest; eine Gruppe der Formel -NHNRR19 worin R und R^8 die gleich oder verschieden sein können9 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl-, Alkanoyl- oder Toluolsulfonylrest sind
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und R^ auch ein l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4-phenylpiperidin-4-carbonylrest sein kann, wenn R Wasserstoff bedeutet, oder R und R., zusammen einen Rest, der Formel
,darstellen können, worin X. Schwefel, Sauerstoff, -NH- oder ~(CH2)n- ist, wobei η gleich 0, 1 oder 2 bedeutet, und R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere Methylgruppen bedeutet; X ferner ein Rest der Formel -O-C-R, , worin R-, eine Alkyl-
Aryl-, Trifluormethyl-,oder l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)~ Jf-phenylpiperidin-iJ-carbonyloxygruppe sein kann; X weiterhin ein Rest der Formel -SX2, worin X2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sein kann; X weiterhin eine Gruppe der Formel -NRjjRj-, worin R2^ und R1-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellen können, R1. auch Wasserstoff sein kann oder Rj. und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom einen Succinimid-, Glutarimid-, Phthalimid- oder Maleimidrest bedeuten können;' oder X ein Rest der Formel X,-alkylen-Y bedeutet , worin X, Sauerstoff, Schwefel oder -NH- darstellt, und worin Y eine Gruppe der Formel -NRgRy darstellts in der Rg und R™, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten oder Rg und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Succinimide Glutarimid-, Phthalimid- oder Maleimidrest darstellen; Y ferner eine Gruppe der Formel
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(CH2)n
darstellt, worin Rp und η die vorstehende Bedeutung haben und X1J Sauerstoff, Schwefel, -NH- oder -CH2- bedeuten; Y weiterhin eine Gruppe der Formel
I N-CH2CH-C
darstellen kann, worin X1- Sauerstoff, Schwefel oder -NH-bedeuten kann; oder Y ein Cyano-, Alkanoyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Carbalkoxy- oder Heteroarylrest sein, kann; und Y auch ein Arylrest sein kann, wenn X-, -NH- bedeutet.
Der Ausdruck "Aryl",' wie er vorliegend verwendet wird, umfaßt nichtsubstituierte Arylreste, wie Phenyl- und Naphtylreste sowie die entsprechenden Arylreste, die einen oder mehrere Substituenten enthalten, die gleich oder verschieden sein können, z.B. Alkylthio-, Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Hitro-, Alkanoyl-, Carbalkoxy-, Dialkylamino-, Alkanoyloxy-3 Trifluormethyl-, Alkylsufonyl-und Cyanogruppen. Ähnlich bedeutet der vorliegend verwendete Ausdruck "Heteroaryl" nichtsubstituierte Reste, wie Pyridin-, Chanolin-, Isochinolin-, Pyrimidin- und Pyrazinreste, sowie die entsprechenden Reste, die eine oder mehrere Methylgruppen enthalten
2098? 3 /1179
-H-
Weiterhin werden vorliegend die folgenden Definitionen angewendet: Die Alkylreste enthalten 1-7 Kohlenstoffatome, sind also z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, P en ty I-Hexyl- und Heptylreste sowie deren verzweigtkettige Isomere. Die Cycloalkyireste enthalten 5-7 Kohlenstoffatome, sind also z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylreste. Die Alkylengruppen enthalten 1-6 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigtkettig sein, z.B. Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 2,3-Butylen-, Tetramethylengruppen und dgl.. Die Aryloxy- und Heteroaryloxygruppen können durch die Formeln
-O-aryl und -O-heteroaryl
dargestellt werden, worin "Aryl" und "Heteroaryl" die vorstehende Bedeutung haben. Die Alkcxy- und Alkanoylreste haben die Bedeutung
-O-alkyl und -C-alkyl,
worin "Alkyl" die vorstehende Bedeutung hat. Die Aralkyl-, Heteroaralkyl- und Alkoxyalkylreste haben die Formeln
-alkylen-aryl
-alkylen-heteroaryl
-alkylen-O-alkyl,
worin "Alkylen", "Aryl", "Heteroalkyl" und "Alkyl" die vor stehenden Bedeutungen haben. Die Aroyl- und Heteroaroylres, >.
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können durch die Formeln
-C-aryl bzw. -C-heteroaryl, 0
worin "Aryl" und "Heteroaryl" die vorstehende Bedeutung haben, dargestellt werden. Die Carbalkoxy-, Alkylthio-, Dialkylamino-, Alkanoyloxy- und Alkylsulfonylreste haben die Bedeutung:
-C-O-alkyl
-S-alkyl yalkyl
alkyl -O-C-alkyl
bzw. -S-alkyl,
worin "Alkyl" die vorstehende Bedeutung hat.
Zur Herstellung der ?iferb indungen der Formel (I) wird zweckmäßigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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C=N
-CH2CH2-N
-Z
(II)
in der Z ein Chloratom oder ein Hydroxyrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
X-H
(III)
in der X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, in Berührung gebracht.
