DE3117756A1

DE3117756A1 - "theophyllin-tablette"

Info

Publication number: DE3117756A1
Application number: DE19813117756
Authority: DE
Inventors: Dana Brooks; Stephen T. David; Claude E. Evansville In. Gallian
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-05-06
Filing date: 1981-05-05
Publication date: 1982-04-29
Also published as: CY1368A; GB2078518A; IE51157B1; LU83342A1; FR2484253A1; KE3722A; AU7020581A; DK200181A; FI811356L; IT1209867B; HK4288A; DE3117756C2; SE452550B; DK155976B; AT380789B; GB2078518B; IE810989L; ATA202081A; FI811356A7; CA1165241A

Description

PATENTANWÄLTE J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH

PROP. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL. DIPL. CHBM.

W. BUNTE (ΐ9βθ-ΐθ7β) K. P. HÖLLER

DR. INO. DR. RISR. NAT. DIPL. CHBM.

TBLBFONl (OSO) 87 00 88 TBLBXl 0210308 Ι8ΛΒ D

aa, sooo monchbn -to VNR 104 523

München, den 5. Mai 1981 M/22 112

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue

New York, N.Y. 10022 U.S.A.

Theophyllin-Tablette

POSTANSCHRIFT! POSTP¹ACH 7ΘΟ, D-80OO MÜNCHEN

3 Π 7756

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Es sind einige Theophyllin-Produkte mit verzögerter Freigabe in der Literatur beschrieben und derzeit im Handel erhältlich. Es sind dies zwei Arten, Hartgelatine-Kapseln und Tabletten. Die Hartgelatinekapseln enthalten eine Ansammlung von winzigen Perlchen/ bestehend aus einem eßbaren Kern/ wie einem "non-pariel" Pellet, das mit alternierenden Schichten eines aktiven Bestandteils und einer unlöslichen Lipidsubstanz zur verzögerten Freigabe überzogen ist. Es wurden auch Verfahrenstechniken zur Herstellung von Perlchen mit verschiedenen Medikament-Freigabe-Raten entwickelt. Durch Verwendung von verschiedenen Anteilen an Perlchen mit unterschiedlichen Release-Raten in einer Kapsel kann eine Gesamt-Release-Rate von gewünschter Dauer und Größe erhalten werden. Der Stand der Technik ist für die vorliegende Anmeldung nicht relevant, kann jedoch zum Vergleich herangezogen werden; vgl. US-PS 3 080 294, und US-PS 3 782 993.

Tabletten mit kontrollierter Freigabegeschwindigkeit wurden durch Tablettieren von Aggregaten der vorstehend beschriebenen Perlchen, oder durch Herstellen eines Granulats und überziehen

der einzelnen Körnchen mit Überzügen mit unterschiedlicher Release-Rate erhalten; vgl. US-PS 3 344 029. Es sind auch Tabletten mit verzögerter Freigabe bekannt, welche eine Fett- oder sonstwie unlösliche Matrix aufweisen, in welche das pharmazeutische Mittel aufgenommen ist. Typische Beispiele hierfür sind US-PS 3 402 240, US-PS 3 062 720 und US-PS 3 456 049.

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Tabletten und Kapseln dieser Art haben den Nachteil, daß sie relativ große Mengen an Trägern und Hilfsmitteln benötigen, um die verzögerte Freigabe zu bewirken. Für Medikamente, welche in hohen Dosen und häufigen Intervallen verabreicht werden, wie Theophyllin, ist eine ziemlich große Tablette oder Kapsel erforderlich, oder es müssen für eine einzelne Dosierung mehrere Kapseln oder Tabletten verabreicht werden.

Die US-PS 3 279 995 betrifft ein bi-konkav geformtes Pellet, d&s während der Auflösung kompakt bleibt und während der gesamten Auflösungsdauer eine im wesentlichen gleichförmige Oberfläche aufweist.

Da eine bevorzugte erfindungsgemäße Tablette nahezu ausschließlich aus Theophyllin gebildet ist, wurden im Handel erhältliche Theophyllinprodukte mit verzögerter Freigabe gesucht und es wurde auch die Literatur überwacht, um sicherzustellen, ob irgendwelche Theophyllintabletten vorbeschrieben oder in Benützung sind, welche nur geringe Mengen an Trägern oder Hilfsmitteln enthalten. Es wurde gefunden, daß die derzeit im Handel erhältlichen TheophyHin-Tabletten und Kapseln mit verzögerter Freigabe etwa 17 % bis etwa 52 Gew.-% aktiven Bestandteil enthalten und somit klar von den erfindungsgemäßen Produkten verschieden sind.

Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Theophyllintablette mit kontrollierter Freigabe und das Verfahren zur Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Theoph^llinkonzentrationen im Blut bei Patienten, welchen Theophyllintabletten oral während einer längeren Behandlungsdauer in Intervallen von bis zu 12 Stunden verabreicht werden.

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Diese Tabeltte zerfällt nicht, so daß ihre Auflösung nur von der Oberfläche her erfolgt und enthält nach einer bevorzugten Ausführungsform mehr als 95 Gew.-% Theophyllin.

[Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) ist erwiesenermaßen als Bronchodilator anerkannt und hat noch weitere pharmazeutische Wirkungen. Das Medikament wird vom Gastrointenstinaltrakt rasch absorbiert, leicht metabolisiert und aus dem Blut eliminiert. Die Clearance-Rate ist bei den einzelnen Menschen stark unterschiedlich. Folglich können Patienten, denen die übliche viermalige Dosis pro Tag unter Verwendung der üblichen, unmittelbar den aktiven Bestandteil frei*, setzenden.. Tabletten verordnet wird, große Variationen zwischen den maximalen und minimalen Theophyllinblutkonzentrationen aufweisen, was zu unterschiedlicher therapeutischer Wirkung und auch zu Nebenwirkungen führen kann.

Abgesehen von seiner Wirkung auf die glatte Muskulatur verursacht Theophyllin eine Stimulation des zentralen Nervensystems, wodurch Nervosität und Anfälle auftreten können, es wikt auf die Nierenyi wodurch Diurese eintreten kann, es regt den Herzmuskel an, wodurch sowohl die Geschwindigkeit als auch die Stärke der Kontraktionen beeinflußt wird, und es erweitert die Blutgefäße. Diese Einwirkungen werden im allgemeinen für die Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität, Übelkeit und Erbrechen verantwortlich gemacht, und/daß einige Patienten sich gegen das Medikament sträuben, wenn die Dosierungsmenge nicht sorgfältig eingestellt ist.

