DE2119717C3

DE2119717C3 - 14.05.70 Japan 41499-70 1-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin Verbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen

Info

Publication number: DE2119717C3
Application number: DE19712119717
Authority: DE
Priority date: 1970-04-23
Filing date: 1971-04-22
Publication date: 1976-10-07

Description

(D

Die Erfindung betrifft l-Alkoxyalkyl-5-(o-toryI)-7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

in der R die Methyl- oder Äthylgruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.

2. 1 - (ß - Methoxyäthyl) - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor-1,3-dihydro-2 H-1 ^-benzodiazepin^-on.

3. 1 - Methoxymcthyl - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder das 5-(o-Tolyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formel II

CH₃

H //

N-C

CH₂ (II)

Cl

C = N

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise das 5-(o-Tolyl)-7-chlorl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on der Formelll

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel III

H Il
N-C

RO-C_nH_2n-OH

(III)

in der R und r die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R
O

C₁₁H_2n

Cl

CH,

(H)

C = N

mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel UI

N — COCH₂ — N Z

RO-C_nH_2n-OH

(III)

(IV)

in der R und η die vorgenannte Bedeutung haben in der R und η die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.

Beispiele für reaktionsfähige Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III sind die Ester von Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie die Sulfonsäureester, wie das Methan-

sulfonat, p-Toluolsulfonat, ^'-Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Man kann auch die Verbindung der Forme! II mit einer basischen Metallverbindung unter Bildung des Metallsalzes zur Umsetzung bringen und anschließend dieses mit dem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III kondensieren. Beispiele für Basen bzw. basische Metallsalze sind Alkalihydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid, Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Alkaliamide, wie Natrium-, Kaliumoder Lithiumamid, Alkalialkyle, wie Butyllithium, Alkaliphenylverbindungen, wie Phenyllithium, oder Alkalialkoholale, wie NatriummethylaU Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon und N-Methylpyrrolidon, oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R
O

eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, lsopropanol oder Wasser, oder deren Gemischen, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Wenn die Gruppe Z eine Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt die Abspaltung mit einem Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff. Bromwasserstoff ist bevorzugt.

"o Der Halogenwasserstoff kann in Form der Halogenwasserstoffsäure, wie Brom- oder ChlorwasserstofT-säure, verwendet werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigsäure oder Wasser oder deren Gemischen, bei Temperaturen

von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion kann entweder unmittelbar zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel 1 oder über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

20 R O

C_nH_2n

i

N-CO-CH₁-NH₂

(V)

Cl

C-O

Cl

C₁₁H₂,,

N — CO — CH₂

C = O

— N Z

CH₃

(IV)

40

in der R und »1 die vorgenannte Bedeutung haben und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, die mindestens eine leicht abspaltbare Gruppe enthiilt, intramolekular unter Abspaltung der Gruppe Z kondensiert. Beispiele für die Schutzgruppe Z sind die Phthaloylgruppe, niedere Alkyliderreste, wie die Isopylidengruppe, die Benzalgruppe oder die Carbobenzoxygruppe und ein Wasserstoffatom. In letzterem Fall besitzt die Gruppe

die Formel

—N Z

N-COO-CH₂-/

55 in der R und »1 die vorgenannte Bedeutung haben, geführt werden. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann beim Arbeiten unter milden Reaktionsbedingungen, wie geeigneten Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten, in Form des Hydrohalogenids isoliert werden. Die Ringschlußreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel V zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann beim Stehen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Pyridin oder Dimethylsulfoxid; gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, erreicht werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können z. B. durch Umsetzung eines Benzophenons der allgemeinen Formel VI

R
O

C_nH₂₁,

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Wenn z. B. der Rest Z eine Phthaloylgruppe bedeutet, wird diese durch Umsetzung mit Hydrazinderivalcn, wie Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin, abgespalten Hierbei entsteht das Benzodiazepin der allgemeinen Formel Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart Cl

Ν —Η

C=O

(Vl)

in der »1 und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit

einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VII

Z N —CH₃-COOH

(VIl)

in der Z die vorgenannte Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähigem Derivat, z. B. dem Sä.irechlorid oder gemischten Anhydrid, oder durch Oxydation eines der allgemeinen Formel VIII

CH,

(VIII)

aus zehn männlichen Albinomäusen mit einem Körpergewicht von 22 ± 2 g Es werden solche Tiere verwendet die sich auf dem drehenden Stab halten können' Der ED_ä0-W'ert, das ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere sich nicht mehr auf dem drehenden Stab halten können, wird durch Probit-Analyse berechnet.

3. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird an Gruppen von zehn Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in drei verschiedenen Dosen bestimmt. Der LD_5U-Wert ist diejenige Dosis, bei der 10 Tage nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung 50% der untersuchten Tiere sterben.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

in der Z, 11 und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure oder Ozon, hergestellt werden.

Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kapfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure, zur Umsetzung gebracht.

