DE2727469A1

DE2727469A1 - Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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Publication number: DE2727469A1
Application number: DE19772727469
Authority: DE
Inventors: Hiristo Anagnostopulos; Ulrich Dr Gebert; Rolf-Ortwin Dr Weber
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-06-18
Filing date: 1977-06-18
Publication date: 1978-12-21
Also published as: ATA441278A; EP0000220A1; JPS549287A; IL54916A0; AU3678878A; IE781066L; IT1099556B; DK272778A; ZA783465B; IT7824660A0; IE47103B1; JPS566420B2; US4216216A; AT358597B; DE2860637D1; ES470727A1; NO782108L; CA1085396A; EP0000220B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hexahydropyrimidine einschließlich ihrer Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel j die diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Es sind im Alkylteil cö -substituierte l-(3-Trifluormethylphenyl)-4-äthyl- bzw.-propyl-piperazine als Anorektika beschrieben, wobei von der allgemeinen Definition auch Derivate mit der 2,4-Dioxo-3-hexahydropyrimidinyl-Gruppe in (^-Stellung, allerdings ohne C- und/oder C -gebundene Substituenten mitumfaßt werden, ohne daß jedoch derartige Verbindungen offenbart werden.

Es ist bekannt, daß Pizotifen ebenso wie Methysergid aufgrund der serotoninantagonistischen Wirkung als Antimigränemittel verwendet wird. Kürzlich wurde auch über Erfolge bei der Migränebehandlung mit dem Gefäßtherapeutikum Bencyclan berichtet, das neben einem schwachen Serotoninantagonismus insbesondere thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften besitzt.

Uber*rasehend wurde nun gefunden, daß die vollkommen andersartig strukturierten, neuen Hexahydropyrimidine der allgemeinen Formel (I), (siehe Formelblatt), worin bedeuten:

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, Phenyl oder Tolyl R bis R^J Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 2 C-Atomen, wobei R bis R gleich oder verschieden sind,

R Wasserstoff, einen anellierten Benzolring oder mindestens einen und höchstens drei gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Halogen, Alkyl mit 1 bis 'I C-Atomen, das mit mindestens einem HaIogenatoin substituiert sein kann, Nitro oder Hydroxy, wobei das Kalogen jeweils Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod ist, A eine Einfachbindung oder die Gruppe C^H^-CH , Q eine Einfachbindung, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen in der V/eise substituiert ist, daß deren Zahl höchstens (n~2) ist und η die Zahl der C-Atome angibt,

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X Sauerstoff oder Schwefel und 2/27469

Z Stickstoff oder eine CH-Gruppe,

neben anderen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften bei guter Verträglichkeit vor allem hochwirksame Serotoninantagonisten und gleichzeitig starke Thrombozytenaggregationshemmer darstellen. Sie kommen deshalb besonders für die Migränetherapie in Betracht.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (I) einschließlich ihrer Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen und/oder organische Säuren.

Außer den bereits erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen antihistaminische Aktivität, eine Erhöhung der Erythrozytenfluidität, zum Teil auch psychotrope Wirkung, einen schwachen Bradykininantagonismus sowie blutdrucksenkende Effekte.

Besonders interessant sind Verbindungen der Formel (I), in denen für sich oder vorzugsweise kombiniert

R Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen,

2 "5
R ,R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen,

R ,R⁵ Wasserstoff,

R Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl mit bis zu 2 C- und

3 Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, A eine Einfachbindung, Q eine unverzweigte Alkylenkette mit 2 bis 3 C-Atomen, X Sauerstoff oder Schwefel und Z Stickstoff bedeuten.

1 Hiervon sind solche besonders bevorzugt, in denen R Methyl, einer der Reste R und R Methyl und der andere Wasserstoff und R Wasserstoff oder M-Pluor bedeutet, wie die Verbindungen Nr. 9, H und bis 18 der Tabelle iv.

Wenn R eine in 3-Stellung befindliche CF,-Gruppe darstellt, ist

1 5

vorzugsweise auch einer der Reste R bis R verschieden von Wasserstoff oder ist A C^-Hc-CH oder ist Q eine Einfachbindung oder hat

ο 5 ι
mindestens ¹I C-Atome oder ist X ein Schwefelatom oder ist Z CH.

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V\- A -

Geeignete Gruppierungen V r~

sind beispielsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-ToIyI, 2,6- oder 3,4-Dimethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, Naphthyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl oder Diphenylmethyl.

Geeignete Gruppierungen

sind beispielsweise 5,6- oder 6,6-Dimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 5,6- oder 6,6-Dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl> 1,6,6-Trimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-3-yl; 1,6,6-Trimethyl-5,6-dihydrouracil-3-yl; 6-Phenyl-5,6-dihydrouracil-3~yl;'6-Methyl-5,6-dihydrouracil-3-yl und 5,6-Dihydrouracil-3-yl.

Geeignete Brückenglieder Q stellen außer einer Einfachbindung beispielsweise Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, 2-Hydroxypropylen oder -butylen dar, wobei die Reste mit mindestens 3 C-Atomen auch verzweigt sein können, so daß noch mindestens 2 C-Atome in der Kette stehen. Etwaige OH-Gruppen sollen nicht geminal zu einem Stickstoffatom stehen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel (I), das dadurch gegekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II) (siehe

■7

Formelblatt), worin R' Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen

7
bedeutet, unter Abspaltung von R OH zur Verbindung I cyclisiert

oder eine Verbindung der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanato-alkancarbonsäurehalogenid ^der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder einem Dihalogenid der Formel (IVa) (siehe Formelblatt), wobei jeweils des Chlorid bevorzugt ist, unter Austritt von Halogenwasserstoff zu einem Hexahydropyrimidin umsetzt.