Schwere Nebenwirkungen können im kardiovaskulären System oder im Zentralnervernsystem auftreten, wenn die Blutserumkonzentrationen von Theophyllin 20 μg/ml übersteigen.

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Es gibt breite individuelle Vafiationen in der Pharmakinetik von Theophyllin. Bei gesunden Menschen beträgt die Halbwertzeit für die Eliminierung des Medikaments im allggemeinen 3 bis 13 Stunden. Unterschiedliche hepatische Enzyme bei den einzelnen Personen können für diese Variationen der Theopyhllin Clareance-Rate verantwortlich sein. Wegen dieser Unterschiede kann keine einzelne Dosierung für eine Aufrechterhaitungstherapie bei allen Patienten empfohlen werden, und manchmal ist eine überwachung der Theophyllin-Serumspiegel nötig, um die Dosis individuell genau einzu- ¹ stellen.

Es wurde nun gefunden, daß Theophyllin in kristalliner Pulverform zu pharmazeutischen Tabletten komprimiert werden kann, ohne daß man herkömmliche Träger oder Tablettierungshilfen verwendet. Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Tablettierungsgleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Gew.-%, wenn eine Tablettierungsmaschine kontinuierlich betrieben werden soll. Die erfindungsgemäßen Tabletten haben die Eigenschaft, daß sie während der Auflösung kompakt bleiben und sich somit relativ langsam auflösen, verglichen mit Tabletten, welche zerfallen, wenn sie einem Lösungsmedium ausgesetzt werden. Durch die Bereitstellung einer derartigen nicht-zerfallenden komprimierten Tablette, deren Oberfläche sich während der Auflösung nur wenig verändert, wird eine verzögerte Release-Wirkung erzielt. Eine dieser Ausfuhrungsformen hat einen sehr geringen Querschnitt und im wesentlichen ebene, im Verhältnis zu den Schmalseiten große, sich gegenüberliegende Oberflächen. Es wurde auch gefunden, daß nach Verabreichung einer solchen Tablette die Freisetzung einer therapeutischen Dosis von 1QQ mg bis 500 mg Theophyllin während eines Zeitraumes von 6 bis 12 Stunden nach Einnahme möglich ist. Dumping oder eine unmittelbare Freisetzung der Dosis nach der Einnahme, wie dies bei zerfallenden Tabletten vorkommt, tritt nicht ein. Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit

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die Aufrechterhaltung eines relativ konstanten Blutserum-Spiegels an Theophyllin innerhalb des therapeutischen Bereiches bei einem Patienten, der eine Theophyllinbehandlung benötigt. Dabei wird eine derartige Tablette in geeigneten Intervallen von bis zu 12 Stunden wiederholt verabreicht. Die Extreme von minimalen und maximalen Blutkonzentrationen, wie sie bei der Verabreichung von unmittelbar die Theophyllindosis freisetzenden Dosierungsformen auftreten, werden somit vermieden.

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Die erfindungsgemäßen komprimierten pharmazeutischen Tabletten enthalten mindestens 95 Gew.-% Theophyllin und bis zu 5 Gew.-% herkömmliche Tablettierungszusätze, sie können jedoch vollständig aus Theophyllin bestehen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Tablette mit verzögerter Freigabe 95 % bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und der Rest besteht aus herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, enthaltend mindestens ein Tablettierungsgleitmittel in einer Menge von etwa 0,1 % bis zu etwa 0,6 Gew.-Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Tablette mindestens 99 % und vorzugsweise 99,4 bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und ein Tablettierungsgleitmittel, vorzugsweise Magnesiumstearat, in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Gew.-%. Die bevorzugteste Zusammensetzung enthält 99,6 Gew.-% Theophyllin und 0,4 Gew.-% Magnesiumstearat, wobei keine weiteren Bestandteile notwendig oder wünschenswert sind. Es können auch andere Gleitmittel, wie Stearinsäure, verwendet werden, jedoch muß deren Einfluß auf die Zerfallseigenschaften wie nachstehend beschrieben, untersucht werden. Die erfindungsgemäßen Tabletten haben die Eigenschaft, daß sie nicht zerfallen, wenn sie einem auflösenden Medium, wie Wasser oder Gastrointestinal-Säften, ausgesetzt sind. Dies bedeutet, daß sie während der gesamten Auflösungszeit kompakt bleiben und die Auflösungsgeschwindigkeit ist zur Oberfläche der Tablette zu jeder gegebenen Zeit während des Auflösungsvorganges direkt proportional.Dies ergibt eine relativ gleichmäßige Auflösung des Medikaments, wenn man eine Tablettenform wählt, welche während der Auflösungszeit ihre Oberfläche nur gering verändert. Die Fläche einer Kugel beispielsweise verändert sich proportional zum Quadrat des Radius, und hat daher von allen Tablettenformen die größte Veränderung der Oberfläche während der Auflösung. So sind kugelförmige oder ovale, kugelähnliche Formen erfindungsgemäß ungeeignet.

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Die einfachste und bevorzugteste Tablettenform hat einen dünnen Querschnitt zwischen relativ breiten und im wesentlichen parallelen und ebenen, einander gegenüberliegenden Flächen, so daß die Ausdehnung der Oberfläche im Verhältnis zu den Schmalseiten groß ist. Die minimale Tablettendicke beträgt, was die Möglichkeiten der Herstellung und der Haltbarkeit, die gesamte Oberfläche und ein leichtes Schlucken anbelangt, etwa 2 mm. Es wurde empirisch bestimmt, daß die maximale Dicke einer derartigen Tablette etwa 3 mm ausmacht und zur Freisetzung einer Theophyllindosis von 100 bis 500 mg in einer Geschwindigkeit ausgelegt ist, daß bei wiederholter Verabreichung ein Blutspiegel von 10 - 20 μg/ml erhalten wird. Eine 500 mg Tablette in Form einer Scheibe mit einer Dicke von 3 mm hat einen Durchmesser von etwa 13,5 mm (17/32 inch). Dünnere Tabletten haben einen größeren Durchmesser. Dies ist teilweise der Grund, warum eine 300 mg Tablettengröße bevorzugt wird, da kleinereBreiten und Längen hinsichtlich der Vorschriften für die Tablettendicke möglich sind. Eine Tablette, die dicker ist als 0,3 mm kann eine Auflösungsgeschwindigkeit haben, die sich mit zunehmender Auflösung stark verändert. Die Auflösungsgeschwindigkeit einer dickeren Tablette kann auch geringer sein, als es für eine 100 %-ige Bioverfügbarkeit notwendig ist. Eine geringe Abmessung zwischen im wesentlichen parallelen und ebenen Flächen in Kombination mit der Tatsache, daß die Tablette nicht zerfällt, charakterisiert die erfindungsgemäßen Tabletten. Die bevorzugte Tablettendicke beträgt 2,28 bis 2,8 mm.