Wenn der Rest Z in der Formel (II) einen Hydroxyrest bedeutet, d. h. wenn die Säure als Ausgangsmaterial verwandt wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind aromatische Carbodiimide, z.B. Diphenylcarbodiimid, und aliphatische Carbodiimide, z. B. Diäthylcarbodiimid und vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid. Andere geeignete Dehydratisierungsmittel sind Basen wie Natriumcarbonat und Säuren wie Schwefelsäure, Salzsäure und Toluolsulfonsäure. Zu den weiteren in Frage kommenden Dehydratisierungsmitteln gehören Trifluoressigsäureanhydrid und Bortrifluoridätherat. Zeit, Temperatur und Druck sind für die Durchführung dieser Reaktion nicht kritisch; jedoch wird die Reaktion vorzugsweise anfänglich bei leicht erhöhter Tempe-
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ratur, ζ. B. zwischen AO und 60°C, und geeigneterweise bei Atmosphärendruck durchgeführt. Typische Reaktionszeiten liegen zwischen 3 Stunden und 3 Tagen und sind von der jeweils angewandten Temperatur und den jeweils eingesetzten Reaktion teilnehmern abhängig. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische Lösungsmittel (d-. h. Lösungsmittel ohne saure Wasserstoff atome), mit denen die Säure der Formel (II) bei der angewandten Temperatur gelöst werden kann. Zu solchen geeigneten Lösungsmitteln gehören Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid.
Wenn der Rest Z in der Formel (II) ein Chloratom bedeutet, d. h. wenn der Ausgangsstoff das Säurechlorid ist, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Zu den bevorzugten Basen, die in dieser Reaktion verwandt werden können, gehören tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, ζ. B. N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Pyridin und Picolin. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Atmosphärendruck, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Jedoch sind Zeit, Temperatur und Druck bei der Durchführung der Reaktion nicht kritisch. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Benzol und dergl.
Der Ausgangsstoff der Formel (II), in der Z ein Chloratom bedeutet, wird zweckmäßigerweise aus der entsprechenden Säure der Formel (II) hergestellt, wobei diese, gegebenenfalls in Gegenwart von Dimethylformamid, mit Thionylchlorid in einem
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inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran umgesetzt wird. Das Säurechlorid der Formel (II) ist besonders in Form seiner Hydrohalogenidsalze, insbesondere in Form seines Hydrochloride geeignet. Unter den Ausgangsstoffen der Forme" (II) wird das Säurechlorid auch als Ausgangsstoff gewählt, wenn X in der Verbindung der Formel (III) die Gruppe -NHNH2 darstellt. Das Säurechlorid der Formel (II) in Form seines Säureadditionssalzes, besonders in Form seines Hydrochlorids. ist auch hinsichtlich seiner antidiarrhoischen Wirkung wertvoll, die es mit den Verbindungen der Formel (I) teilt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X einen Rest der Formel -0-a.lkylen-Y darstellt, wobei Υ die vorstehende Bedeutung hat, können auch durch ein anderes, sehr günstiges Verfahren hergestellt werden, das die Verbindung der Formel (II), worin Z einen Hydroxyrest darstellt, als Ausgangsstoff verwendet. Diese Säure wird mit einer Verbindung der Formel
Hal-alkylen-Y,
worin Y die vorstehende Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, in Berührung gebracht, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) entsteht. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise solcher Basen, die tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Pyridin und Picolin einschließen, durchgeführt. Zeit, Temperatur und Druck stelle für die Durchführung dieser Umsetzung keine kritischen Faktoren dar; die Umsetzung wird jedoch zweckmäßig bei Normaldruck, einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatu: und etwas unter dem Siedepunkt der besonderen verwendeten
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Base liegenden Temperaturen und in einem Zeitraum zwischen etwa 3 Stunden und 3 Tagen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, die die Säure der Formel (II) bei den verwendeten Temperaturen lösen können. Derartige geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung, worin X einen Rest der Formel -NHNH0 darstellt, besteht darin, daß man einen Alkylester der Säure der Formel (II), vorzugsweise den Äthylester mit Lithiumhydrazid in Berührung bringt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin X einen Rest der Formel
darstellt, wobei Rg eine Alkyl-, Aryl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, besteht darin, daß man die Säure der Formel (II) als Ausgangsmaterial mit einem Anhydrid der Formel
0
(R8-C-)2O,
worin Ro die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind den freien Basen der Formel (I) deren nichttoxisehe pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze äquivalent. Zu solchen Salzen gehören diejenigen Salze, die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und SuIfamidsäure,
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- ίο -
und organische Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Äthandisulfonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure und verwandte Säuren abgeleitet wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind z. B. starkwirkende Antidiarrhoika. Sie können auch den Entziehungserscheinungen von Substanzen entgegenwirken, die chronische, psychotrope Arzneimittelvergiftung hervorrufen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Maße analgetische, antiprotozoische, antibakterielle, fungicide und anthelmintische Wirkungen.
Die antidiarrhoischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Ver bindungen werden durch die Wirkungsweise des typischen Vertreters 3-Pyridyl-l-(3-Cyano~3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat-dihydrochlorid in den nachstehenden Testverfahren spezifisch erläutert.