Die erfindungsgemäßen Benzodiazepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Tranquillizer. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor, in denen das l-Methoxymethyl-5-(o-tolyl)-7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on (Verbindung A) und das 1 - (ß - Methoxyäthyl) - 5 (o-tolyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (Verbindung B) mit dem bekannten 1-Methyl-5 - phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on (Diazepam) verglichen wird:

1. Antipentamethylentetrazol-Test

Dieser Test ist ein Maß für die zentralnervensystemdämpfende Wirkung von Benzodiazepinen. Die Unterdrückung der durch Pentamethylentetrazol induzierten Krämpfe wird an Gruppen von zehn männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 2 g in sieben verschiedenen Dosen nach der Methode von E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. (Sei. Ed.), Bd. 38 (1949), S. 201 durchgeführt. 30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungwird den Mäusen intravenös 65 mg/kg Pentamethylentetrazol verabfolgt. Der ED₅₀-Wert wird durch Probit-Analyse berechnet, wobei sowohl die Unterdrückung der Krämpfe als auch Todesfälle berücksichtigt werden.

2. Drehstab-Test

Dieser Test ist ein Maß für die muskelrelaxierende Wirkung und den Einfluß auf die Koordination.

Es wird eine Vorrichtung verwendet, die einen horizontal gelagerten Stab mit einem Durchmesser von 3 cm aufweist, der mit einer Geschwindigkeit von 5 U/min rotiert. Jede Versuchsgruppe besteht

,_n Tcst-	Anlipenfa-	Dreh	Akute	Sicberbeiis-
verbindung	methylcn-	slabtest	Toxi/ital	index Dreh-
	tctra/ol-	tl>,„	LD₅₁,	stabtcst ED_M
	Tcsl. ED₅₁,			Antipentii-
				mcthylcn-
				telr;i7ol-lcsl.
	(mg/kg)	(mg kg	(mg kg 1	EI),,,
		pol
Ver	3,5	60	>3000	17,14
bindung A
3° Ver	5,8	100	>3000	17,24
bindung B
Diazepam	0,96	2,7	>680	2,81

Im Drehstabtest wird die muskelrelaxierende Wirkung und die Aktivität auf die motorische Koordination der zu untersuchenden Verbindung geprüft. Im allgemeinen kann eine Verbindung, die im Drehstab-Test eine starke Wirkung zeigt, als Muskelrelaxans verwendet werden. Derartige Verbindungen hemmen jedoch die Koordinationsbewegung auf Grund ihrer muskelrelaxierenden Wirkung, was z. B. zu Sprech- und Gehstörungen führt. Eine Verbindung mit starker muskelrelaxierender Wirkung ist daher kein idealer Tranquilizer.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen A und B einen ausgezeichneten Sicherheitsindex besitzen und damit Diazepam überlegen sind. Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze können z. B. parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen, z. B. in fester oder flüssiger Form, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixieren, verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2 g 5 - (o - Tolyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on in 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,5 g Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 6O⁰C gerührt und danach abgekühlt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unterhalb von 20⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g /i-Methoxyäthylchlorid in 10 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 100" C gerührt, danach abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextraktc werden vereinigt,

mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, an Kicselgcl Chromatographien und mit Chloroform cluicrl. Beim Eindampfen des Eluats erhält man einen sirupösen Rückstand, der nach Zusatz von lsopropanol kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Isopropyläthcr erhält man das 1 -(//-Mclhoxyäthyl) - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H 1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen vom F. 115 bis 116,5 C.

In ähnlicher Weise werden folgende Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 hergestellt:

I -(,i-Äthoxyäthylj-S-to-lolylM-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 141 bis 142 C, und

1 -Mcthoxymethyl-S-lo-tolyO-T-chlor- 1,3-dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazcpin - 2 - on, F. 130 bis 13 IC.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus Ig 2 - (N - Phthalimidoacetyl-N - /ι - äthoxyäthyl) - amino - 5 - chlor -T- methylbenzophcnon, 15 ml Mcthylenchlorid und 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherextrakte und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus lsopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 1 -(//-Äthoxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlorl,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on als farblose Prismen vom F. 141 bis 142' C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus I g 2-[N¹ -(/i-Äthoxyälhyl)-N' ίο (N²-carbobenzoxyglycyl)-amido]-5-chlor-2'-mcthylbenzophenon und 20 ml einer 30%igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, mit wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand kristallisiert und aus lsopropanol umkristallisierl. Man erhält das l-(/i-Äthoxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 141 bis 142° C.

Gemäß Beispiel 2 und 3 werden folgende Benzodiazepine der allgemeinen Formel 1 hergestellt:

1 - (/i - Methoxyäthyl) - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor -1-3 - dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, F. 115 bis 116,5⁰C, und

1 - Methoxymethyl - 5 - (o - tolyl) - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on, F. 130 bis

609641/149

Claims

Patentansprüche:

1. l-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-l,3-dihydro - 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on - Verbindungen der allgemeinen Formel I

und Z eine Stickstoff-Schutzgruppe darstellt, die mindestens eine leicht abspaltbare Gruppe enthält, intramolekular unter Abspaltung der Gruppe Z kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anoi ganischen oder organischen Säure in das Salz überführt. 5. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindungderallgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.