Wenngleich eine dünne Tablette bevorzugt ist, die nahezu vollständig aus Theophyllin besteht, können erfindungsgemäß auch Tabletten mit etwas geringerem Theophy11ingehalt in Kombination mit herkömmlichen Tablettierungsmitteln hergestellt werden. Die zusätzlichen Bestandteile werden so ausgewählt, daß man eine Tablette erhält, die während der

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Auflösungszeit kompakt bleibt, und Materialien, welche einen Zerfall der Tablette verursachen, wie Maisstärke oder Harze oder Gummi, welche bei Kontakt mit Wasser aufquellen, sind zu vermeiden. Auch diejenigen Bestandteile, welche sich in Wasser oder in den Gastrointestinal-Säften rasch auflösen, sind unerwünscht, wenn sie in größeren Mengen aufgenommen werden, da sich sonst Vertiefungen in der Tablettenoberfläche bilden, wenn sie dem Lösungsmedium ausgesetzt sind, und somit die Auflösungsrate erhöh t__wird. Möglicherweise verwendbare Trägermaterialien sind Glucose, Saccharose, Lactose, Mannit und Natriumchlorid. Unlösliche Träger in ausgewählten Mengen, wie Calciumphosphat, können ebenfalls verwendet werden.

Bei einer Tablette, welche 95 % oder mehr Theophyllin enthält, scheint die Tablettenhärte keinen Einfluß auf die Auflösungeigenschaften zu haben, solange die Tablette nicht während de3 Auflösungsvorganges zerfällt. Entsprechend kann jede Tablettenhärte, welche hinsichtlich der Handhabung, Herstellung, Lagerung und Einnahme brauchbar ist, in einem Bereich von 8 bis 22 SCU verwendet werden. Verwendet man Träger und andere Tablettenbestandteile, wie oben beschrieben, in größeren Anteilen, kann die Tablettenhärte einen Einfluß auf die Auflösungsrate haben.

Bestandteile zur Aufnahme in eine erfindungsgemäße Tablette werden empirisch ausgewählt, indem man die Zerfallseigenschafter von Versuchmengen Theophyllintabletten, welche die verschiedenen Bestandteile in den gewünschten Mengen aufweisen, mißt, dann ,die Zusammensetzung Bestandteil für Bestandteil schrittweise ändert, bis die gewünschten Auflösungseigenschafter erreicht sind. Der empirische Weg, Tablettenbestandteile auszuwählen, wird nachstehend noch detaillierter beschrieben.

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Bei der endgültigen Analyse wird eine Tablettenzusammensetzung gewählt, abhängig von der Bioverfügbarkeit des darin enthaltenen Theophylline und von dessen Konzentration im Blutplasma nach wiederholter Verabreichung einer gleichbleibenden Dosis in Intervallen von 6 bis 12 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden. Als Ziel gesetzt sind die Absorption von 90 % oder mehr des in einer einzelnen Tablette enthatlenen Theophylline innerhalb 24 Stunden nach der Einnahme, und bei wiederholter Dosierung in Intervallen von 6 bis 12 Stunden die Aufrechterhaltung einer Blutserumkonzentration an Theophyllin innerhalb des therapeutischen Bereichs. Für bronchodilatorische Verwendung liegt die empfohlene therapeutische Blutserumkonzentration zwischen etwa 10 bis 20 μg/ml. Dosierungen entsprechender Größe im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 500 mg Theophyllin pro Dosis werden zur bronchodilatorischen Verwendung in Dosierungsintervallen von etwa 12 Stunden verwendet, wobei, falls notwendig, die Dosierungsintervalle verkürzt werden, um die gewünschte Blutserumkonzentration zu erhalten.

Eine bevorzugte Ausführungsform enthält 300 mg Theophyllin in einer rechteckigen Tablette mit zwei oder drei Einkerbungen um zwei oder drei gleichgroße Teile zu erhalten. Dies ist insofern einmalig, als eine einzelne Tablette somit Dosierungseinheiten von 100, 150, 200 oder 300 mg Theophyllin, oder Mehrfache davon, ergeben"karinr~w±e~"es^rbei der Auswahl der Dosierungshöhe erwünscht ist. Die Eigenschaft der verzögerten Freigabe wird durch die Verabreichung von 1/3 oder 1/2 der ursprünglichen Tablettengröße nicht verändert und man erhält eine ausgeglichene Theophyllin-Blutserumkonzentration im allgemein empfohlenen therapeutischen Bereich von 10 bis 20 μg/ml, wenn man eine geeignete Menge zweimal täglich (alle 12 Stunden) verabreicht.

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Durch wiederholte orale Verabreichung der vorbeschriebenen Tablette über eine längere Behandlungsdauer hinweg an einen Patienten, der eine Theophyllintherapie benötigt, kann man auch therapeutisch wirksame Blutspiegelkonzentrationen an Theophyllin aufrechterhalten. Die benötigte therapeutische Blutserumkonzentration wird zuerst nach den geltenden Methoden, hinsichtlich der speziellen Erkrankung und des zu behandelnden Zustandes bestimmt. Zur bronchodilatorischen Verwendung benötigt _man eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration im allgemeinen zwischen 10 bis 20 μg/ml, wobei bei einigen Patienten bereits im Bereich von 5 bis 10 μg/ ml Theophyllin therapeutische Wirkungen erzielt werden.

Es sind experimentelle Verfahren vorhanden, mit denen man die Theophyllin Clearance-Rate und die Plasma-Halbwertzett bezüglich Theophyllin an ■ einzelnen Patienten bestimmen kann. Es sind auch Verfahren bekannt, die benötigte Dosierungshöhe zu errechnen, die notwendig ist, um eine bestimmte Theophyllinblutkonzentration beim Patienten zu erhalten, ausgehend von der Clearance-Rate und den Plasma-Halbwertszeiten. Die Halbwertzeit von Theophyllin im Blutserum ist bei einzelnen Patienten sehr unterschiedlich, wobei von einer großen Breite berichtet wird. Repräsentative Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Repräsentative Theophyllin-Serum-Halbwertzeiten

	Halbwertzeit	,7	6,	Bereich	8
	Durchschnitt	,5	4,		7
Erwachsene		,9	3,	1 -	0
Nichtraucher	8			0 -
Raucher	5			1 -
Schlaganfall	22
		- 12,
- 7,
- 82,

Kinder (6 bis 16 Jahre) 3,7 1,4-7,9

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Eine Theophyllin-Therapie dauert im allgemeinen länger, beginnend von 3 bis 4 Tagen bis zu mehreren Wochen oder Monaten, abhängig vom Zustand des Patienten. Manchmal wird bei der Behandlung von Asthma die Verabreichung beim Auftreten von Symptomen begonnen und dann drei oder vier Tage nach dem Abklingen der Symptome weitergeführt. In anderen Fällen kann die Dosierungs jahreszeitabhängig sein und einige Wochen oder Monate andauern, wenn eine Verschlimmerung der Symptome üblich ist.