Aktivkohle-Test (Charcoal Meal Test)
18 - 24 g schweren Mäusen, die vorher 18 Stunden lang ohne Nahrung gelassen wurden, wurden 0,3 ml einer Suspension, die 10 % Aktivkohle und 5 % Arabinsäure enthielt, verabreicht. Die Testverbindungen wurden 1 Stunde vor der Aktivkohlengabe in den Magen verabreicht. Eine halbe Stunde nach Verabreichung der Aktivkohlengabe wurden die Mäuse mit Äther getötet und ihr Magendarmtrakt entfernt. Der Weg, den etwas der Aktivkohlengabe zwischen Pförtner und Bilddarm zurück-
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BAD ORIGINAL
- li -
gelebt hatte, wurde bei jeder Maus gemessen und als Prozentsatz des Gesamtweges ausgedrückt. Jede Verbindung wurde in drei Dosierungen (typischerweise 0,3, 0,6 und 1,2 mg/Maus) bei Gruppen von 5 Mäusen getestet. Gleichzeitig wurden Tests mit Kontrollgruppen von Mäusen, denen nur Kochsalzlösung verabreicht wurde, durchgeführt.
Rizinusöl-induzierter Diarrhöe-Test
Männliche Charles-River-Ratten wurden über Nacht ohne Nahrung gelassen, erhielten aber nach Belieben Wasser. Die Testverbindungen (0,1 mg/kg) wurden in normaler Kochsalzlösung oral verabreicht, während den Kontrolltieren nur Kochsalzlösung verabreicht wurde. Die Ratten wurden wahllos in zwei Behandlungsgruppen und eine Kontrollgruppe eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 10 Ratten bestand. Eine Stunde nach Verabreichung der Verbindung wurde jeder Ratte 1 ml Rizinusöl in den Magen verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Rizinusöls wurde dann beobachtet, ob bei den Ratten Diarrhöe auftrat oder nicht.
Zur Behandlung von Diarrhöe lassen sich die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern zu neuen pharmazeutischen Mitteln kombinieren. Die Konzentration des Wirkstoffs im Mittel ist nicht kritisch, beträgt jedoch vorzugsweise 1 bis 80 %. Diese Mittel lassen sich oral. 'Z. B. geeigneterweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen und Sirups verabreichen. Verträgliche pharmazeutische Träger sind z. B. Gelatinekapseln, Zucker wie Laktose oder Saccharose, Stärken wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederi-
209828/1179 IM.,
BAD ORIGINAL
vate wie Natriuracarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, Gelatine. CalciumphcBphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Akaziengummi, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalistearate wie Magnesiumstearat, öle wie Erdnußöl, Baumwollsamen-81, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Kakaobutteröl, Wasser, Agar, Alginsäure und Benzylalkohol sowie andere nichttoxische, verträgliche Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zur Erzielung einer Antidiarrhoischen Wirkung bei Säugetieren verwenden, wobei die erfindungsgemäßen neuen, eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs enthaltenden Mittel verabreicht werden. Der Ausdruck "therapeutisch.wirksame Menge" wird als die Menge Wirkstoff definiert, die eine antidiarrhoische Wirkung hervorruft, d. h. als die Menge, die die Diarrhöe rückgängig macht, hemmt oder verhindert. Die zu verwendende Wirkst off menge hängt von dem zu behandelnden Patienten, der-Schwere der Diarrhöe und dem jeweils verwendeten Wirkstoff ab. Die therapeutisch wirksame Menge eines jeweiligen Wirkstoffs läßt sich durch Vergleich seiner Wirksamkeit mit der Wirksamkeit eines bekannten Standardmittels, für das die therapeutische Dosierung bekannt ist. bestimmen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
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BAD ORIGINAL
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Beispiel 1
Eine Suspension von 7 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 5 ml wiederholt destilliertem Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 8 ml Thionylchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene klare Lösung wurde etwa 5 Minuten lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, dann 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene konzentriert. Dieser Rückstand wurde mit einer gleichen Menge Tetrahydrofuran versetzt, und das entstandene Gemisch wurde mit einem Stickstoffstrom in Berührung gebracht und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wurde mit kaltem Tetrahydrofuran zerrieben und dann filtriert. Das Filtrat wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff zur Trockene konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther filtriert und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wobei das l-(3-Cyano-SjS-diphenylpropyD-U-phenylpiperidin-i-carbonsäurechloridhydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 169 - 171 C (Zers.) schmolz.
Beispiel 2
2,12 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)->+-phenylpiperidin-i+- _carbonsäure wurden unter Erwärmen auf etwa 80 C zusammen mit 0,50 g 2-Hydroxypyridin in 65 ml wiederholt destilliertem *N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50 C ^abgekühlt und mit 1,16 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das entstandene Gemisch wurde H8 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt und dann auf etwa 5 C abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 100 ml einer wäßrigen 5 %igen Natriumchloridlösung verdünnt and dreimal mit Portionen von 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und etwa bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der nach
/ BAD original
Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Isopropyläther das durch Umsetzung von Dicyclohexylcarbo diimid mit l-(3-Cyano-3 , S-diphenylpropyD-^-phenylpiperidin- ^-carbonsäure gebildete Ureid mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172 0C <±rgab. Das Äthylacetatfiltrat wurde mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Isopropyläther verdünnt und abgekühlt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der mit Äthyläther gewaschen und bei etwa 65 C unter Vakuum getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde das 2--Pyric"yl-l-(3-cyano-3 , S-diphenylpropyD^-phenylpiperidin-U-carboxylatdihydrochlorid erhalten, das bei etwa 201 - 2050C schmolz.