Die Cyclisierung kann auf verschiedene Weise nach üblichen Kondensationsmethoden erfolgen. Beispielsweise kann sie in einem geeigneten Lösungsmittel und/oder in Gegenwart von Mineralsäuren und/oder durch Erhitzen des bei der Synthese der Verbindung II anfallenden Reaktionsgemisches bzw. der daraus isolierten Reinsubstanz

(il) erfolgen. Verbindungen, in denen R'

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für Wasserstoff steht, lassen sich vielfach besonders gut mit Hilfe von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff säuren, vorzugsweise von Salzsäure oder Bromwasserstoff- säure in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol cyclisieren. Die Cyclisierung kann aber auch bevorzugt durch Erhitzen der reinen Substanzen unter Abspaltung von Wasser oder ohne Lösungsmittel- und Säurezusatz mittels geeigneter Dehydratisierungsmittel^wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erzielt werden. Zweckmäßig wird am Siedepunkt des entsprechenden Lösungs- oder Kondensationsmittels gearbeitet.

γ Die Cyclisierung von Verbindungen, in denen R Alkyl ist, wird bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel und/oder in Gegenwart von Mineralsäuren, z.B. der oben genannten Säuren und Alkohole durchgeführt. Bei Verbindungen, in denen X Schwefel ist, ist die Cyclisierung in Lösungsmitteln ohne Zusatz von Mineralsäuren besonders bevorzugt. Es ist auch möglich, Verbindungen der Formel (II), in denen R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zunächst mit einem Alkalihydroxyd zu einer Verbindung der Formel (II), in der R' Wasserstoff bedeutet, zu hydrolysieren und diese anschließend zu cyclisieren. Diese Hydrolyse kann mit Vorteil in wäßrigem oder wäßrig-acetonischem oder wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt werden, wobei der Alkohol zweckmäßig 1 bis 3 C-Atome hat.

Die Umsetzung der Halogenide der Formel (IV) und (IVa) wird vorteilhaft in gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Xylol, bevorzugt in Gegegenwart von tertiären Aminen wie Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin, oder auch nur in den reinen tertiären Aminen oder in stark polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid durchgeführt, wobei zweckmäßig am Anfang der Reaktion gekühlt und gegen Ende zum Sieden erhitzt wird.

Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich in verschiedener Weise erhalten. So lassen sich

a) Verbindungen der Formel (II), in denen R Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) (siehe Formelblatt) gewinnen. /8

8 09 8 δ 1/(H 8 9

Nach einer anderen Ausführungsform

b) lassen sich Verbindungen der Formel (II), in denen R⁵ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, herstellen, indem man ein Amin der Formel (III) zuerst mit einer Verbindung der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einem Imidazol der Formel (VII) (siehe Formelblatt) umsetzt und dieses anschließend nach oder vorzugsweise ohne Zwischenisolierung mit einem 3-Aminoalkancarbonsäurederivat der For mel (VIII) (siehe Formelblatt), gegebenenfalls auch in Form eines seiner Säureadditionssalze, zu einem Produkt der Formel (II) reagieren läßt.

Nach einer weiteren Ausführungsform c) kann man Verbindungen der Formel (II), in denen R Wasserstoff oder Alkyl ist, dadurch herstellen, daß man ein Carbamoylhalogenid der Formel (IX) (siehe Formelblatt), worin Hai vorzugsweise Chlor ist, mit einem Amin der Formel (III) zu einem Hydrohalogenid einer Verbindung der Formel (II) umsetzt.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel (III) sind beispielsweise l-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, l-(2-Methylphenyl)- und 1-(3-Methylphenyl)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-) l-(3-Methoxyphenyl)- und l-(4-Methoxyphenyl)-M-(3-aminopropyl) -piperazin, l-(3,4-Dimethylphenyl)- und l-(2,6-Dimethylpheny1)-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 1-(3-Trifluormethylphenyl)-, l-(l-Naphthyl)- und 1-(4-Fluorphenyl)-¹J-( 3-aminopropyl)-piperazin, l-Phenyl-^l-t 2-aminoäthyl) -piperazin, l-( 2-Methoxyphenyl) -4-(2-aminoäthyl)-piperazin, l-(4-Methoxyphenyl)-¹J-(5-aminopentyl)-piperazin, l-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(4-aminobutyl)-piperazin, l-Diphenylmethyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin, 4-Phenyl-l-^-aminopropyl) piperidin, l-Phenyl-4-( 4-aminobutyl) -piperazin, 1 -Phenyl-¹J-(5-aminopentyl)-piperazin, l-Phenyl-4-aminopiperazin oder iJ-Pheny 1-1- (2-aminoäthyl)-piperidin.

Geeignete 3-Isocyanato- bzw. Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) sind beispielsweise 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und -äthylester, 3-Isocyanatoisovaleriansäure-n- und -isopropylester, die verschiedenen 3-Isocyanatoisovaleriansäurebutylester, 3-Isothiocyanatoisovaleriansäuremethylester und -äthylester, 3-Isothiocyanatoisovaleriansäure-n- und -isopropylester, die verschiedenen 3-Isothiocyanatoisovaleriansäurebutylester, 2-Methyl-3-isocyanatobuttersäuremethylester, 2-Methyl-3~ isothiocyanatobuttersäuremethylester, 3-Phenyl-3-isocyanatopropionsäuremethylester und 3-Isocyanatopropionsäuremethylester.

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ORIGINAL INSPECTED

Geeignete 3-Aminoalkancarbonsäure-Derivate der Formel (VIII) sind zum Beispiel solche, die den oben genannten Isocyanatoverbindungen entsprechen und in 3-Stellung statt der Isocyanatogruppe eine Aminogruppe enthalten, wie 3-Aminoisovaleriansäuremethylester, 3-Amino-2-methyl-buttersäuremethylester und 3-Aminopropionsäuremethylester, ferner 3-Methylaminoisovaleriansäuremethylester.

Bei Verfahrensweise a) arbeitet man zweckmäßig in gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmitteln wie Xylol, Toluol, Mesitylen, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, und zwar bevorzugt beim Siedepunkt des Lösungsmittels; die Reaktion kann jedoch auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei sich das Reaktionsgemisch in der Regel von selbst erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel, zweckmäßig unter vermindertem Druck, entfernt und die Zwischenverbindung II entweder nach Reinigung durch Umkristallisation oder direkt als Rohprodukt in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium vorzugsweise an dessen Siedepunkt, im Falle von X = Sauerstoff vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsäuren, cyclisiert. Im Falle von X = Schwefel ist in der Regel ein Säurezusatz nicht notwendig. Auch eine Cyclisierung durch Erhitzen auf Temperaturen von über 150⁰C, vorzugsweise um 200⁰C und unter Schutzgas ist möglich.