Bei der erfindungsgemäßen Tablette beträgt die durchschittliche Anfangsdosis für Kinder unter 9 Jahren 100 mg Theophyllin alle 12 Stunden, z.B. ein Drittel einer gekerbten 300 mg Tablette. Bei Kindern im Alter zwischen 9 und 12 Jahren kann die durchschnittliche Anfangsdosis mit der erfindungsgemäßen Tablette 150 mg Theophyllin alle 12 Stunden betragen. Für Heranwachsende im Alter von 12 bis 16 Jahren kann die Durchschnittsdosis 200 mg alle 12 Stunden und für Erwachsene 300 mg Theophyllin alle 12 Stunden betragen. Diejenigen Patienten, welche Theophyllin rasch matabolisieren, wie Kinder von 6 bis 16 Jahren oder Raucher, können Theophyllin in kürzeren Intervallen, beispielsweise bis zu 8 Stunden bekommen. Die optimale Dosierungsgröße und Menge kann normalerweise bestimmt werden, indem man die erzielten therapeutischen Ergebnisse beobachtet und die aufgetretenen Nebenwirkungen, oder Blutserumanalysen auf Theophyllin durchführt.

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Die erfindungsgemäße Theophyllin-Therapie unter Verwendung der neuen Tabletten mit verzögerter Freigabe unterscheidet sich von der Therapie mit herkömmlichen Theophyllin-Tabletten mit unmittelbarer Wirkstofffreigabe nach dem Stand der Technik dadurch, daß das erforderliche Dosierungsinterval während einer längeren Behandlungsperiode im allgemeinen verdoppelt wird. Dies ist von großem praktischem Nutzen, da bei der herkömmlichen Behandlungsweise mit Tabletten mit unmittelbarer Wirkstofffreigäbe eine Behandlung alle 6 Stunden notwendig ist, was einen Nachteil bedeutet und für den Patienten unangenehmer ist. Bei der erfindungsgemäßen Verabreichungsart können die Dosierungen in Intervallen von 12 Stunden verabreicht werden, was nicht nur angenehmer ist sondern auch für den Patienten verträglicher.

Beschreibung spezieller Ausführungsformen

Tabletten-Zusammensetzung A, Theophyllin 99,6 %, Magnesiumstearat 0,4 %

Man stellt ein Granulat her, indem man 300 g wasserfreies Theophyllin in einem Mixer mit 45 ml Wasser behandelt und dann in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 60 ⁰C trocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt geringer als 1 % ist. Anschließend wird das Granulat zerkleinert und mit 1,2 g Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung kann auf einer herkömmlichen Tablettierungs-Einrichtung zu Tabletten mit einer Härte von etwa 7 bis 9 SCU verarbeitet werden. Der vorstehende Ansatz ergibt eintausend Tabletten von 300 mg oder sechshundert Tabletten von 500 mg.

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Tabletten-Zusammensetzung B, 95,4 % Theophyllin, 4 % Tablettierungshilfe, 0,6 % Magnesiumstearat

Aus einer Trockenmischung von 500 g wasserfreiem Theophyllin und 10 g Hydroxypropylmethylcellulose (15 cP) stellt man mit einer wäßrigen Lösung von 10 g Povidon, USP, in etwa 75 ml Wasser ein Granulat her. Dieses wird dann in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung bei 60 ⁰C getrocknet, bis der Wassergehalt niedriger als 1 % ist. Man zerkleinert das getrocknete Granulat und mischt es dann mit 3 g Magnesiumstearat. Diese vermischte Zusammensetzung wird dann in einer herkömmlichen Tablettenpresse komprimiert, wobei man Tabletten mit einer Härte von 8 bis 22 SCU erhält. Der Ansatz ergibt eintausend Tabletten mit 500 mg oder eine größere Menge kleinerer Tabletten.

In vitro Auflösungs-Verfahren

Das Auflösungs-Testverfahren II nach USP XIX, 4. Supplement, ist zur Messung der Auflösungseigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Tabletten geeignet. Bei diesem Verfahren gibt man eine einzelne Tablette in 900 ml Wasser von 37 C in einen 1-Liter Auflösungsbehälter, der mit einem Flügelrühr er, der mit 50 rpM arbeitet, ausgestattet ist. Aliquots des Auflösungsmediums werden in Intervallen entfernt, filtriert und spektrophotometrisch auf gelöstes Theophyllin untersucht, wobei man eine Wellenlänge von 268 nm zugrundelegt und mit einer Standard-Kontrollkurve vergleicht, die durch Absorptionsmessung von Lösungen reinen Theophyllins in verschiedenen Konzentrationen erhalten wurde, wobei man bei diesen Messungen das gleiche Verfahren wie bei der Testlösung anwendete.

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B ioverfügbarkeit

Es wurde ein offener, klinischer Kreuzversuch mit einer Einzeldosis an 12 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit verschiedener erfindungsgemäß hergestellter Tabletten zu bestimmen. Ein handelsübliches Theophyllii produkt mit sofortiger Medikamentfreigabe wurde als Vergleich verwendet. Es wurden zwölf freiwillige männliche Nichtraucher ausgesucht, wobei die folgenden Kriterien Grund zum Ausschluß aus der Untersuchung waren:

a) Abnormale Hematologie, Urinanalyse oder chemische Blutwerte vor der Behandlung,

b) systolischer Blutdruck höher als 150 mmHg und/oder ein diastolischer Blutdruck höher als 100 mmHg,

c) frühere schwere physische oder geistige Krankheiten,

d) Auftreten gastrointestinaler Krankheiten (z.B. peptisches oder Duodenalgeschwür, Colitis, wiederholte Durchfälle),

e) frühere Hepatitis oder Leberdysfunktion,

f) Diabetes mellitus,

g) Schilddrüsenkrankheiten,
h) frühereAnfälle,

i) Einnahme irgendwelcher Medikamente 7 Tage vor dem

Versuchszeitraum und/oder Xanthin enthaltender Medikamente 15 Tage vor dem Versuchszeitraum,

j) Verzehr Xanthin-enthaltender Nahrungsmittel (Kaffee, Tee, Schokolade, Cola-Getränke) 24 Stunden vor dem Versuchstag.