Beispiel 3
2,12 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure wurden in 60 ml warmem wiederholt destillierten Ν,Ν-Diinethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde dann mit 0,48 g 3-Hydroxypyridin und anschließend mit 1,16 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die entstandene Lösung wurde etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, wobei sich nach etwa einer Stunde ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf etwa 5 0C abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Portionen von 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bis etwa zur Hälfte ihres Volumens durch Eindampfen unter einem Stickstoffstrom konzentriert und dann filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt ung abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei jgebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus N,N-Dimethylformamid und Iscpropyläther umkristallisiert und dann bei etwa 65 C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurde das 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3,3-diphonylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat-dihydrochlorid erhalten, das bei etwa 208,5 - 211 °C unter Gasentwicklung schmolz. 9flQfl?ft/117fl
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Wenn man das vorstehend verwandte 3-Hydroxypyridin durch 0,55 g 2-Pyridinmethanol ersetzte und das vorstehend genannte Verfahren im wesentlichen wiederholte, wurde nach. Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung erhalten, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus 2-Propanol, Isopropylather und N,N-Dimethylformamid umkristallisiert und getrocknet. Als Produkt wurde das 2-Pyridylmethyl-1-(3-cyano-3,3-diphenyIpropyl) -4-phenylpiperidin-4-carboxylatdihydrochloridhydrat erhalten, das bei etwa 146 - 1·+9 °C schmolz.
Ersetzte man das vorstehend verwandte 3-Hydroxypyridin durch 0,83 g N-Benzyl-N-methyläthanolamin und wiederholte im wesentlichen das im ersten Absatz dieses Beispiels ausführlich beschriebene Verfahren, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus Isopropylather und 2-Propanol umkristallisiert und getrocknet, wobei das 2-(N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-1-(3-cyano-3,3-diphenyIpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylatdihydrochlorid als Verbindung mit 2-Propanol erhalten wurde.
Wenn man 4,24 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in 120 ml warmem, wiederholt destil lierten N,N-Dimethylformamid löste, 1,16 g Dicyclohexylcarbodiimid zusetzte und das im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholte, wurde das l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureanhydrid erhalten.
Beispiel 4
1,20 g 1-(3-Cyano-3,3-diphenyIpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure wurden in 55 ml warmem wiederholt destillierten N,N-Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde dann mit 0,56 g 2,4,5-Trichlorphenol
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und anschließend mit 0,60 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 4 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, wobei sich nach etwa 1 Stunde ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf etwa 5 °C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Portionen von 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, üoer wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bis etwa zur Hälfte ihres Volumens durch Eindampfen unter einem Stickstoffstrom konzentriert und dann filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde bei etwa 80 C getrocknet. Auf diese Weise wurde das 2,4,5-Trichlorphenyl-l-O-cyano-ajS-diphenylpropyD-U-phenylpiperidin-4-carbox]
schmolz.
U-carboxylathydrochlorxd erhalten, das bei etwa 221 - 222 0C
Beispiel 5
3,36 g l-O-Cyano-SjS-diphenylpropyD-U-phenylpiperidin-U-carbonsäure wurden in 140 ml warmem wiederholt destillierten N,N-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde dann mit 1,22 g 3-Methyl-(4-methylthio)-phenol und anschließend mit 1,75 g Dicyclohexylcarbodiimxd versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, wobei sich nach etwa 1 Stunde ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf etwa 5 C abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, bis etwa zur Hälfte seines Volumens durch Eindampfen unter einem Stickstoff strom konzentriert und dann filtriert. Die ^thylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem Ge-
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misch aus Methyläthylketon und Hexan umkristallisiert und dann getrocknet, wobei das 3-Methyl-(4-methylthio)-phenyll-(3-cyano-3^-diphenylpropyD-^-phenylpiperidin-^-carboxylathydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 217 - 219 °C schmolz.
Beispiel 6
3,36 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure wurden in 100 ml warmem wiederholt destillierten N,N-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde dann mit 0,23 g Äthylenglykol und anschließend mit 1,60 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde etwa 21 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt und dann abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt. Das so erhaltene öl wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, nochmals mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Hexan verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus 2-Propanol und Ieopropylather umkristallisiert. Auf diese Weise wurde das Äthylen-bis-[l-(3-cyano-3,3-3, S-diphenylpropyD-it-phenylpiparidin-tt-carboxvlat) 3Verhalten, das bei etwa 170 C schäumte. 1
Beispiel 7
3,18 g l-O-Cyano-S^-diphenylpropyD-^-phenylpiperidin-U-carbonsäure wurden in 80 ml warmein wiederholt destillierten N,N-DimethyIformamid gelöst, IHrr-p ΤΛβιιηβ wurde dann unter Kühlen in einem Eisbad mit 1,30 g 2 ,'+-Dirhlorthiophenol und
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anschließend mit 1,60 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührte die so erhaltene Lösung und ließ sie sich im Verlauf von 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen auf Raumtemperatur erwärmen und kühlte sie dann auf etwa 5 0C ab. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bis etwa zur Hälfte ihres Volumens durch Eindampfen
stoff
unter einem Stickstrom konzentriert und dann filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Der Niederschlag wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Äthyläther umkristallisiert und bei etwa 65 0C unter Vakuum getrocknet, wobei das S-(2,4-Dichlorphenyl)-l-(3-cyano~3, 3-diphenylpropyl)-ι^-phenylpiperidin-4-thiocarboxylathydrochlorid erhalten wurde. Dieses Produkt schmolz bei etwa 219 - 222 °C.