Die Verfahrensvariante b) läßt sich im allgemeinen bei Raumtemperatur, und zweckmäßig als Eintopfverfahren besonders gut in Tetrahydrofuran durchführen. Nach Zusatz der· Verbindung VIII wird die weitere Umsetzung und Cyclisierung jedoch vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Verbindungen der Formel (II), in denen R Wasserstoff ist, werden bevorzugt nach Reinisolierung durch Erhitzen ohne Lösungsmittel cyclisiert, und zwar vorteilhaft bei Temperaturen über 150⁰C, vorzugsweise bei etwa 200⁰C und unter Schutzgas. Beim Einsatz von im Reaktionsgemisch nur schwer löslichen Verbindungen der Formel (VIII) ist zur Erzielung der gewünschten Umsetzung der Zusatz eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten, polaren Lösungsmittels wie Dimethylformamid zweckmäßig, damit eine homogene Lösung erhalten wird.

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ORIGINAL INSPECTED

Zur Herstellung der Mono- oder Bisadditionsverbindungen, die nach den allgemein üblichen Methoden erfolgt, sind physiologisch verträgliche Mineral- oder Sulfonsäuren geeignet, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Cyclohexylsulfaminsäure.

Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im allgemeinen kristallin sind, erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen für orale, parenterale und rektale Verabreichung. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis durch Zumischen passender und verträglicher Hilfsstoffe wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfchenmasse, Trägerstoffe wie Chloride, Phosphate und Carbonate in üblicher Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pasten oder Suspensionen erfolgen. Auch eine Verabreichung der reinen Substanzen in Form von Mikrokapseln ist möglich.

Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Serotoninantagonistische Wirkung

Zur Charakterisierung der serotoninantagonistischen Wirkung wurden folgende pharmakologische Testmodelle verwendet:

^{Test a:} Versuchsanordnung nach Konzett und Rössler (Arch. exp. Path. Pharmak. 1_9J5 (19¹IO) 71):

Albino-Meerschweinchen aus hauseigener Zucht werden mit 1,25 g/kg Urethan intraperitoneal (i.p.) narkotisiert. Die Registrierung des Bronchialwiderstan^es erfolgt bei geöffnetem Thorax über ein Aufnahmegerät ("Bronchotransducer") der Firma Ugo Basile (Mailand)J die Atemfrequenz wird durch künstliche Beatmung mit einer Frequenz von 58 Huben/min konstant gehalten, der Aufblasdruck beträgt 9 cm HpO-Säule. Zur Erzeugung der Bronchospasmen injiziert man alle 15 min 5 bis 10 ug/kg Serotonin (als Serotonin-kreatinin-sulfat) in einem Volumen von 0,1 ml/kg Körpergewicht (KG) in eine der Jugularvenen. Die Prüfsubstanzen werden in einem Volumen von 1 ml/kg KG entweder intravenös innerhalb von 30 s 2 min vor der Erzeugung des Serotoninspasmus oder aber intraduodenal bzw. oral mittels Schlundsonde 15 min vor dem Spasmus verabreicht. Der ED,_₀-Wert

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entspricht der Dosis, durch die ein Serotonin-Spasmus 2 min nach i.v.-Injektion bzw. 15 min nach oraler oder intraduodenaler Gabe des Präparates um 50 % gehemmt wird (siehe Tabelle I).

Test b: Serotoninantagonismus am isolierten Uterus der Ratte nach Robert A. Turner: Screening Methods in Pharmacology_/Academic Press 1965 (New York and London): Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von I8O bis 2^0 g erhalten zur Erzeugung des Oestrus 2k Stunden vor der Uterusentnahme 2 mg/kg Oestromon (Firma Merck, Darmstadt) intraperitoneal. Das auf 22°C gehaltene Organbad enthält eine Tyrode-Lösung mit spezifischer Zusammensetzung. Das Präparat wird in wäßriger Lösung mit einem Gesamtvolumen von 0,1 ml in das Bad appliziert. Die verabreichte Sero-

_ Q

tonin-Konzentration beträgt 10 g/ml Bad. Der ED^-Wert entspricht der Dosis, durch die ein Serotonin-Spasmus um 50 % gehemmt wird (siehe Tabelle 1).

Test c: 5-Hydroxy-L-tryptophan-Antagonismus an der Maus: . Eine einmalige Gabe von 5-Hydroxy-L-tryptophan bewirkt bei Mäusen eine starke Erhöhung der Defäkation aufgrund der gesteigerten Biosynthese von Serotonin aus der exogen zugeführten Aminosäure! Durch Serotoninantagonisten läßt sich dieser Defäkationseffekt vermindern. Die Prüfsubstanzen werden 45 min vor der Tryptophan-Gabe oral verabreicht. Die Tryptophan-Dosis beträgt k0 mg/kg i.p..

Die Beurteilung erfolgt 1 Stunde nach Verabreichung des Präparates durch Messung der ausgeschiedenen Kotmenge. Eine Reduzierung dieser Menge um <f25 % der Leerkontrolle wird je nach dem Ergebnis mit 0 oder (+), von 25 bis 50 % mit+-, von 50 bis 75 % mit++ und >75 % mit + + + angegeben (siehe Tabelle I):

/12

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Tabelle I

Test	Substanz-Nr.	Art der Verab reichung	ED₅₀ in /ig/kg	I η 5 3 3
a	9	i.v. i.d. p. ο.	3-10 10 - 30 100 - 300	2
Test	11	i.v.	10 - 30	3 2 2
b	16	i.v. i.d. ρ .o.	10 - 30 300 ca. 300	& i 2
Test	17	i.v. i.d.	1 - 3 10 - 30	7
C	18	I.V. i.d.	1 - 3 ca. 30	2 2 2
Pizotifen- HCl	i.v. i.d. p. o.	10 - 50 10 - 100 500 -1000	η
Substanz-Nr.		EDj-Q inyUg/ml	3 3 H H H
9 16 17 18 Pizotifen-HCl		0,001 - 0,01 0,001 - 0,01 0,001 - 0,01 0,0001 - 0,001 0,001 - 0,01	η
Substanz-Nr.	Dosis in mg/kg p.o.	Wirkungs stärke	10 10 10 10 10 10 30
16 17 18 Pizotifen-HCl	10 20 10 20 10 20 20	+ + + + + + + + +