Die Testpersonen dürfen nichts zu sich nehmen vom Zeitpunkt des Schlafengehens am abend vor dem Versuchstag bis nach der Entnahme der Blutprobe, welche 4 Stunden nach Verabreichung erfolgt. Nach Entnahme dieser Probe wird eine leichte Mahlzeit ohne Kaffee, Tee, Schokolade, Colagetränke, Butter oder Sahne verabreicht, ebenso zwischen den Probenentnahmen um 10 Uhr und um 12 Uhr. Die Versuchsteilnehmer kamen am Abend vor dem Versuch um 18 Uhr und blieben während der

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darauffolgenden 32 Stunden im Haus.

Einer Versuchsperson wurde eine Einzeldosis der Testtabletten mit 100 ml Wasser um 8 Uhr morgens verabreicht. Für jede Versuchsperson wurde eine "cross-over" Versuchsperiode mit dem Theophyllinmedikament mit sofortiger Wirkstofffreigabe verwendet. Zwischen den VersuchsZeiträumen lag eine Woche. Blutproben die so umfangreich waren, daß man 5 ml Plasma erhalten konnte/ wurden unmittelbar vor der Verabreichung und 1/4, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Plasmaproben wurden mit der Hochdruckflüssigkeitschomatographie-Methode von Weddele and Mason, J. Pharm. Sei., 1976, 65:865 auf Theophyllin untersucht. Es wurde ein Diagramm der Theophyllinkonzentration gegen die Zeit aufgestellt. Die Flächen unter den ins Unendliche extrapolierten Kurven wurden nach üblichen Mathematischen Standardmethoden bestimmt und zur Berechnung der prozentualen Bioverfügbarkeit durch Vergleich der Fläche unter der Kurve für eine Testtablette mit der einer Tablette mit unmittelbarer Medikamentfreigabe als Standard verwendet.

In vitro Auflösung und Bioverfügbarkeiten wurden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren für vier scheibenförmige Tabletten und eine rechteckige Tablette mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Zusammensetzungen bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der nachstehenden Tabelle enthalten. Die Werte für eine zweite, ähnliche rechteckige Tablette sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.

	Zusammen	Theophyllin	In Vitro	Auflösung	und	Bioverfügbarkeit	2,0	(%) Stunden	6,0	Bioverfügbarkeit	3
	setzung	Mange	Tabletten	Tabletten		Auflösung	50	4,0	-	(% in 24 Std.)	to IO
Tablette	A	500 mg	dicke (mm)	durchmesser (mm)	0,5	1,0	55	80	93	76	k to
Nr.	A	300 mg	3,810	11,906	15	28	57	83	94	106
051	A	300 mg	2,616	11,113	-	32	73	86	-	93
181	A	300 mg	2,210	11,906	-	33	74	95	-	96
191	A	300 mg	2,540	*	30	45	75	94	_	-
201	B	500 mg	2,540	+	24	43		95		86
202			3,810	11,906	25	45
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Rechteckige Form, Länge 16,76 mm, Breite 5,84 mm, an den Schmalseiten zur Teile in zwei
Teile und an den sich gegenüberlxegenden Flächen zur Teilung in drei Teile gekerbt;

Rechteckige Form, Länge 16,25 mm, Breite 6,35 mm-, auf der einen ebenen Fläche zur Teilung
in zwei Teile und auf der gegenüberliegenden ebenen Fläche zur Teilung in drei Teile
gekerbt.

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Die Tablette 051 mit einer Dicke von 3/81 mm, die aber ansonsten der Erfindung entspricht, hat eine Bioverfügbarkeit von 76 %, was der einer herkömmlichen Tablette mit unmittelbarer Medikamentfreigabe entspricht. Eine Veränderung der Zusammensetzung dieser Tablette durch Aufnahme einer geringen Menge Hydroxypropyl-methylcellulose als Tablettenzersetzungsmittel und Povidon als Granulierungsmittel, wie dies Ihei Tablette 111 geschah, ergibt eine Bioverfügbarkeit von 86 %. Alle drei Tabletten 181, 191 und 201 hatten die gleiche Zusammensetzung aber unterschiedliche Formen und j Dicken, wie in der Tabelle aufgeführt. Jede dieser Tabletten hatte eine Bioverfügbarkeit höher als 90 %. Diese Tabletten und die Tablette 202 stellen bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungen dar.

Es ist wichtig und überraschend festzustellen, daß die j Tablette 201, eine rechteckige Tablette, mit einander gegenübler liegenden Kerben zur Teilung in zwei Teile an den Schmalseiten und einander gegenüberliegenden Kerben zum Teilen in drei Teile auf den ebenen Flächen, in vitro im wesentlichen die gleiche Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, wie in der vorstehenden Tabelle angegeben, gleichgültig ob die intakte Tablette, die Tablette mit Einkerbung zum Teilen in zwei Teile oder eine in 3 Teile eingeteilte Tablette für die Messungen verwendet wird. In der US-PS 4 215 104 sind zwar rechteckige Tabletten beschrieben, die an verschiedenen Flächen zum wahlweisen Aufteilen von Hand in zwei oder drei Teile eingekerbt sind, es ist dort jedoch nicht beschrieben, daß ein derartiges Design auch für eine Tablette mit kontrollierter Medikament-Freigabe geeignet ist. Unter den Bedingungen der vorliegenden Erfindung

hat die Einteilung einer Theophyllin-Tablette von 100 bis 500 mg in drei oder zwei Abschnitte, wenn die Tablette im wesentlichen ebene Flächen und eine Dicke von 2 bis 3 mm aufweist, praktisch keinen Einfluß auf die Auflösungsgeschwindigkeit.

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Auf die vollständige Offenbarung der oben erwähnten US-PS 4 215 104 und der verwandten US-PS 4 258 027 wird Bezug genommen.

Screening von Tabletten-Bestandteilen

Es wurden Tabletten hergestellt wie oben für Zusammensetzung A beschrieben, welche jedoch unterschiedliche Mengen Magnesiumstearat und 250 mg wasserfreies Theophyllin enthielten. Die Tabletten waren scheibenförmig, mit einem Durchmesser von 10,32 mm und einer Dicke von 2,54 mm. Für jede wurde wie oben beschrieben die in vitro Auflösungs-Rate bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

Wirkung von Magnesiumstearat auf die Auflösung

Magnesium- stearat (Gew.-%)	0,5 h	1 h	% gelöst 2 h 3 h	93,7	4 h	5 h	6 h
ohne	28,4	51,5	82,2	86,1	95,3	—	—
0,3	22,2	41,1	70,1	80,1	93,8	94,5	95,8
0,4	20,0	36,4	62,3	75,2	89,9	95,7	97,0
0,5	20,0	34,4	58,9	54,3	84,7	91,4	94,9
0,8	14,7	25,0	41,6	64,4	71,8	78,9

Es ist offensichtlich, daß zunehmende Anteile an Magnesiumstearat die Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette verlangsamen. Obgleich die bei den obenstehenden Tabletten erreichten Auflösungsgeschwindigkeiten mit Ausnahme der Tablette mit 0,8 Gew.-% Magnesiumstearat, annehmbar waren, wurde als bevorzugt der Bereich von 0,3 % bis 0,5 % Magnesiumstearat und am bevorzugtesten von 0,4 % gewählt.

