DE3435325A1

DE3435325A1 - Langzeitwirkende theophyllin-tablette und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3435325A1
Application number: DE3435325A
Authority: DE
Inventors: Keizaburo Kawagoe Saitama Ogawa; Tadashi Ukigaya
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1983-04-09
Filing date: 1984-09-26
Publication date: 1986-04-17
Also published as: US4692337A

Description

Beschreibung: ■ ;

Die vorliegende Erfindung betrifft>eine iangzeitwirkende Theophyllin-Tablette und ein Verfahren zu deren Herstellung. Mehr im einzelnen betrifft die Erfindung eine Iangzeitwirkende Theophyllin-Tablette, die Theophyllin und Äthylcellulose in einem bestimmten Verhältnis enthält und die durch direkte Druckeinwirkung erhältlich ist.

In der Fachwelt ist bekannt, daß Theophyllin ein in weitem Umfang eingesetztes, wirksames Medikament zur Therapie und Vorbeugung von Bronchialasthma darstellt. Wie das in der Fachwelt bekannt ist, muß jedoch die Dosierung von Theophyllin exakt eingehalten werden. Dies beruht darauf, daß Theophyllin nur einen engen Bereich der wirksamen Konzentration im Blut (etwa von 5 bis 20 lig/ml) aufweist, und Nebenwirkungen bereits dann auftreten, wenn die Blutkonzentration nur geringfügig von der wirksamen Blutkonzentration abweicht (etwa 25 jjg/ml oder mehr beträgt.) Zu diesen Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, Brechreiz und Rhythmusstörungen. Weiterhin ist die biologische Halbwertszeit von Theophyllin relativ kurz und beträgt etwa 6 Stunden. Theophyllin muß deshalb viermal am Tage (d.h. alle 6 h) verabreicht bzw. eingenommen werden, um eine wirksame Theophyllin-Konzentration im Blut aufrechtzuerhalten. Eine derart häufige Einnahme ist für die Patienten beschwerlich. Im Hinblick auf die kurze Halbwertszeit kann auch ein ausreichender Schutz gegen einen Asthmaanfall vor Tagesanbruch - der hauptsächlichen Zeitspanne für solche Anfälle - nicht durch eine vor Beginn der Nachtruhe erfolgende Theophyllin-Verabreichung erwartet werden.

Es sind bereits verschiedene Versuche unternommen worden, ein pharmazeutisches Theophyllin-Präparat mit Langzeitwirkung bereitzustellen, um obige Schwierigkeiten.zu überwinden. Zur Bereit-

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Stellung von langzeitwirkenden Präparaten sind verschiedene Vorschläge bekannt geworden.

So beschreiben beispielsweise die US-Patentschriften 3 062 720, 3 402 240 und 3 456 049 langzeitwirkende pharmazeutische Präparate oder Tabletten mit langsamer oder allmählicher Wirkstofffreisetzung, bei denen der Wirkstoff in einer Matrix verteilt ist, die ihrerseits aus weitgehend wasser-unlöslichen oder nur wenig in Wasser löslichen Fett- oder Wachsmaterialien besteht. Die US-Patentschriften 3 080 294, 3 109 775, 3 344 029 und 3 872 998 sowie die (nicht geprüfte) Japanische Patentpublikation Nr. 56-122311 beschreiben'ein langzeitwirkendes pharmazeutisches Präparat, dessen Wirkstoff in der Form von Kügelchen oder Perlen mit unterschiedlicher Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit vorliegt, welche Kügelchen oder Perlen wiederum in Pellets, Tabletten oder Kapseln eingebettet sind. Weiterhin beschreiben die US-Patentschriften 3 039 933, 3 322 633 und 3 632 739 eine langzeitwirkende Tablette, in welcher Äthylcellulose als Bestandteil einer Matrixkomponente vorliegt; jedoch ist die Anwendung von Theophyllin in diesen Patentschriften nicht erwähnt.

Obwohl diese bekannten Vorschläge für langzeitwirkende Präparate auch die Schwierigkeiten hinsichtlich der Theophyllin-Verabreichung vermindern könnten, sind diese bekannten Vorschläge nicht geeignet, diese Schwierigkeiten völlig zu beseitigen. Dies beruht darauf, daß diese bekannten langzeitwirkenden Präparate - sofern sie Theophyllin enthalten würden - eine Verweilzeit von 8 bis 12 h aufweisen. Das bedeutet, an chronischem Bronchialasthma leidende Patienten müßten derartige Theophyllin-Präparate immer noch 2 oder 3 mal pro Tag einnehmen, um die wirksame Theophyllin-Blutkonzentration aufrechtzuerhalten. Obwohl derartige Theophyllin-Präparate besser wären als die bislang verfügbaren Theophyllinpräparate, die überhaupt keine Langzeitwirkung besitzen, wäre jene Einnahmefrequenz für chronisch erkrankte Patienten immer noch zu hoch.

