DE3209534A1

DE3209534A1 - Azaspiroalkandione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

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Publication number: DE3209534A1
Application number: DE19823209534
Authority: DE
Inventors: Walter G. Evansville Ind. Lobeck jun.; Davis L. Evansville Ind. Temple; Joseph P. Newburgh Ind. Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1982-09-23
Also published as: ZA821541B; AU535385B2; ATA104682A; JPH0345072B2; GR76113B; SE8603177L; NZ199944A; US4320131A; KE3710A; CY1372A; CA1192556A; ES8305753A1; CH657365A5; GB2094801B; SE8201630L; ES510448A0; NL8201022A; HU190793B; IL65254A0; BE892502A

Description

«β «β

• β ·■« Φ · · β O *

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTfiR.·* DR*.*WERNER^:WNZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE

REITarrtTTER. KINZEBACH «ι ΡΑΠΤΝΚΒ POSTfACH 78Ο. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

VNR 104 523

TELEFON: (O89) 2 71 69 83 TELEX; OS21B2O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN

München, 16. März 19

UNSERE AKTE: M 23 057

OUR REF:

BETREFF:
RK

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue

New York, N.Y. 10022, U.S.A.

Azaspiroalkandione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

POSTANSCHRlFTi D-ΘΟΟΟ MÜNCHEN 43, POSTFACH 78Ο

·♦

M 23 057 S^

Die Erfindung betrifft N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-alkylen]-azaspiroalkandione und N-[(4-Hydroxy-4-phenylpiperldin-1-yl)-alkylenJ-azaspiroalkandione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisehe Mittel, die die zuerst genannten Azaspiroalkandione enthalten. Die erfindungsgemäßen Azaspiroalkandione sind heterocyclische Kohlenstoffverbindungen mit einem 6-gliedrigen Ring, der ein Stickstoffatom enthält und an das Spirosystem gebunden ist.

8-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4.5 Jdecan-7,9-dione und 3-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-3-azaspiro[5.5]-undecan-2,4-dione wurden als psychotrope Mittel hergestellt und in den US-PSen 3 398 151 und 3 558 777 sowie in J.Med.Chem._f \Z, 876-881 (1969), beschrieben.

Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen enthalten einen Piperazinring (Formel 3) und unterscheiden sich in dieser Hinsicht von den erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel 1 und 2), die Tetr.ahydropyridyl- und -piperidinyl-Systeme enthalten. *

Aryl Azaspiroalkylen -N X

v_y\

OH

Azaspiroalkylen -N

Azaspiroalkylen -N I^-Aryl (3)

λ m β** w w * w ν ν

M 23 057 a/^

ι Andere Verbindungen mit der Struktur der Formel 3, wobei der Arylrest durch verschiedene Heterocyclen substituiert ist, wurden in den US-PSen 3 717 634 und 3 976 sowie in J.Med.Chem., 15, 447-479 (1972), beschrieben.

Bestimmte 4-subst.-1,2,3,6-Tetrahydropyridylverbindungen wurden als anti-psychotisehe Mittel beschrieben. Tetrahydropyridylbutyrophenone der Formel (4)

-N v O

C-CH₂CH₂CH₂-

(4)
Ib wurden in der US-PS 4 218 456 beschrieben.

Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Butyrophenon- und Aryloxy-Substituenten am Tetrahydropyridin-Ring.

Anti-psychotisehe Mittel der Formel (5)

Alkyl-N

sind in der US-PS 4 221 714 beschrieben. Auch diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Substituenten am Tetrahydropyridin-Ring.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind CNS-aktive Azaspiroalkandione der allgemeinen Formel (I):

und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. In der Formel (I) bedeuten η eine ganze Zahl von 4 oder 5; A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen; B einen Rest der Formel

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Azaspiroalkandione der allgemeinen Formel (II):

worin n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Κ» 1MB

M 23 057 Χ«

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind verschiedene Verfahren möglich, wobei diese Verfahren in einer dem Fachmann bekannten Weise abgewandelt werden können. Im folgenden sind Beispiele derartiger Verfahren beschrieben.