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Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Bestimmung der Einwirkung von Magnesiumstearat auf die Auflösungseigenschaften der erhaltenen Tablette kann auch für das Screening anderer

Tablettenbestandteile verwendet werden, welche in die erfindungsgemäßen Tabletten aufgenommen werden sollen.

Es werden diejenigen Bestandteile ausgewählt, welche eine

Tablette mit den nachstehenden Auflösungskriterien

(% gelöst) unter Anwendung des vorstehenden Tests ergeben:

0,5 h bis zu 35 %; 1,0 h 30 bis 54 %; 2h 55-89 % und 4 h 83 - 100 %.

Bevorzugte Auflösungsparameter sind: 0,5 h bis zu 40 %;

1,0 h 35 bis 60 %, 2h mindestens 60 % und 4 h mindestens

Weitere Beschreibung spezieller Ausführungsformen

Eine Charge Tabletten, die wie oben für Tabletten-Zusammensetzung A beschrieben hergestelllt wurde, enthaltend Theophyllin 99,6 %, Magmnesiumstearat 0,4 % hatte nach dem 4-Stunden Intervall eine etwas langsamere Auflösungsrate von 79,9 %, verglichen mit dem oben angegebenen Wert von 83 bis 100 % nach 4 Stunden. Eine Anzahl dieser Tabletten wurde in einer geeigneten Mühle zerkleinert. Dann wurden zwei Anteile der gemahlenen, pulverförmigen Tabletten mit Theophyllin verdünnt, welches kein zusätzliches Magnesiumstearat als Gleitmittel enthielt, und zwar im Verhältnis von 1 Gew.-Teil gemahlener pulverförmiger 'Tabletten zu 1 bzw. 2 Gewichtsteile nicht mit Gleitmittel versehenem Theophyllin. Aus diesen Mischungen erhielt man rechteckige Tabletten, wenn sie wie oben beschrieben komprimiert wurden, welche 0,2 bzw. 0,13 Gew.-% Magnesiumstearat enthielten. Es wurde auch ein Teil der gemahlenen Tabletten ohne zusätzliches Theophyllin tablettiert. Die Auflösungs-Kriterien dieser drei Chargen von Tabletten wurden anschließend nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt, wobei man folgende Ergebnisse erzielte.

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Auflösung von 300 mg Theophyllin Tabletten mit kontrollierter Freigabe, welche geringe Mengen Magneslumstearat enthalten

Auflösung, % gelöst (Durchschnitt 6 Tabl.)

	0,5	1,0	2,0	3,0 4,0
Original-Tabletten	20,9	35,6	56,4	79,9
gerrahJLene und erneut ₁ komprimierte Tabletten	19,0	30,4	46,9	68,7
gemahlene, 1:1 verdünnte und erneut komprimierte Tabletten ²	23,4	39,8	63,1	91,5
gemahlene, 1:2 verdünnte und erneut-komprimierte Tabletten	28,9	50,7	78,6	96,1 102,5

1) 0,4 % Magnesiumstearat

2) 0,2 % Magnesiumstearat

3) 0,13 % Magnesiumstearat

Die Ergebnisse zeigen, daß erneutes Tablettieren nicht verdünnter gemahlener Tabletten die Auflösungs-Geschwindigkeit verzögert. Verdünnt man die gemahlenen Tabletten mit Theophyllin ohne Gleitmittel und tablettiert erneut, so wird die Auflösungsgeschwindigkeit erhöht. Die gemahlenen, verdünnten und erneut komprimierten Tabletten welche 0,13 % und 0,2 Gew.-% Magnesiumstearat enthalten liegen gut im Rahmen der oben gesetzten Ziele.für die Auflösung.

Bioverfügbarkeit, Mehrfach-Dosis Untersuchung

Erfindungsgemäße Tabletten mit kontrollierterMedikaiiientfreigabe (bei dieser Untersuchung als Produkt B bezeichnet) mit der Zusammensetzung und Form der in der ersten Tabelle als Nr. 202 bezeichneten Tablette werden auf ihre Bioverfügbarkeit bei Mehrfach Dosierung im Vergleich zu einer handelsüblichen TheophyHin-Tablette mit unmittelbarer Medikament-Freigabe (bei dieser Untersuchung Produkt A

3117VbB

M/22 112

genannt) verglichen. Diese Untersuchung wurde als Kreuzversuch in zwei Versuchsperioden durchgeführt, wobei die Präparate nicht gekennzeichnet waren und 18 freiwillige gesunde Versuchspersonen verwendet wurden. Jeder Freiwillige wurde durch eine ärztliche Untersuchung, medizinische Vorgeschichte, komplette Blut-Chemie (einschließlich differenzierter Zählung der weißen Blutkörperchen und medizinischer Standardanalyse 12) und Urinanalyse bewertet. Es wurden nur solche Versuchspersonen angenommen, die den nachstehenden Kriterien entsprachen:

a) nicht-rauchende männliche Versuchspersonen im Alter von 21 bis 40 Jahren,

b) in ausgezeichnetem Gesundheitszustand, was Vorgeschichte, ärztliche Untersuchung und die oben beschriebenen Versuche anbelangt,

c) kein früherer Drogen- oder Alkoholmißbrauch,

d) mit einer Plasma-Theophyllin-Clearance größer oder gleich 2,7 Liter/h und Plasmahalbwertzeit kleiner oder gleich 9 Stunden, wie in der einleitenden Test-Dosierungsphase der nachstehend beschriebenen Untersuchung bestimmt,

e) einem Gewicht zwischen 63,5 und 90,7 kg und innerhalb eines Normalgewichtes von + 10 % abhängig von der Größe,

f) 15 Tage vor der Untersuchung durfte kein Theophyllinenthaltendes Medikament und 7 Tage vor der Untersuchung auch kein anderes Medikament eingenommen worden sein.