Abkürzungen:

i.v.= intravenös i.d.= intraduodenai p.o.=per os
η =Zahl der Tiere

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2. Thrombocytenaggregationshemmende Wirkung

nach G. V. R Born, Nature 4832, 927 - 929 (1962) und K. Breddin et al., Klin. Wschr. 53, 8l - 89 (1975)

In plättchenreichem Plasma (PRP) von Beagle-Hunden wird durch in vitro-Gabe von Adenosindiphosphat (ADP) in einer Endkonzentration von 2,5 x 10 g/ml experimentell eine Thrombocytenaggregation induziert, die mit Hilfe eines Universalaggregometers der Firma B. Braun/Melsungen gemessen wird. Hierbei registriert ein Eppendorf-Photometer die Änderung der optischen Dichte des Plasmas.

Folgende Parameter werden erfaßt:

1) Der Winkel cc zwischen der Tangente am Anfangsteil der Kurve und der waagerechten Tangente

2) Die Zeit Tr vom Beginn der Rotation (Aggregation) bis zur völligen Desaggregation

3) Die Maximalamplitude (Ma) der Aggregationskurve als Differenz zwischen der Ausgangstransmission und der maximalen Transmission

Tabelle II

Substanz- ir.	Endkonzentration in g/ml	et	Tr min	Ma	i Änderung der Ma in %
9 (n = 5)	10-5 3 χ ίο"⁵ ΙΟ""	86,5 86,6 87,0	4,6 4,3 4,0	535 523 433	- 11 - 13 - 20
Ib (n = 5)	ΙΟ""	86,3	1,8	315	- 42
17 (n = 5)	ΙΟ""	85,9	2,3	344 •	- 18
i 18 (n = 5)	ΙΟ"" 0	85,8	3,0	328	- 19
Fludilat (n = 20)	10-"	85,2	2,6	324	- 34

809851 / 0 Λ8

/in

-m-

3· Akute Toxizität

In Tabelle III sind für einige Verbindungen die an Mäusen und Ratten bei intraperitonealer und intravenöser Applikation über die innerhalb von 7 Tagen auftretende Mortalität als LD₅ bzw. LD_cn-Bereich bestimmte Toxizität angegeben.

Tabelle III

I Substanz- Mr. __________.	Applikations art	LD₅₀ in mg/kg ^ Maus Ratte	60 (53-67)**)
9	i .v. i.p.	83 (75,7 - 91) 100 - 300 *♦)
11	i.p.	100 - 300 ■
16	i.v. i.p.	no - 63 . 200 - iJOO	25 - no
Vt	i.v.	5^ (51 - 57)	66 (63 - 69)
I 18 i.v. . ·	100 - 150	17 + 1,1
Pizotifen- j HCl ***) i i.v. .	²O i i,3

*) berechnet nach Litchfield u. Wilcoxon, J. Pharmacol.exp. Ther.

£6, 99 (19Ί9) **) für die Base

■**) Speigt, T. M. and G. S. Avery, Drugs, 3, 159 - 203 (1972)

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iS

Wie aus den vorstehenden Tabellen hervorgeht, sind die erfindungsgsmäßen Verbindungen größtenteils dem Vergleichspräparat Pizotifen-HCl überlegen. Darüber hinaus haben tierexperimentelle Untersuchungen weitere Vorzüge gegenüber Pizotifen-KCl in der Weise gezeigt, daß a) die Wirkung wesentlich schneller eintritt, b) im therapeutischen Dosisbereich keine Sedation hervorgerufen und c) keine unerwünschte Appetitstimulation bewirkt wird.

Eine besondere Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Formel (I) sowie deren Salze liegt in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, wie Analgetica, Ergotamin-Präparaten, anderen Serotoninantagonisten, Spasmolytica, Vasodilatantien, ß-Sympatholytica, Antemetica, Antihistaminica, Sedativa, Tranquillantien, Coffein, Nicotinsäure-Derivaten, Vitaminen und östrogenen.

Beispiele

1. 3-r3-(i}-Phenyl-l-piperazinyl) -propylj -6 ,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV,¹ Nr. 9, Verfahrensvariante a))

A) 11,0 g (0,05 mol) l-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin und 7,85 g (0,05 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester werden in je 50 ml Toluol gelöst, miteinander vermischt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Nach Zusatz von Petroläther und Reiben mit einem Glasstab erhält man die Verbindung II kristallin. Sie läßt sich aus einem Azeton-Petroläther -Gemisch Umkristallisieren. Schmelzbereich 75 bis 77°Cj Ausbeute 15,1 g (80,0 % der Theorie).

Zur überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Azeton gelöst und mit der äquimolaren Menge N Salzsäure versetzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei maximal 30⁰C und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan um, wodurch man das Zwischenprodukt 3~f 3~( 3-O-Phenyl-l-piperazinyi^-propyl)-ureidq}-isovaleriansäuremethylester-hydrochlorid in reiner Form erhält. Ausbeute quantitativ; Schmelzbereich 168 bis 170⁰C; C₃-H ClN 0 ; Molekulargewicht 412,96.