Beispiel 8
2,12 g l-(3-Cyano-3,S-diphenylpropyD-^-phenylpiperidin-H-carbonsäure wurden in 65 ml warmem wiederholt destillierten N,N-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde dann mit 0,62 g Benzylmercaptan und anschließend mit 1,16 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde etwa t8 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, bis etwa zur Hälfte ihres Volumens konzentriert, mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Hexan verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Isopropylather umkristallisiert, wobei das S-Benzyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-thiocarboxylathydrochlorid erhalten wurde, des bei etwa 180 - 182 °C schmolz.
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Ersetzte man das vorstehend verwandte Benzy!mercaptan durch 0,56 g Furfurylmercaptan und wiederholte im wesentlichen da= vorstehend genannte Verfahren, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Isopropyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei das S-Furfuryl-l-(3-cyano-3, S-diphenylpropyD-H-phenylpiperidin-U-thiocarboxylathydrochlorid erhalten wurde. Dieses Produkt schmolz bei etwa 180 - 182 °C (Zers.).
Beispiel 9
2,12 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 1 ml wiederholt destilliertes Ν,Ν-Dimethylformamid enthielt, suspendiert. Diese Suspension wurde mit 3,5 ml Thionylchlorid in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die entstandene Lösung wurde etwa 10 Minuten lang bei Raumtemperatur.gerührt; dann 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, und die Lösung wurde von dem Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Dann wurden weitere 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Lösung wurde wiederum von dem Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der so erhaltene feste Rückstand wurde unter Erwärmen in 15 ml wiederholt destilliertem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde mit 0,H8 g 4-Picolin und anschließen^ mit 2,0 g N-(2-Hydroxyäthyl)-morpholin in 5 ml Trichlormethan versetzt. Die entstandene Lösung wurde etwa 15 Minuten lang gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Portionen von 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, ■getrocknet, mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert und. dann mit Äthyläther bis zur beginnenden Ausfällung verdünnt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde zunächst aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus Methanol und Äthyläther und dann aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert, wobei
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das 2-Morpholinoäthyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylatdihydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 19 8 - 200 °C unter Gasentwicklung schmolz.
Ersetzte man das vorstehend verwandte N-(2-Hydroxyäthyl)-morphülin durch eine äquivalente Menge 3-Hydroxypyridin und wiederholte im wesentlichen das vorstehend genannte Verfahren, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus N,N-Dimethylformamid und Isopropyläther umkristallisiert und dann bei etwa 6 5 C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurde das 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3 , 3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylatdihydrochlorid erhalten, das bei etwa 208,5 - 211 °C unter Gasentwicklung schmolz.
Beispiel 10
2,12 g l-(3-Cyano-3,S-diphenylpropyD-U-phenylpiperidin-icarbonsäure wurden unter Erwärmen auf etwa 60 0C in 60 ml wiederholt destilliertem N,N-Dimethylformamid gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 1,25 g N-Brommethylphthalimid und anschließend mit 0,55 g Triäthylamin in 5 ml wiederholt destilliertem N.,N-Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wurde etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Portionen von 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert und mit Äthyläther verdünnt. Nach Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus Methyläthylketon, Methanol und Hexan umkristallisiert wurde und dann bei etwa 6 5 C unter Vakuum getrocknet wurde, wobei das Phthalimidomethyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phcnylpiperidin-4-carboxylathydrochlorxd erhalten wurde, das bei etwa 2 30 - 232 °C schmolz.
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Ersetzte man das vorstehend verwandte N-Brommethylphthalimid durch 0,94 g Äthyl-2-brompriopionat und wiederholte im wesentlichen das vorstehend genannte Verfahren, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol rohes l-Carbäthoxyäthyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylathydrochlorid.
Beispiel 11
2,12 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure wurden unter Erwärmen auf etwa 60 0C in 60 ml wiederholt destilliertem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 0,4 g Chloracetonitril und anschließend mit 0,55 g Triäthylamin versetzt. Die Lösung wurde etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei das Cyanomethyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylathydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 243,5 - 245,5 °C schmolz.
Beispiel 12
2,12 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure wurden unter Erwärmen auf etwa 60 C in 65 ml wiederholt destilliertem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1,17 g a-Brom-4-chloracetophenon und anschließend mit 0,55 g Triäthylamin in 5 ml wiederholt destilliertem Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wurde etwa 48 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bis etwa zur Hälfte seines Volumens konzentriert, mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich
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dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei das 4-Chlorphenacyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyD-H-phenylpiperidin-1*-carboxylathydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 235 - 238 0C schmolz.
Beispiel 13
2,12 g l-(3-Cyano-3,S-diphenylpropyD-^-phenylpiperidin-^- carbonsäure wurde in 65 ml warmem wiederholt destillierten N,N-Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde dann mit 0,30 g 1,1-Dimethylhydrazin und anschließend mit 1,16 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen gerührt und dann abgekühlt.Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bis etwa zur Hälfte ihres Volumens konzentriert und dann filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol angesäuert, mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde zweimal aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Isopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurde das 1- [l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyD-H-phenylpiperidin-H-carbonyl J-2,2-dimethylhydrazindihydrochlorid als Verbindung mit 2-Propanol erhalten. Das Produkt erweichte bei etwa 175 C und schäumte bei etwa 190 °C.