Die Dosierung wurde für jede Person in einer vorläufigen Test-Dosierungsphase individuell eingestellt, wobei die Clearance-Geschwindigkeit und die Halbwertzeit an Theophyllin im Blutplasma nach Verabreichung einer Einzeldosis festgestellt wurden. Eine orale Einzeldosis von 400 mg Produkt A wurde um 8 Uhr nach etwa 12-stündigem Fasten eingenommen. Das Medikament wurde mit 100 ml Wasser eingenommen und keine Schokolade, Tee, Kaffee, Coca-Cola oder andere koffeinhaltige

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Nahrungsmittel oder Getränke waren 24 Stunden vor und 24 Stunden nach der Testdosis erlaubt. Die Versuchspersonen blieben 2 Stunden nach Einnahme der Testdosis nüchtern und 5 ml Blutproben wurden kurz vor Einnahme der Testdosis und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12 und 24 Stunden nach Verabreichen der Testdosis entnommen. Aus jeder Probe wurde der Plasma-Theophyllin-Spiegel bestimmt und diese Daten wurden dazu verwendet, die Clearance-Raten und die Plasma-Halbwertszeiten zu bestimmen. Daraus wurde dann für jede Versuchsperson die geeignete Testdosis berechnet, damit man im Gleichgewichtszustand eine Plasmakonzentration von 13 μg/ml und eine Spitzen-Plasmakonzentration von 15 μg/ml erhält. Die nachfolgende Tabelle enthält klinische Daten für jeden der 18 Teilnehmer einschließlich der für die Verwendung in der Mehrfach-Dosis Phase der Untersuchung zu verwendenden Dosierungshöhe und Anmerkungen bezüglich schädlicher Medikament-Nebenwirkungen.

	ner Alter	Größe (cm)	Klinische Daten	für 18 Versuchsteilnehmer	250	. 202	300	500	Nachteilige 2	Auswirkungen des n> Lkaments _i	keine	Kopfschmerz, Übelkeit	Freisetzung	keine	«	⁵K	•	*	■ α σ
Numi	22	193	Gewicht	Dosis	300	200	600	Ld C ^Med:	Behandlung B »o	keine	keine				I	: ο
	22	178	90,0		250	300	500	Behandlung A	keine	keine
1	22	183	75,0	folge* Behandlung A Behandlun qid bid	250	200	500	keine	übelkeitv-Kopfschwerz
2	22	186	68,3	AB	300	250	600	keine	keine
3	23	183	77,3	BA	300	300	600	Kopfschmerz	keine
4	23	188	72,7	AB	250	300	500	Kopfschmerz	Kopfschmerz
5	25	185	77,3	BA	B unterbrochen-	250	600	keine	keine
6	23	175	80,0	BA	BA	250	600	keine	keine
7	22	180	68,5	AB	AB	200	400	keine	Übelkeit, Kopfschmerz
8	22	170	79,5	BA	AB	600	-	Übelkeit, Kopfschmerz
9	22	188	68,2	AB	400	keine	keine
10	25	183	79,5	AB	500	keine	Kopfschmerz
11	25	183	80,5	BA	600	keine	keine
12	23	188	72,7	BA	600	keine	Übelkeit, Kopfschm. keine
13	22	178	77,7	BA	500		keine
14	22	168	72,7	A unterbr.	-	keine
15	22	175	68,2	AB	400	keine
16	24	188	65,9	A: handelsübliche Tablette	mit unmittelbarer
17	Behandlung	84,1	B: Tablette Nr
18	Behandlung
*

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Die Personen wurden dann willkürlich einer von zwei gleichgroßen Gruppen zugeteilt. Eine Gruppe erhielt das Produkt A mit folgender Dosierungsvorschrift für die Tage 1 bis 4 bei oraler Einnahme um: 8 Uhr, 14 Uhr, 20 Uhr und 2 Uhr und um 8 Uhr am Tag 5. Diejenigen, welche Produkt B einnahmen erhielten ihr Medikament oral um 8 Uhr und um 20 Uhr am Tag 1 bis 4 und nur um 8 Uhr am 5. Tag. Am sechsten und siebten Tag wurde kein Medikament verabreicht, diese Tage wurden zur Ausscheidung der vorherigen Medikamente verwendet. Anschließend erhielt jeder Teilnehmer das andere Testprodukt, welches wie oben beschrieben alle 6 Stunden oder alle 12 Stunden verabreicht wurde. Alle Medikament-Dosen wurden mit 100 ml Wasser geschluckt. Die Blutproben wurden wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt, gesammelt. In jedem Fall wurden die 8 Uhr, 14 Uhr und 20 Uhr Proben vor der Verabreichung des Medikaments genommen.

Blutproben-Plan

Produkt Tag

	a	2	.m.	Tageszeit	1,	1	2	' P-	m.	6,	8
	9,			1,	1	2	8
8,	9,	10,					2,	8
8,	12	10,	1				2,	4,	6,	8
8,			1	1,	1	2			6,	8
8,	9,			1,	1	2	8		6,	8
8	9,	10,					2,	4,
8,	10	10,	1			2,	4,
8,		, 12	1			2,	4,
8,

! A 3

! 4

j .5

B 3

I ⁴

I 5

! 6

j Es wurden die Plasma-Theophyllin-Konzentrationen durch ! Tests bestimmt und die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Werte wurden berechnet.

Mehrfach-Dosis Bioverfügbarkeit von Theophyllin aus Produkt mit verzögerter Freigabe (Produkt B) und Tabletten mit unmittelbarer Freigabe (Produkt A) unter gleichbleibenden Bedingungen

Anzahl
Produkt Personen

Durchschn. tägl. Dosierungs-Gesamtdosis intervalle

(mg) (Stunden) (h"mg/l) Verfügbarkeit (ug/rnl) ^g/ml)

co * ^pss

C *

max

C * C -C * T * min max min max

(min)

16

12

1050

151

+_ 26

156 + 30

12,55

13,04

15	,8	8,77	+	7,	07	235	,0
+ 2	»6	± 1,82		1,	97	± 68	,8
15	,9	10,3	+	5,	61	95	,4
+ 3	,2	+ 2,2	2,	2	+ 39	,1

AUD - Bereich unter der Plasma-Konzentrationskurve

CP - durchschnittliche Plasmakonzentration unter gleichbleibenden Bedingungen

C - durchschnittliche maximale Plasmakonzentration

C . - durchschnittliche minimale Plasmakonzentration min

C -C . - mittlere Plasma-Konzentration "Swing" max min

T - durchschnittliche Zeit bis zur maximalen Konzentration max

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Es wurden nur die Daten von 16 Personen ausgewertet, da zwei der Versuchspersonen, von denen einer Produkt A und der andere Produkt B erhalten hatten, wegen Übelkeit und Kopfschmerzen den Versuch abbrachen.