²⁰ 33 ü 3 809851/0489

/16

^ \)-Ν .N-CH₂-CH₂-CH₂-N-C-N-C-CH₂-C-O-CH₃ .HCl

H H

Analyse: berechnet: c 58,17 H 8,05 N 13,57 gefunden: c 58,07 H 7,97 N 13,46

Zur Cyclisierung wird die Verbindung in etwa der 10-fachen Menge 12 ϊ-iger Salzsäure gelöst und zwei Stunden am Rückfluß gekocht, wobei innerhalb der letzten Stunde ca. die Hälfte des Lösungsmittels bei NormaldrucK abdestilliert wird. Man dampft unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Wasser und ft!κ' einen Überschuß wäßriger Natronlauge hinzu. Die ausgefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrock net und nach Eindampfen aus einem Methanol-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Schmelzbereich 135 bis 136°C.
Die Cyclisierung kann auch durchgeführt werden, indem man 5,65 g (0,015 mol) 3 —JT 3 — (3-O-Phenyl~l-piperazinyl^-propyl)-ureido*J isovaleriansäuremethylester unter Stickstoffatmosphäre etwa 1,5 Stunden auf 200⁰C erhitzt.Der Verlauf der Cyclisierung wird dabei dünnschichtchrorncttographisch verfolgt. Nach beendeter Reaktion wird die erstarrte Schmelze mit Diisopropyläther angerieben, über eine Chromatographiersäule gereinigt und aus Methariol-Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g

der Theorie); Schmelzbereich: 134 bis 136⁰C.

Zur Überführung in das Monohydrochlorid wird die Base in Methanol gelöst und mit der berechneten Mente N Salzsäure versetzt.
Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck kristallisiert man den Rückstand aus Methanol oder Wasser um. Schmelzbereich 236 bis 242°C; Summenformel C₁₉K₂₉ClN₁₁O₂; Molekulargewicht: 380,92.

Ο/—V. ¹V-N CH,

-N N-CH₀-CH₀-CH₅-N X *> .HCl / ^{2 2 2} ^/^

Analyse: berechnet:
gefunden:

C	59	,91	H	7	,67	Cl	9	,31	N	14	,71
C	60	,28	H	7	,75	Cl	9	,39	N	14	,73

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B) Dieselbe Substanz kann auch wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 21,9 g (0,1 mol) l-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird unter Rühren mit einem Gemisch aus 15,7 g (0,1 mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und 100 ml Toluol versetzt. Man erhitzt kurz zum Sieden, kühlt auf Raumtemperatur ab, dampft zur Trockne ein und löst den Rückstand in etwa 1 1 Aceton. Nach Zusatz von 100 ml (0,1 mol) N Natronlauge wird das Reaktionsgemisch ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man 100 ml (0,1 mol) N Salzsäure hinzu, dampft zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Azeton-Petroläther-Gemisch um und erhält so als Zwischenprodukt die freie 3-[3-(3~<£4-Phenyll-piperazinyl>-propyl)-ureidoj -isovaleriansäure. Ausbeute: 23,9 g (66 % der Theorie); Schmelzbereich: 139 bis l40°C; Summenformel: C^H.qN^O-, ; Molekulargewicht 362,47·

Analyse: berechnet: C 62,96 H 8,34 N 15,46 gefunden: c 62,93 H 3,30 N 15,30

Das so erhaltene Zwischenprodukt wird ca. 1 Stunde auf 180 - 200° erhitzt. Mach dem Abkühlen wird die erstarrte Base säulen- " chromatographisch gereinigt und aus einem Methanol-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert.
Schmelzbereich: 135 - 136°C

Als weitere Variante kann die Cyclisierung der offenkettigen Carbonsäure zum entsprechenden 5,6-Dihydrouracil durch zweistündiges Erhitzen in wäßrig-alkoholischer Salzsäure, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid erfolgen. Nach Entfernen des entsprechenden Kondensationsmittels (Dehydratisierungsmittels) unter vermindertem Druck wird der Rückstand in V/asser gelöst und mit überschüssiger Kalilauge versetzt. Die ausgefallene Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Eindampfen des Extraktionsmittels

gegebenenfalls säulenchrcmatographisch gereinigt.

/18

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2. 3-ί. 3-(4-Diphenylmethyl-l-piperazinyl)-propyl}-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil (Tabelle IV, Nr. 30, Verfahrensvariante a))

9,0 g (0,029 Mol) l-Diphenylmethyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin werden in 30 ml Toluol gelöst und mit einem Gemisch von 4,6 g <O,O29 Mol) 3-Isocyanatoisovaleriansäuremethylester und 20 ml Toluol unter Rühren versetzt. Man erhitzt 30 Minuten auf ca. 70⁰C _t dampft im Vakuum zur Trockne ein und reibt den öligen Rückstand nach Zusatz von Diäthyläther an. Der so erhaltene 3-(l-Diphenylmethylpiperazin-4-ylpropylureido)-isovaleriansäuremethylester ist dünnschichtchromatographisch rein.

H-C-N" N-CH₀-CH₀-CH₀-N-C-N-C-CH₀-C-O-CH, \ H H CH,

Ausbeute: 9,8 g (72 % der Theorie)

9,8 ν, (0,021 Mol) des . isolierten Esters werden in ca. 150 ml Methanol gelöst, mit 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den öligen Rückstand in V/asser und setzt die Base mit wäßriger Kalilauge frei. Man schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft ein. Der kristalline Rückstand wird mehrmals mit Xther gewaschen. Ausbeute: 7,1 β (77,8 % der Theorie)
Schmelzbereich: I83 - I85 °C

Sunraenf ormel: Ο',-Η,ι.Ν O₀
2 ο 3⁴ i\ c.

Molekulargewicht: 434,58

H-c-N ,n-ch_o-ch_o-ch_o-n' U: ^C<H3

Q/ WZ₂₂ ^_J - CH₃

Analyse: berechnet: C 71,86 H 7,89 N 12,89 gefunden: C 71,35 H 8,05 N 13,02

Die Verbindung kann anschließend nach den üblichen Methoden'in v.iio jeweils gewünschten »Salze überführt werden. .

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3. 3-f2-(i»-Phenyl-l-piperazinyl)-äthy^-5,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 22, Verfahrensvariante a))

20,5 g (0,1 mol) l-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin und 15,7 g (0,1 mol) 3-Isocyanato-2-methylbuttersäuremethylester werden in je 125 ml Toluol gelöst, bei Raumtemperatur miteinander vermischt und 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein, versetzt mit 200 ml 3 N Salzsäure und kocht ca. 1 Stunde. Gegen Ende der Reaktionszeit wird etwa die Hälfte der Salzsäure unter Atmosphärendruck abdestilliert; der Rest wird anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Methanol und wird mehrmals aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Ausbeute 21,5 g (58,7 % der Theorie); Schmelzbereich 265 bis 273°C; Summenformel C₁QH₂₇CINkO₂; Molekulargewicht 366,89.