Wenn man das vorstehend verwandte 1,1-Dimethylhydrazin durch 0,65 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin ersetzte und das vorstehend genannte Verfahren im wesentlichen wiederholte, erhielt man das N-(2-Korpholinoäthyl)-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-H-phenylpiperidin-H-carboxamiddihydrochlorid als Verbindung mit 2-Propanol, die bei etwa 165 °C schäumte.
Wenn man das vorstehend verwandte 1,1-Dimethylhydrazin durch 0,69 g 4-Methoxybenzylamin ersetzte und das im ersten Absatz
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dieses Beispiels ausführlich beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholte, erhielt man das N-(1I-MethoxybenzyD-l-O-cyano-S^-diphenylpropyD-M-phenylpiperidin-4-carboxamidhydrochlorid, das bei etwa 201 - 204 0C schmolz
Ersetzte man das im ersten Absatz dieses Beispiels verwandte 1,1-Dimethylhydrazin durch 0,6U g 4-Chloranilin und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem Gemisch aus Isopropylather, 2-Propanol und N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei das N-(H-Chlorphenyl)-l-(3-cyano-3 ,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxamidhydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 231 - 2 35 0C schmolz.
Beispiel It
Ein Gemisch aus 2,12 g l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure und 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurde etwa U8 Stunden lang unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluft erhitzt. Das überschüssige Trifluoressigsäureanhydrid wurde durch Vakuumdestillation entfernt, und der so erhaltene feete Rückstand wurde »it Dioxan versetzt. Das entstandene Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Äthyläther verdünnt. Auf diese Weise wurde als Rohprodukt das Trifluoressigsäuresalz des Anhydrids der l-(3-Cyano-3, S-diphenylpropyD-il-phenylpiperidin-H-carbonBäure mit der Trifluoressigsäure erhalten.
Beispiel 15
Ersetzte man das im ersten Absatz des Beispiels 3 verwandte 3-Hydroxypyridin durch äquivalente Mengen Acethydrazid, N-Aminomorpholin und 1,1-Diphenylhydrazin und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, erhielt man die Hydrochloridealze von l-£l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phönylpiperidin-4-carbonyl3-2-acetylhydrazin, N-Morpholino-1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl )-U-phenylpiperidin-«*-carb-
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oxamid bzw. von 1-[l-(3-Cyano-3, 3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonyl]-2,2-diphenylhydrazin.
Wenn man das im ersten Absatz des Beispiels 3 verwandte " 3-Hydroxypyridin durch eine äquivalente Menge ct-Hydroxy-4-chloracetophenon ersetzte und das dort ausführlich beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholte, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei das 4-Chlorphenacyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylathydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 235 - 238 °C schmolz.
Ersetzte man das im ersten Absatz des Beispiels 3 verwandte 3-Hydroxypyridin durch eine äquivalente Menge Äthy1-2-hydroxypropionat und wiederholte im wesentlichen das dort beschriebene Verfahren, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol rohes l-Carbäthoxyäthyl-l-(3-cyano-3 ,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-oar>boxyi alliydi^^hi om" ^
Wenn man das im ersten Absatz des Beispiels 3 verwandte 3-Hydroxypyridin durch eine äquivalente Menge N-Hydroxymethylphthalimid ersetzte und das dort ausführlich beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholte, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem entfärbende Kohle enthaltenden Gemisch aus MethylathyI-keton, Methanol und Hexan umkristallisiert und dann bei etwa 65 0C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurde das Phthalimidomethyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylathydrochlorid erhalten, das bei etwa 230 - 232 0C schmolz.
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Wenn man das im ersten Absatz des Beispiels 3 verwandte 3-Hydroxypyridin durch eine äquivalente Menge Hydroxyacetonitril ersetzte und das dort beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholte, erhielt man nach Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol eine Lösung, die mit Äthyläther verdünnt und abgekühlt wurde. Der Niederschlag, der sich dabei gebildet hatte, wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei das Cyano-methyi-l-( 3-cyano-3 , 3-diphenylpropy])-4-phenylpiperidin-4-carboxylathydrochlorid erhalten wurde, das bei etwa 243,5 - 245,5 °C schmolz.
Beispiel 16
200 mg einer typischen Verbindung, z. B. 3-Pyridyl-l-(3-cyano-SjS-diphenylpropyD-^-phenylpiperidin-H-carboxylatdihydrochlorid,wurden in 165 ml Alkohol gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit 450 ml Glycerin versetzt. Das Gemisch wurde gründlich verrührt, wobei 1,0 ml Kirscharoma und eine ausreichende Menge Sorbitlösung zugesetzt wurden, um das Gesamtvolumen auf 1000 ml zu bringen. Der pH-Wert wurde mit einer Natrium- oder Kalxumhydroxidlösung auf 8,5 bis 9,0 eingestellt, und die Flüssigkeit wurde filtriert. Auf diese Weise wurde eine Flüssigkeit mit einer Wirkstoffkonzentration von 1 mg/5 ecm erhalten.