Die Dosierung mit den erfindungsgemäßen Tabletten mit verzögerter Medikamentfreigabe (Produkt B) alle 12 Stunden brachte im Gleichgewichtszustand annähernd dieselben maximalen Plasma-Theophyllin-Konzentrationen wie die 6-stündige Dosierung mit den handelsüblichen Präparaten mit unmittelbarer Freigabe (Produkt A). Bei Produkt B wurde ein größerer Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen beobachtet, jedoch wurde dieser Unterschied nicht als so groß erachtet, daß er die klinische Wirksamkeit beeinträchtigen könnte. Die Flächen unter der Kurve für die Abhängigkeit der Plasmakonzentration von der Zeit und die maximale Theophyllinkonzentration im Blutplasma sind für jede Behandlung statistisch nicht verschieden.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen deutlich, daß nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Produkts B alle 12 Stunden,Plasma-Theophyllin-Konzentrationen erhalten wurden, die den mit Produkt A, einem handelsüblichen Produkt mit unmittelbarer Freigabewirkung, bei Verabreichung alle 6 Stunden erhaltenen, vergleichbar waren. Die erreichten Plasma-Theophyllin-Konzentrationen liegen im therapeutisch allgemein empfohlenen Bereich von 10 bis 20 ng/ml. Um diesen letzteren Punkt näher zu veranschaulichen wurden die mit dem erfindungsgemäßen Mittel mit verzögerter Freigabe (Produkt B) nach der Morgendosis an den Tagen 4 und 5 (Gleichqewichtszustand)in verschiedenen Intervallen erreichten Theophyllinkonzentrationen gemessen und in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

Ol I / / OO

M/22

Mittlere Theophy11in-Plasma-Konzentrationen

(ug/ml)

Stunden nach Verab reichung um 8 Uhr morgens	Tag 4	Tag 5
O	10,8	10,0
1	11,8	11,5
2	13,4	12,9
3	14,8	14,6
4	15,6	15,0
6	14,8	13,9
8	13,2	11,8
10	11,2	10,2
12	9,5	8,6

Die höheren Werte zum Zeitpunkt 0 (vor der Dosis um 8 Uhr morgens) scheinen eine diurnale Variation in der Theophyllin-

I eliminierung durch den Körper widerzuspiegeln.

j i

ι . j

Claims

M/22 112 X

Patentansprüche

Pharmazeutische Tablette für die verzögerte Freigabe einer therapeutischen Theophyllin-Dosis über einen Dosierungszeitraum von bis zu 12 Stunden nach Verabreichung,

gekennzeichnet durch 95 % bis 99,8 Gew.-% Theophyllin und herkömmliche, pharmazeutische Tablettenbestandteile, die so gewählt sind, daß die Tablette während der Auflösungszeit kompakt bleibt, wobei die Tablette ein Paar im wesentlichen ebene, gegenüberliegende Flächen aufweist, die durch Schmalseiten miteinander verbunden sind, und eine Dicke von etwa 2 bis etwa 3 mm hat.
2. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Verabreichung an einen Erwachsenen in aufeinanderfolgenden Zeitabständen von 12 Stunden ständig eine Blutserumkonzentration von 10 [ig/ml bis 20 μg/ml Theophyllin ergibt.
3. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, enthaltend 100 mg bis 500 mg Theophyllin.

3 Ί17756

Μ/22 112 - 2 -
4. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1 mit einer Dicke von 2,25 mm bis 2,75 mm.
5. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, enthaltend

0,2 % bis 0,6 Gew.-% Magnesiumstearat als Tablettierungsgleitmittel .
6. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, enthaltend

0,3 % bis 0,5 Gew.-% Magensiumstearat als Tablettierungsgleitmittel.
7. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, im wesentlich bestehend aus 99,6 Gew.-% Theophyllin und 0,4 Gew.-% Magnesiumstearat.
8. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 7, enthaltend 300 mg Theophyllin.
9. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1 oder Anspruch mit einer Kerbe, welche in zwei Teile teilt auf der einen, und zwei Kerben, die in drei Teile teilen auf der anderen der sich gegenüberliegenden ebenen Flächen.
10. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmalseiten ein Rechteck bilden.
11. Pharmazeutische Tablette zur Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Konzentration von Theophyllin im Blut während einer Zeitdauer bis zu 12 Stunden nach Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu mindestens 95 % aus Theophyllin in einer therapeutisch wirksamen Menge besteht und der Rest aus herkömmlichen pharmazeutischen Tablettenbestandteilen so ausgewählt ist, daß man eine Tablette enthält, wovon sich mindestens

M/22 112 - 3 -

83 Gew.-% auflösen ohne zu zerfallen, wenn sie während einer Zeitdauer von etwa 4 Stunden mit Wasser in Berührung gebracht wird, wobei diese Tablette ein Paar im wesentlichen ebene, sich gegenüberliegende Flächen aufweist, welche durch Schmalseiten miteinander verbunden sind, wobei die Tablette eine Dicke von etwa 2 bis 3 mm hat.
12. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 11, enthaltend eine bronchodilatorisch wirksame Dosis von etwa 100 mg bis 500 mg Theophyllin.
13. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 12, die bei Verabreichung an einen Menschen in Intervallen von 8 bis 12 Stunden eine bronchodilatorisch wirksame Blutserumkonzentration an Theophyllin aufrechterhält.
14. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 13, die eine Blutserumkonzentration von im wesentlichen 10 μg/ml bis 20 μg/ml aufrechterhält.
15. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 11 mit einer Dicke von etwa 2,25 mm bis etwa 2,75 mm.
16. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 11, enthaltend mindestens 99 Gew.-% Theophyllin und ein Tablettierungsgleitmittel.
17. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 16, enthaltend etwa 0,1 % bis 0,6 Gew.-% Magnesiumstearat als Tablettierungsgleitmittel.
18. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 16, enthaltend 0,3 % bis 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat als Tablettierungsgleitmittel.

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19. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 11, bestehend im wesentlichen aus 99,6 Gew.-% Theophyllin und 0,4 Gew.-% Magnesiumstearat.
20. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 11, enthaltend 300 mg Theophyllin.
21. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 11 oder 19, die mit Einkerbungen versehen ist, so daß sie sowohl in zwei Teile als auch in drei Teile geteilt werden kann.
22. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 21, die auf einer der ebenen Flächen mit einer Kerbe versehen ist, so daß sie in zwei Teile geteilt werden kann und auf der gegenüberliegenden Seite ein Paar Kerblinien zur Teilung in drei Teile aufweist.
23. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 21, deren Schmalseiten ein Rechteck definieren.