.„_C1

Analyse: berechnet: c 58,93 H 7,^2 ei 9,66 ν 15,27 gefunden: c 58,73 H 7,53 Cl 9,70 ν 15,l6

M. 3- L 3-C<-Phenyl-l-piperazinyl) propylJ-6,6-dimethyl-2-thio-

5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle iv,. Nr. l6, Verfahrens variante a)

Eine Lösung von 21,9 g (0,1 Mol) l-Phenyl-¹i-(3-aminopropyl)-piperazin in 100 ml Toluol wird unter Rühren mit einem Gemisch aus 17,3 g (0,1 Mol) 3-Isothiocyanatoisovaleriansäuremethylester und 100 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck vom'Lösungsmittel befreit.

Der Eindampfrückstand wird auf einer Kieselgel 60-Säule · (Firma E. Merck) (Durchmesser: 6 cm, Höhe: 70 cm) mit einem Chloroform-Methanol-Gemiseh (Volumenverhältnis 9 ^: 1)gereinigt. Ausbeute 19,1 g (53 % der Theorie)
Schnielzbercich: 150 - 151 ° ^C

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Zur überführung in das I -yri rc chlor· La "erden die zuvor erhaltenen 19,1 g Base in Methanol gelöst und mit 53 ml N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen erhält man einen festen kristallinen Rückstand, der sich aus Methanol Umkristallisieren läßt. Schmelzbereich: 200 - 217 °C
Summe η forme 1: C^HpgClN^OS
Molekulargewicht: 396,98

O/—\ -N N-

j

CH₅-CH₀-CH₅-N *C~„ . HCl

^{2 2} ² y^CH

Analyse: berechnet: C 57,49 H 7,36 Cl 8,93 N 14,11 S 8,08 gefunden: C 57,71 H 7,46 Cl 8,96 N 14,10 S 8,22

5· 3-L2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthylJ-6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 18, Verfahrensvariante b))

Einer Lösung von 25,8 g (0,145 mol) N,N'-Thiocarbonyl-di-imidazol in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 29,8 g (0,145 raol) l-Phenyl-4-(2-aminoäthyl)-piperazin in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 90 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Man rührt 30 Minuten nach und fügt anschließend ebenfalls unter Rühren 24,3 g (0,145 mol) wasserfreies 3-Aminoisovaleriansäuremethylester-hydrochlorid hinzu. Die klare Lösung wird 120 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 3,33 g (0,145 Grammatom) Natrium in 200 ml Methanol zugesetzt und 15 Minuten nachgerührt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und wäscht den kristallinen Rückstand mehrmals mit Wasser. Nach dem Trocknen wird die Base mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 35,7 g (71 % der Theorie)
Schmelzbereich: 185 - 188 ⁰C

Zur Herstellung des Monohydrochlorids wird die Base in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuß äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther erhält man eine farblose kristalline Substanz, die zweimal aus Äthanol umkristallisiert wird und das Monohydrochlorid darstellt. Der pH-Wert einer 0,1 Xigen wäßrigen Lösung liegt bei 4,3. Schmelzbereich 239 bis 240°C; Summenformel: C₁QH₂₇ClN₄OS; Molekulargewicht 382,95

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. HCl /21

'3

Analyse: berechnet: C 56,46 H 7,11 Cl 9,26 N l4,63 S 8,37 gefunden: C 56,48 H 7,11 Cl 9,60 N 14,62 S 8,67

Zur Herstellung des Dihydrochloridhydrats wird die Base in wasserhaltigem Methanol gelöst und mit einem Überschuß alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach dem Ausfällen mit Diäthyläther erhält man die gewünschte Verbindung, die unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur von anhaftender Salzsäure befreit und über Kalziumchlorid getrocknet wird. Der pH-Wert einer 10 5&igen wäßrigen Lösung liegt bei 1,8. Schmelzbereich 238 bis 247°C unter Zersetzung; Summenformel C₁₈H₃₀Cl₂N₁₁O₂S; Molekulargewicht 437,42

Analyse: berechnet: C 49,43 H 6,91 Cl 16,21 N 12,81 S 7,33 gefunden: C 49,94 H 6,95 Cl 16,71 N 12,90 S 7,35

6. 3-/ 3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl}-l,6,6-trimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 26, Verfahrensvariante b))

Einer Lösung von 16,2 g (0,1 mol) Ν,Ν'-Carbonyl-di-imidazol in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 21,9 g (0,1 mol) l-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 90 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Man rührt 30 Minuten nach und fügt ebenfalls unter Rühren 18,1 g (0,1 mol) 3-Methylaminoisovaleriansäuremethylesterhydrochlorid und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid hinzu. Nach 180 Minuten Kochen am Rückfluß kühlt man auf Raumtemperatur ab, setzt eine Lösung von 2,29 g (0,1 Grammatom) Natrium in 50 ml Methanol zu und rührt weitere 15 Minuten nach. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck v/ird der ölige Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Man filtriert von ungelösten Teilen ab, dampft die ätherische Lösung unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit wenig Methanol, worauf sich die gewünschte Base in kristalliner Form abscheidet. Die Verbindung läßt sich aus Methanol Umkristallisieren.
Ausbeute: 24,7 g (68,9 % der Theorie)

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Zur überführung in das Hydrochlorid wird die Base in Azeton gelöst und mit der äquivalenten Menge N Salzsäure versetzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der kristalline Rückstand aus Methanol mit Diäthyläther umgefällt. Der pH-Wert einer 0,1 ί-igen Lösung liegt bei 3,0. Schmelzbereich: 188 - 195 ° ^c
Summenformel: Cp-Molekulargewicht:

CH, 0 ³

(f y-\ N-CH₂-CH₂-N )<c{j3 · HCl

Analyse: berechnet: C 60,82 H 7,91 Cl 8,98 N 14,19 gefunden: C 60,39 H 7,87 Cl 9,80 N 13,69

7. 3-/3"(^2l-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl3 -5,6-dihydrouracildihydrochlorid (Tabelle IV, Nr. 32, Verfahrensvariante a))

21,9 g (Ojlmol ) 3-Isocyanatopropionsäureäthylester und ΐΊ,3 g (0,1 mol) l-Phenyl-4-(3-aminopropyl)-piperazin werden in je 100 ml Toluol gelöst, miteinander vermischt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Diäthyläther angerieben, ausgewaschen und aus Diäthyläther umkristallisiert, wodurch man den 3-r3-(3-<^-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl) -ureidoj propionsäureäthylester erhält.