Wenn man das vorstehend genannte Verfahren wiederholte, wobei man 500 mg Wirkstoff, 175 ml Alkohol, 450 ml Glycerin, 1,5 ml Kirscharoma und eine ausreichende Menge Sorbitlösung verwandte, um das Gesamtvolumen auf 1000 ml zu bringen, wurde eine Flüssigkeit mit einer Wirkstoffkonzentration von 2,5 mg/ 5 ecm erhalten.
Beispiel 17
2,5 g einer typischen Verbindung, z. B. 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3 ,3-dix>henylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylatdihydrochlorid, wurden mit 37,19 g pulverförmiger Saccharose und 22,Oü g Maisstärke vermischt, dann gesiebt und wieder vermischt. Das Gemisch wurde mit 0,63 g Polyvinylpyrrolidon in
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Äthanol granuliert, dann getrocknet und gesiebt. Dann wurden 0,6 3 g Magnesiumstearat zugesetzt, und das Produkt wurde wieder vermischt und zu Tabletten von geeigneter Größe verpreßt. Auf diese Weise wurden 1000 Tabletten erhalten, wobei eine Tablette eine Wirkstoffkonzentration von 2,5 mg aufwies .
Wenn man das vorstehende Verfahren wiederholte, wobei man 1 g des Wirkstoffs, 38,69 g pulverförmige Saccharose, 22,05 g Maisstärke, 0,63 g Polyvinylpyrrolidon und 0,63 g Magnesiumstearat verwandte, wurden 1000 Tabletten erhalten, wobei eine Tablette eine Wirkstoffkonzentration von 1,0 mg aufwies.
Wenn man das Verfahren des ersten Absatzes dieses Beispiels wiederholte, wobei man 2,5 g des zuvor mit 2 5 mg Atropinsulfat vermischten Wirkstoffs, 37,165 g pulverförmige Saccharose, 22,05 g Maisstärke, 0,63 g Polyvinylpyrrolidon und 0,6 3 g Magnesiumstearat verwandte, wurden 1000 Tabletten erhalten, wobei eine Tablette eine Wirkstoffkonzentration von 2,5 mg und eine Atropinsulfatkonzentration von 0,025 mg aufwies.
Beispiel 18
1,0 g einer typischen Verbindung, z. B. 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3,S-diphenylpropyD-i-phenylpiperidin-U-carboxylatdihydrochlorid, und 249 g Maisstärke wurden vermischt, gesiebt, wieder vermischt und mit der Hand oder maschinell in Hartgelatinekapseln Nr. 2 gefüllt, wobei man 250 mg Füllung pro Kapsel verwandte. Auf diese Weise wurden 1000 Kapseln erhalten, wobei eine Kapsel eine Wirkstoffkonzentration von 1,0 mg aufwies.
Wenn man das vorstehende Verfahren wiederholte, wobei man 2,5 ,ς des Wirkstoffs und 247,5 g Maisstärke verwandte, wurden 1000 Kapseln erhalten, wobei jede Kapsel eine Wirkstoff konzentration von 2,5 mg aufwies.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. 1- (3-Cyano-3,3-diphenylpropyl )■- 4-pheny 1-piperidinderivate der allgemeinen Formel
    C-CH2CH2-N
    in der Q ein Chloratom, ein Aryloxy- oder Heteroaryloxyrest oder eine Gruppe der Formel -NHNRR^ ist, worin R und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-, Aryl-, Alkanoyl- oder Toluolsulfonylrest sind und R^ auch ein l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-4-phenylpiperidin-4-carbonylrest sein kann, wenn R Wasserstoff bedeutet, oder R und R1 zusammen einen Rest der Formel
    darstellen können, worin X^ Schwefel, Sauerstoff, -NH- oder -(CHg)n- ist, wobei η gleich 0, 1 oder 2 bedeutet, und R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere Methylgruppen bedeutet; Q ferner ein Rest der Formel -0-C-R, sein kann, worin R,
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    eine Alkyl-, Aryl-, Trifluormethyl- oder 1-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonyloxygruppe sein kann; Q weiterhin ein Rest der Formel -SX„ sein kann, worin X2 eine Alkyl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sein kann, Q weiterhin eine Gruppe der -Formel -MR^R1- sein kann, worin Rj. und Rj- , die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellen können, Rj, auch Wasserstoff sein kann oder Rj, und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom einen Succinimid, Glutarimid-, Phthalimid- oder Maleimidrest bedeuten können; oder Q ein Rest der Formel X,-alkylen-Y bedeutet, worin X-, Sauerstoff, Schwefel oder -NH- darstellt, und worin Y eine Gruppe der Formel -NRgR7 darstellt, in der Rg und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten oder R^ und R17 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Succinimid-, Glutarimid-, Phthalimid- oder Maleimidrest darstellen; Y ferner eine Gruppe der Formel
    darstellt, worin R„ und η die vorstehende Bedeutung haben und Xj1 Sauerstoff, Schwefel, -NH- oder -CH2- bedeuten; Y weiterhin eine Gruppe der Formel
    N-CH2CH2-C
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    darstellen kann, worin X1- Sauerstoff, Schwefel'oder -NH-bedeuten kann; oder Y ein Cyano-, Alkanoyl-, Aroyl-, Heteroaroyl-, Carbalkoxy- oder Heteroarylrest sein kann; und Y auch ein Arylrest sein kann, wenn X^ -NH- bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
    2. l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-1l-phenylpiperidin-4-carbonsäurechlorid.