Verfahren 1

III

In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. X bedeutet eine geeignete, austretende Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat. Das Verfahren 1 wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen geeignet sind. Die Ausgangsprodukte werden in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 60 bis etwa 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Als organische, flüssige Reaktionsmedien sind beispielsweise Benzol, Äthanol, Acetonitril, Toluol und n-Butanol bevorzugt. Das bevorzugte, säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwendet werden, wie Carbonat, Bicarbonate oder Hydride von Alkali- oder Erdalkalimetallen und tertiäre Amine.

Die Zwischenprodukte der Formel (III) werden durch Reaktion eines geeigneten Glutarimids mit einem Dihalogenalkan unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 hergestellt.

M 23 057

Die 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Zwischenprodukte der Formel (V), die zum Teil in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, können auch durch Dehydratation von 4-Phenyl-4-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridinen der folgenden Formel (IV), gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.

Verfahren 2

Ill -*■ (CK₉)

ίλ -^

In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. Die erste Stufe des Verfahrens (Umsetzung der Verbindungen der Formel III und IV) entspricht im Reaktionstyp dem Verfahren 1 und wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt. Der zweite Schritt des Verfahrens 2 (Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I) wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die für Dehydratationsreaktionen geeignet sind. Zur Dehydratisierung sind viele Verfahren geeignet, wie Erhitzen von Verbindungen der Formel (II) in mit P₂ ⁰K versetzter HJPO^ (vergl. Beispiel 5), vorzugsweise jedoch rührt man die Verbindungen (II) 12 bis 24 h in Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur (vergl. Beispiel 3).

4-Phenyl~4-hydroxypiperidin-Zwischenprodukte (IV) werden gemäß folgendem Reaktionsschema unter Verwendung von Standardsyntheseverfahren der organischen Chemie hergestellt (Zugabe eines Grignards und Debenzylierung mittel3 katalytischer Hydrierung).

M 23 057

DO » « · · · · ff 0 B

/JO

Äther

2) l-Benzyl-4-piperidon

10 15 20 25 30 35

Benzyl-N

IV

Verfahren 3

VI

VII

In dem obigen Schema besitzen n, A und R die oben angegebenen Bedeutungen. Dieses Verfahren besteht darin, daß man Spiro-subst.-glutarsäureanhydride der Formel (VI), die in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, mit 1-(iO -Aminoalkyl)-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridinen der Formel (VII) umsetzt. Zur Synthese von Verbindungen der Formel (Vl) geeignete Verfahren sind In der Literatur beschrieben. Ein Beispiel dafür ist die Umsetzung eines d>-Cyanalkylhalogenids mit einem geeigneten 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (oder einer leicht in diese Verbindung überführbaren Vorstufe, wie IV) mit anschließender Reduktion des erhaltenen Nitrils zu dem Amin der Formel (VIl). Im allgemeinen wird die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) bei erhöhter Temperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Pyridin das bevorzugte Lösungsmit-

M 23 057 J^41

tel ist. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 100 bis 200⁰C. Eine Reaktionszeit von mindestens 2 h kann genügen, üblicherweise verwendet man jedoch längere Reaktionszeiten, um höhere Ausbeuten zu

5 erzielen.

Verfahren 4

VIII 15

In diesem Formelschema besitzen n, R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 4 ist eine Variante des Verfahrens 1, die Zwischenprodukte der Formel (VIII) werden dementsprechend mit einem Glutarimid gemäß den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (VIII) erhält man aus folgendem Reaktionsschema:

X-(CH₂)_n-X + HN y-<Cf> > VIII

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) versetzt man ein 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (V) in einem inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit 3 Äquivalenten eines Dihalogenalkans. Brauchbare starke Basen umfassen Alkalimetalloxide, -hydride, -amide oder -carbonate, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind.

Geeignete organische Lösungsmittel, üblicherweise mit einem Siedepunkt im Bereich von etwa 80 bis 160°C, um-

β S · · ■ Q ·

M 23 057 jf&

ι fassen flüssige Kohlenwasserstoffe, Nitrilderivate von Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Äther von Kohlenwasserstoffen und dergl.. Die Reaktion wird bequemerweise am Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durchgeführt. Geeignete Reaktionszeiten liegen im Bereich von 2 bis 24 h, wobei die Reaktionszeit teilweise von der gewählten Temperatur und dem gewählten Lösungsmittel abhängt. Die Bildung von quaternären Verbindungen der Formel (VIII) wird im allgemeinen durch höhere Reaktionstemperatüren erleichtert.