Ausbeute: 19,2 g (53 % der Theorie) (aus der Mutterlauge kann ein weiterer Anteil des gewünschten Produktes isoliert v/erden) .

Schmelzbereich: 66 bis 69°C

0 0

Λ :' ti

N N-CH₀-CH₀-CH₀-N-C-N-CH₀-CH₀-C-O-C₀H

H H

809851/0469

19,0 g (0,0524 mol) dieses Estsrn wer-Jen in 250 ml Aceton gelöst und mit 52,4 ml N Natronlauge versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur, fügt 52,4 ml N Salzsäure hinzu, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um, wodurch man die 3-O~(3-^<^"-Phenyl"l-piperaziny]^ - propyl)-ureidqj-propionsäure erhält.
Ausbeute: 15,9 g (90 % der Theorie)
Schmelzbereich: I69 - 171⁰C

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/ \ Il U

N N-CH₀-CH₀-CH₀-N-C-N-Ch₀-CH₀-C-OH ν / 2 2 <i , ₍ 2 2

HH

2,5 g 3-|3-(3-<¹i-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl)-ureido]-propionsäure v/erden in 35 ml Essigsäureanhydrid ca. zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Man dampft ein, digeriert den Rückstand mit Diäthyläther und löst das ganze erneut in Methanol. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure erhält man ein Kristallisat, welches isoliert und anschließend so lange in Äthanol gekocht wird, bis dünnschichtchrotnatographisch kein Acetyl-Derivat mehr nachweisbar ist. Anschließend wird die Verbindung aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,5 g (51,5 % der Theorie)
Schmelsbereich: 192 - 2l6°C unter Zersetzung Summenformel: CjjH^CljNjjOg
Molekulargewicht: 389,32

2 hci

Analyse: berechnet: C 52,^5 H 6,73 Cl 18,21 N 14,39 gefunden: c 52,48 H 6,84 Cl 18,37 N 14,56

/24

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N-CH₅-CH₀-CH₀-N d d d

ar ι

Tabelle IV Produkt

Schmolz - χ i'"^e:

"¹C ·

2 3 4 5

-

> (O O

>-[5-(4-(3-liethylphenyl>-1-pip8razinyl)-propylJ -ö^-iimeth

3-f3-(4-^2--!ethoxyphenyl')-1-piperazinyl)-propyl}-6,u-Qin!ethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid )~[ 5-i.k-C 2-iIe thylphenyl^-1 -piperazinyi) -propylJ-6,6-dimethyl-5, ö-dihydrouracil-hydrochlorid

L-5|6-dihydrouracil-hydrochlorid

3-{[3-(4-{4--'ethcxyphenylV-1-piperazinyl)-propylJ-6-6-dimethyl-5i6-dihydrouracil-hydrochlorid 3-£3-(4-O»4-Mmethylphenyl^-1-piperazinyl)-propylj -6,6-dimethyl-5,6-dihydrouΓacil-hydrochlo"

rid

l3-C3-(4-(2,6-Dinethylphenyl^-1-piperasinyl)-propyl]-6,6-di:nethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlo-

rid

8 !3-^3-(4-^3-TrIf luornjethylphenyl) -1-pi

' . hydrochlorid

i3-^"3-(4-Phenyl-1-pipera2inyl)-propylJ-6,6-diniethyl-5,u-dih.ydrouracil-hydrochlorid |3-[3-(4-O-NaphthjrI^-1-piperazinyl)-propylj -6,6-diniethyl-5,6-dihydro\iracil-hydrochlorid

193-197

(122-123°) 215-230° (122-123°) 235-270° (116-118°)

175-178°

(92-94°) ?33-24O°

(163-167°) 25Ο-24Ο⁰ (162-163°) 243-260° (121-125°) 240-245° (108-109°) 236-242° (135-136°Q 265-285°

!*) Die Schnelzbereiohe wurden mit dea Zofler-Heiztisch bestimmt und sind unkorrigiert.

Die Schaelzbereiche der entsprechenden 3asen sind in Klammern angegeben.

2 2 2

2 2

1 ,7

11

14

15

Id

	OO	19
	O
O		20
33	00
Ω	cn
Z
Γ"	O
Z	.p^
O)	OO
TJ
ΓΠ
m α

22

23

Produkt

3-Γ3- (4-^4-Fluorpher.yl)-1 -piperazinyl) -propylj-o, 6-dine thyl-5 ■> 6-dihydrouracil-hydrochlorid-

hydrat

!3-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthylJ-6,6-disiethyl-5f6-dihydrouracii-hydrochlorid 1> 3-p-(4-<2-Methoxypheny1^-1-piperazinyl)-äthyIj-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid j3-£'5-(4-<4-Methoxyphenyl>-1-piperazinyl )-penty 1^J-6, o-dimethyl-S^-dihydrouracil-hydrochlorid

. 1,5 H₂O

3-£'4-(4-('3-Trifluorinethylphenyl)-1-pipGrazinyl)-butylJ-6,6-diaiethyl-5,6dihydrouracil-hydrochlo·

rid

3-["3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyI^ -6,6-di'methyl-2-thio-5»6-dihydrouracil-hydrochlorid i 3-lT3-(4-Phenyl-1-piperazinyl )-propy 1^J-5,6-dime thyl-5» 6-dihydrouracil-hydrochlorid