    3. 2-Morpholinoäthy1-1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat.
    H. 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat.
    5. N-(2-Morpholinoäthy1)-1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-Ji-phenylpiperidin-4-carboxamid.
    6. l-fl-(3-Cyano-3,3-dipheny lpropyl )-il-pheny lpiperidin-4-carbonyl]-2,2-dimethylhydrazin.
    7. 2-Pyridy1-1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperindin-ii-carboxylat.
    8. 2-Pyridylmethy1-1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat.
    9. Phthalimidomethy1-1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat.
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    Verfahren zur Herstellung von l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidinderivaten der allgemeinen Formel
    C=N
    I
    ,C-CH CH2-N
    (D
    in der X ein Aryloxy- oder Heteroaryloxyrest oder eine Gruppe der Formel -NHNRR1 ist, worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl-, Alkanoyl- oder Toluolsulfonylrest sind und R1 auch ein l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl-)4-phenylpiperidin-4-carbonylrest sein kann, wenn R Wasserstoff bedeutet, oder R und R1 zusammen einen Rest der Formel
    darstellen können, worin X1 Schwefel, Sauerstoff, -NH- oder -(CH2) - ist, wobei η gleich 0, 1 oder 2 bedeutet, und R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere Methylgruppen bedeutet; X ferner ein Rest der Formel -O-C-R-, sein kann, worin R,
    eine Alkyl-, Aryl-, Trifluormethyl- oder l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonyloxygruppe sein kann; X weiterhin ein Rest der Formel -SX,, sein kann, worin
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    X2 eine Alkyl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sein kann; X weiterhin eine Gruppe der Formel -NRjiRp- sein kann, worin Rj, und R1-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellen können, R1, auch Wasserstoff sein kann oder R2. und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom einen Succinimid-, Glutarimid-, Phthalimid- oder MaIeimidrest bedeuten können; oder X ein Rest der Formel Χ-,-alkyr len-Y bedeutet, worin X, Sauerstoff, Schwefel oder -NH-darstellt, und worin Y eine Gruppe der Formel -NRgR7 darstellt, in der R^ und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten oder Rt- und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Succinimid-, Glutarimid-, Phthalimid- oder Maleimidrest darstellen; Y ferner eine Gruppe der Formel
    darstellt, worin Rp und η die vorstehende Bedeutung haben und Xj, Sauerstoff, Schwefel, -NH- oder -CH«- bedeuten; Y weiterhin eine Gruppe der Formel
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    BAD ORIGINAL
    darstellen kann, worin X1- Sauerstoff, Schwefel oder -NH-bedeuten kann; oder Y ein Cyano-, Alkanoyl-, Aroyl-. Heteroaroyl-, Garbalkoxy- oder Heteroarylrest sein kann; und Y auch ein Arylrest sein kann, wenn X, -NH- bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    C-CH CH0-N
    :-ζ
    in der Z ein Chloratom oder einen Hydroxyrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    X-H (III)
    in Brührung bringt, in der X die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, wobei in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels gearbeitet wird, wenn Z einen Hydroxyrest bedeutet;
    oder
    (b) eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (II),
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    in der Z eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
    Hal-alkylen-Y,
    in der Y die vorstehende Bedeutung hat und Hai ein Bromoder Chloratom bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X eine Gruppe der Formel -O-alkylen-Y darstellt, wobei Y die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Morpholinoäthyl-l-(3~cyono-3,3-diphenylpropyl)-if-phenylpiperidin-4-carboxylat N-(2-Hyroxyäthyl)-morpholin mit l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)~ if-phenylpiperidin-H-carbonsäureehlorid-hydrochlorid umsetzt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-1i-carboxylat 3-Hydroxypyridin mit l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-if-phenylpiperidin-carbonsäurechlorid-hydrochlorid umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 3-Pyridyl-l-(3-cyano-3,3~di- phenylpropyl)-4-phenylpiperidin-H- carboxylat 3~Hydroxypyridin mit l-(3-Cyano-3,3-rtiphenylpropyl)-4~phenylpiperidin-4-carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt,
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    14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(2-Morpholinoäthyl)-l-(3-oyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylp iperidin-4-carboxamid N-(2-AminoäthyD-morpholin mit l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von l-Cl-(3-Cyano-3,3s-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonyl]-2,2-dimethylhydrazin mit 1-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt. +) 1,1-Dimethylhydrazin
    16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Pyridy1-1-(3-cyano-3>3-diphenylpropyl )-4-phenylpiperidin-4-carboxylat 2-Hydroxypyridin mit l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiper3din -4-carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.
    17· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Phthalimidomethyl-l-(3~cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat N-ßrommethy !phthalimid mit l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure umsetzt.
    18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-Pyridylmethyl-l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carboxylat 2-Pyridinmethanol mit l-(3-Cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in Gegenwart von Dicyclohoxylcarbodiimid umsetzt .
    Für: G.D. Seafcle & Co.
    Dr.H.j'.Wolff r
    Rechtsanwalt 209828/1179
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