IX

in diesem Reaktionsschema besitzen A, R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 5 stellt die Umsetzung eines Äquivalents der Verbindung der Formel (IX) mit einem Äquivalent eines Glutarimids unter den in Verfahren 4 beschriebenen Reaktionsbedingungen dar.

Die Halogenalkyl-Ausgangsverbindungen der Formel (IX) werden gemäß üblichen organischen Verfahren hergestellt. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von Tetrahydropyridinen der Formel (V) mit Alkanolhalogeniden der Formel HO-A-X Zwischenprodukte der Formel (X):

X

•^{: ! : :} '' ''^: "' ''■ "320953/*

M 23 057 y &

Diese Zwiechenprodukte werden dann mit Hilfe üblicher Verfahren zu den Ausgangsverbindungen der Formel (IX) verestert. Beispielsweise führt die Reaktion von Thionylchlorid mit Verbindungen der Formel (X) zu den Zwischenprodukten der Formel (IX), worin X für Chlor steht. In ähnlicher Weise werden die entsprechenden Bromide und Jodide hergestellt. Die der Formel (IX) entsprechenden Phosphate, Sulfate, Tosylate und Mesylate werden mittels üblicher Verfahren erhalten.

10

Die oben beschriebenen Beispiele für Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind als Einheit zu betrachten. Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung eines Tetrahydropyridine,oder dessen Vorstufe_;der Formel (XI)

Y-N

XI

worin Y ausgewählt ist unter Wasserstoff (Formel IV und V), H₂N-A- (Formel VII), X-A- (Formel IX) oder (CH₂)_n\ (Formel VIII) und A, η und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin Z für 4-Hydroxy (bei Verwendung der Vorstufe) steht oder eine 3,4-Doppelbindung bedeutet, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel (XII):

30

XlI

35

fr« If ΙΗβ β*

M 23 057 y> ''

ι worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für 0 (Formel VI) steht, wenn Y für H₂N-A- steht, oder W für N-H steht, wenn Y für X-A- oder (CK₂)^ steht, oder W für N-A-X steht, wenn Y Wasserstoff bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Reaktionsmedium bei erhöhter Temperatur hergestellt. Für die Fälle, in denen die Vorstufen der Formel (XI), worin Z für 4-Hydroxy steht, als Ausgangsverbindungen verwendet werden, muß zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine Dehydratisierungsstufe eingeschoben werden.

Biologische Tiervörsucho mit erfindungageraäßen Verbindungen ergeben psychotrope Wirkungen der Art, die für Tranquilizer charakteristisch ist. Der hier verwendete Ausdruck "Tranquilizer" umfaßt anxioselektive und neuroleptische Eigenschaften. Übliche Screeningmethoden können zur Bestimmung des psychotropen Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, wie:

(1) "Conditioned avoidance response" bei oral behandelten Ratten, die kein Futter erhalten hatten. Diese Daten wurden gemäß den in den obengenannten Patentschriften und Publikationen beschriebenen Verfahren erhalten.

(2) Dopamine-RezepLor-Uindung

welche die neuroleptische Aktivität reflektiert [Burt, Crease and Snyder, Molec.Pharmacol. 1_2, 800 (1976); Burt, Crease und Snyder, Science ^96, 326 (1977); Crease, Burt und Snyder, Science 1_92, 481 (1976)].

(3) Apomorphin-induziertes Stereotypverhalten an nicht nüchtern gehaltenen Ratten, wobei die Fähigkeit der zentral wirkenden Verbindungen, d_as Apomorphininduzierte, stereotype Verhalten zu blockieren, bestimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen

M 23 057 yf'b

Hinweis auf potentielle neuroleptische Wirksamkeit [Janssen et al., Arzneimittel-Forsch., YJL* ⁸^¹ (1966)].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren zur Erzielung anxioselektiver und neuroleptischer Wirkungen in gleicher Weise und in ähnlicher Dosierung verabreicht werden, wie es sich für die in den obengenannten US-Patentschriften beschriebenen Verbindungen als geeignet erwiesen hat.