	2
96-200°
140-141°)	2
40-256°
140-144°)	3
30-242°	3
53-157°	3
205-214°

3-£2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthylj-6,6-dimethyl-2-thio-5»6-dihydrouracil-hydrochlorid 3-£"4-(4-Phenyl-1 -piperazinyl)-butyl]-6,6-dice thyl-5, o-dihydrouracil-hydrochlorid-hydrat 3-^5-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-pentyl7-5,β-diniethyl-5,odihydrouracil-hydrochlorid ■ 3-£3"(4'-P^henyl-¹-piP^e~a.zinyl)-pentylJ -6,6-dimethyl-5 ,o-dihydrouracil-hydrochlorid

• 3-^2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthy Ij -5,o-dimethyl-5»ö-dihydrouraoil-hydrochlorid

3-^2-(4-rhenyl-*-piperazinyl)-äthylJ-5,6-dir3ethyl-2-thio-5»6-dihydrouracil-hydrochlorid

200-217" 216-227°

39-240°

185-188°)

204-216°

145-147°) 198-204°

187-193° (109-110°

265-273° 244-250°

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X=C = N-C - C - C-O-Alkyl

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X R¹ R³

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Alkyl

(C₁-C₁₁)

(VIII)

(IX)

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Hoe A 77/006 T i t - 1

"Neue Hexahydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel j die diese Verbindungen entηalten"

Patentansprüche:

1. Neue Hexahydropyrimidine der Formel (I) (siehe Formelblatt) worin bedeuten:

R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, Phenyl oder

Tolyl

2 *>

R bis R Wasserstoff oder Alkyl mit bia zu 2 C-Atomen, wobei R

bis R gleich oder verschieden sind,

R Wasserstoff, einen, anellierten Benzolring oder mindestens einen und höchstens 3 gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Halogen, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, das mit mindestens einem Halogenatom substituiert sein kann, Nitro oder Hydroxy,

ι A eine Einfachbindung oder die Gruppe Gz-H^-CH ,

Q eine Einfachbindung oder eine Alkylenkette mit 2 bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen in der Weise substituiert ist, daß deren Zahl höchstens (n-2) ist und η die Zahl der C-Atome angib't und daß die CH-G^uppen nicht geminal zu einem Stickstoffatom stehen,

X Sauerstoff oder Schwefel und

Z Stickstoff oder eine Methingruppe

einschließlich ihrer Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen,

R ,R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen, R ,R⁵ Wasserstoff,

R Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl mit bis zu 2 C- und

3 Halogenatomen,
A eine Einfachbdndung,
Q eine unverzweigte Alkylenkette mit 2 bis 3 C-Atomen,

X Sauerstoff oder Schwefel und 809851/0489

Z Stickstoff bedeuten.

ORIGINAL INSPECTED

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R

2 3
Methyl, einer der Reste R und R Methyl und der andere Wasserstoff und R Wasserstoff oder 4-Fluor bedeuten.

ü. Als Verbindungen nach Anspruch 3 3-[J3-( ¹I-^¹J-Fluorphenyl)-l-piperazinyD-propylJ-öjö-dimethyl-Sjö-dihydrouracil-hydrochlorid -hydrat, 3-£*3-(ll-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-6,6-dimethyl-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid, 3~C3-(^-Phenyl-l-piperazinyD-propylJ -6,6-diraethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid, 3~D~( 4-Phenyl-lpiperazinyl)-propylj -5,6-dimethyl-5,ö-dihydrouracil-hydrochlorid, 3-f2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl] -6,6-dimethyl-2-thio-5,6-dihydrouracil-hydrochlorid.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis ^,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) (siehe Formelblatt),

■7

worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter

rj

Abspaltung von R OH zur Verbindung (l)cyclisiert oder eine Verbindun g der Formel (III) (siehe Formelblatt) mit einem 3~Isocyanato- bzw. 3-Isothiocyanato-alkancarbonsäurehalogenid der Formel (IV) (siehe Formelblatt) oder einem Dihalogenid der Formel (IVa) (siehe Formelblatt) unter Austritt von Halogenwasserstoff zu einem Hexahydropyrimidin umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Halogenide (IV) oder (IVa) in einem gegenüber den Reakticr teilnehmern inerten Lösungsmittel in Gegenwart von tertiären

Aminen oder in stark polaren aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II), in der R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zunächst mit einem Alkalihydroxyd zu einer Verbindung

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der Formel (II), in der R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert und diese anschließend cyclisiert wird.

8. Verfahren nach Ansp'ruch 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß

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eine Verbindung der Formel (II), in der R 'V/asserstoff ist, unter Verwendung von Dehydratisierungsnitteln cyclckondensiert wird.

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9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (II), in denen R Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (III) mit einem 3-Isocyanato- bzw. 3~Isothiocyanatoalkancarbonsäureester der Formel (V) (siehe Formelblatt) hergestellt werden.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5» 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel (III) zuerst mit einer Verbindung der Formel (VI) (siehe Formelblatt) zu einem Imidazol der Formel (VII) (siehe Formelblatt) umsetzt und dieses anschließend nach oder vorzugsweise ohne Zwischenisolierung mit einem 3-Aminoalkancarbonsäurederivat der Formel (VIII) (siehe Formelblatt), gegebenenfalls auch in Form eines seiner Säureadditionssalze, zu einem Produkt der Formel (II) umsetzt.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 ^un& 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II) dadurch herstellt, daß man ein Carbamoylhalcgenid der Formel (IX) (siehe Formelblatt) mit einem Amin der Formel (III) zu einem Hydr-ohalogenid einer Verbindung der Formel (II) umsetzt.

12. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen gemäß Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die nach den Ansprüchen 5 bis 8 erhaltenen Verbindungen mit geeigneten Säuren zu nichttoxischen Säureadditionsverbindungen umgesetzt werden.

13· Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer oder enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis *l oder mindestens eine nach dem Verfahren gemäß Ansprüchen 5 bis 8 und 12 hergestellte Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen.

lH. Arzneimittel nach Anspruch I3 zur Behandlung der Migräne.

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