Dementsprechend ist das Verfahren zur Erzielung eines tranquilisierenden Effek^&bei einem psychotischen oder neurotischen Säugetier dadurch gekennzeichnet, daß man diesem Säugetier eine nichttoxische, wirksame Dosis von0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel (I) oder der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht. Zur Herstellung der Mittel, die in obigen Verfahren zum Einsatz kommen, kann man die in den zuvor erwähnten US-Patent-Schriften beschriebenen, geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien verwenden.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutisehe Mittel in Form einer Dosiseinheit, die zur systemischen Verabreichung an Säugetiere geeignet sind und die wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 in einer Menge von 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers in Verbindung mit pharmazeutischen Trägern und Zusatzstoffen enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in ⁰G angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die bei Kernresonanz(NMR)-Spektren angegebenen chemischen Verschiebungen (S) sind in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard angege-

3209534 M 23 057 £

ben. Die für die einzelnen Signale in den H NMR Spektren angegebene, relative Fläche entspricht der Zahl der Wasserstoff atome. Die Multiplizität wird angegeben als breites Singulett (bS), Singulett (S), Multiplett (M), Dublett (D), Triplett (T) oder Dublett vom Dublett (DD). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl, (Deuterochlorofοrm). Die Infrarot(IR)-Spektren sind auf die Angabe einer Wellenzahl (cm" ), die für die entsprechende funktioneile Gruppe charakteristisch ist, beschränkt. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) aufgezeichnet. Die Werte für die Elementaranalysen entsprechen Gew.%.

Beispiel 1

8~[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl ]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ia; η = 4,

A = Butyl. B = Phenyl)

Eine Lösung von jeweils 0,02 Mol 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (V), 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (III) und Triäthylamin in 30 ml Äthanol wird in einem unter Stickstoff verschlossenen Druckgefäß 6h auf 150⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in CHCl, und H₂O aufgenommen. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der in 20 bis 30 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man

2,5 g des Hydrochlorid, Fp. 215 bis 217⁰C, erhält. 30

Elementaranalyse: C₂/,.H,2^N2⁰2*^HC1
berechnet: C 69,14% H 7,98% N 6,72% gefunden : 68,82 7,78 6,60

NMR (DMSO-d₆): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,11 (6,M), 3,68 (4,M), 6,14 (1,M), 7,39 (5,M)

M 23 057 /^

IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 136Ο, 1680, 1725, 2570, und 2930 cm"¹.

Beispiel

8-(4-Brombutyl)~8-azaspiro[4.5]decan-7»9-dion (Ilia;

η = 4. A = Butyl, X = Br)

Eine Suspension von 33,4 g (0,2 Mol) 3,3-Tetramethylenglutarimid, 86,4 g (0,4 Mol) 1,4-Dibrombutan und 89% (0,6 Mol) K₂CO^ (pulverisiert) in 500 ml Toluol wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert. Einengen und Destillation des FiI-trats im Vakuum ergeben in 58%iger Ausbeute ein Produkt, Kp.160 bis 167°C/O,1 mmHg.

Beispiel 3

8-[4-(4-[2-Methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-iyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid

(Ic; η a 4. A = Butyl. B g 2-Methoxyphenyl) -

8-[4-(4-Hydroxy-4-[2~methoxyphenyl]-1-piperldinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (lic, 3 g) wird 18 h in 20 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter NH^OH-Lösung und CHCl, aufgenommen. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO^) und zu einem öl eingeengt, das mit ätherischer HCl in Äthanol in das Hydrochlorid überführt wird. Isolierung und zweimalige Umkristallisation aus Aceton!tril-Diäthyläther liefern 1,5 g der Titelverbindung (50%),

Fp. 159 bis 161°C.
30

Analyse: CgcH-^NgO^.HCl

berechnet: C 67,18% H 7,90% N 6,27% gefunden : 67,11 7,68 6,33 NMR (DMSO-d₆): 1,49 (12,M), 2,60 (4,S), 3,04 (6,M), 3,64 (4,M), 3,74 (3,S), 5,74 (1,M), 7,00 (4,M), 11,15 (1,bS)

0«V« »ΕΙ

M 23 057

ι IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 und 2955 cm**¹.

Beispiel 4

8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl ]-1 -p iperidinyl) -butyl ]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Hc; η = 4, A = Butyl, B = 2-Methoxyphenyl) 4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin (2 g, IVc, worin R = 2-MeO, hergestellt wie im folgenden beschrieben), 8-[4-(1-Brombutyl)]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (2,4 g, IHa), K₂CO₃ (2,3 g) und KJ (0,15 g) werden in 80 ml Acetonitril vermischt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man 3,7 g eines Öls erhält. Überführung dieses Öls in das Hydrochlorid (unter Verwendung von Äthanol und ätherischer HCl) und TJmkristallisation aus Äthanol liefern in 73%iger Ausbeute die Titelverbindung, Fp. 246 bis 248°C. Analyse: C₀₁-H^N₀O,,. HCl

berechnet: C 64,58% H 8,03% N 6,03%

gefunden : 64,33 7,82 6,02 25

NMR (DMSO-d₆): 1,56 (14,M), 2,64 (4,S), 3,10 (8,M), 3,68 (2M), 3,84 (3,S), 5,30 (i,bS), 7,09 (3,M), 7,54 (1,M), 10,80 (1,bS)

IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 und 3300 cm"¹.

B e i s ρ i el 5

8-[4~(4-[4-Chlorphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-i-yl)· butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ib; η = 4_t A = Butyl. B = 4-Chlorphenyl)

M 23 057 *f/9

8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperdinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (II, 2 g) wird portionsweise unter Rühren zu einem Reaktionsmedium aus 2 g PpOc in 10 ml Η^ΡΟλ gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die gerührte Mischung auf 170°C erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen und 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung unter Eiskühlung und unter Verwendung von 10 ml Wasser hydrolysiert. Die hydrolysierte Mischung wird unter Verwendung von gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand, der unter Verwendung einer verdünnten äthanolischen HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt wird. Der nach Zugabe von Äther ausgefallene Feststoff wird isoliert und getrocknet, wobei man 0,5 g der Titelverbindung (26%)» Fp. 222 bis 224⁰C, erhält.

Analyse: C₂^H₃₁ClN₂O₂.HCl

berechnet: C 63,86%f H 7,15% N 6,21% gefunden : 63,52 7,18 6,10

NMR (DMSO-d₆): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,12 (6,M), 3,67 (4,M), 6,19 (1,M), 7,45 (4,M), 11,35 (1,bS) IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 und 2955 cm"¹.

Beispiel

8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperidinyl)-butyl]-8~azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (lib; η = 4,

A = Butyl. B = 4-Chlorphenyl) .

4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (4 g, IVb, worin R - 4-C1, hergestellt, wie im folgenden beschrieben) und Et₅N (1,9 g) werden in 50 ml Äthanol gelöst und 6 h in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 150⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt

M 23 057 s2O

und der Rückstand zwischen Chloroform und 1M NaOH verteilt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 18,6 g eines schmierigen Rückstands erhält. Dieser Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Abfiltrieren der ausgeschiedenen Kristalle ergibt 6,9 g des HydroChlorids, Fp. 242 bis 244⁰C (Zers.). Analyse: C^H^ClNgOj.HCl.iA^O berechnet: C 61,4196 H 7,31% N 5,97% gefunden : 60,88 7,34 5,88.

Claims

M 23 057

Patentansprüche Azaspiroalkanverbindungen der allgemeinen Formel

¹X)

worin

η für 4 oder 5 steht;

A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit einschließlich 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

B für einen Rest der Formel

steht, worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet,
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 8-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ia) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

M 23 057 2

ι 3. 8-[4-(4-[4~Chlorphenyl]~1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ib) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. 8-[4-(4-[2~Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ic) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. Azaspiroalkanverbindungen der allgemeinen Formel (II)

worin η, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
20

6. 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperidinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7»9-dion (lib) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. 8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (lic) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Tetrahydropyridin der Formel:

Z Y-N ^y- B

M 23 057 3

l oder dessen Vorstufe, worin Y Wasserstoff, H₂NA-, XA- oder (CH₂)_n\ bedeutet, wobei A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Z einen 4-Hydroxyrest (bei Verwendung der Vorstufe) oder eine 3,4-Doppelbindung bedeutet, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel:

worin η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W für 0 steht, wenn Y für H₂NA- steht, oder ¥ für NH steht, wenn Y für XA- oder (CH₂)^ steht, oder W für !5 NAX steht, wenn Y Wasserstoff bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Medium bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei bei Verwendung der Tetrahydropyridin-Vorstufe sich eine Dehydratisierungs-

stufe anschließt.
20

9. Pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutischen Trttgern

und Zusatzstoffen.
25