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Die oben genannten Präparate, die zur Erzielung einer Langzeitwirkung eine wasserunlösliche (oder in Wasser nur wenig lösliche) Matrix vorsehen, weisen darüber \den Nachteil auf, daß die Trägersubstanz 50 % oder mehr des fertigen Präparates ausmacht. Im Falle eines Arzneimittels wie etwa Theophyllin, das · in einer großen Dosis verabreicht werden muß, wurden - nach je- j nen bekannten Vorschlägen - hergestellte Tabletten unvermeidlich j

eine'recht große Größe annehmen. Weiterhin ist die Kontrolle und 1

Überwachung der Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit nicht not-

wendigerweise einfach, weil sie von der Natur bzw. der Kombina- ' tion der Matrixsubstanzen abhängt. Nachdem eine gewisse Zeitspanne nach der Verabreichung verstrichen ist, nimmt diese Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit rasch ab.

Die oben erwähnten Präparate auf der Basis überzogener Kügelchen (oder kleiner Pulverpartikelchen) weisen ferner den Nachteil auf, daß zur Herstellung solcher überzogener Kügelchen und Perlen aufwendige Herstellungsverfahren erforderlich sind, welche naturgemäß hohe Herstellungskosten nach sich ziehen.

In jüngerer Zeit ist ein neuer Vorschlag für eine langzeitwirkende Theophyllin-Tablette bekannt geworden (vgl. die nicht-ge prüfte japanische Patentpublikation Nr. 57-112322 bzw. die dazu korrespondierende US-Patentanmeldung S.N. 147,429 vom 6. Mai 1980). Diese vorgeschlagene Tablette enthält 95 bis 93,8 Gew.-% Theophyllin in Form einer dünnen, zusammen-haltenden, ebenen Platte. Die Vorzüge einer solchen Tablette liegen darin, daß diese einfach herzustellen ist und eine große Menge Wirkstoff enthält. Nachteilig bleibt jedoch, daß eine Tablette geringer Größe, die lediglich eine kleine Menge Theophyllin (beispielsweise 50 bis 150 mg) enthält, eine unzureichende Festigkeit aufweist und ihren Wirkstoff zu schnell freisetzt. Das heißt, auf diesem Wege kann offensichtlich eine Theophyllin-Tablette mit zufriedenstellender Langzeitwirkung und ausreichender Festigkeit nicht realisiert werden.

Davon ausgehend besteht die wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, die oben diskutierten Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen, und eine langzeitwirkende Theophyllin-Tablette bereitzustellen, die auch dann eine konstante, wirksame Theophyllin-Blutkonzentration für einen Zeitraum von 12 bis 24 h aufrechterhalten kann, wenn sie lediglich einmal oder zweimal pro Tag verabreicht bzw. eingenommen wird.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine relativ kleine und leicht einnehmbare, langzeitwirkende Theophyllin-Tablette bereitzustellen, die einen relativ hohen Theophyllin-Gehalt aufweist.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine langzeitwirkende Theophyllin-Tablette bereitzustellen, die eine stets gleichbleibende Qualität aufweist, und einfach hergestellt werden kann.

Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe und Ziele ist eine langzeitwirkende Theophyllin-Tablette mit den in Anspruch 1 angegebenen Merkmalen, bzw. ein Verfahren.zur Herstellung einer solchen langzeitwirkenden Theophyllin-Tablette mit den in Anspruch 4 angegebenen Maßnahmen. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Nach einem wesentlichen Gesichtspunkt wird mit der vorliegenden Erfindung eine langzeitwirkende Tablette bereitgestellt mit einem Gehalt an Theophyllin und Äthylcellulose in einheitlicher Dispersion, wobei der Äthylcellulose-Gehalt - bezogen auf 100 Gew.-Teile Theophyllin - 5 bis 200 Gew.-Teile ausmacht, und die Tablette eine Härte von 0,5 bis 16,0 kg aufweist.

Nach einem weiteren wesentlichen Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer langzeitwirkenden Theophyllin-Tablette angegeben, das.durch nachstehende Verfah-

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rensschritte gekennzeichnet ist:

100 Gew.-Teile Theophyllin werden mit 5 bis 200 Gew.-Teilen Äthylcellulose einheitlich vermischt;' und das erhaltene Gemisch wird durch Formpressen durch unmittelbare Druckeinwirkung zu einer Tablette geformt.

Nachstehend wird die Erfindung mehr im einzelnen anhand bevorzugter Ausführungsformen mit Bezugnahme auf eine Zeichnung erläutert; diese (Fig. 1) zeigt anhand einer graphischen Darstellung den zeitlichen Verlauf der Theophyllin-Blutkonzentration beim Menschen nach einerseits Verabreichung einer nach herkömmlichen Verfahren erhaltenen langzeitwirkenden Tablette und andererseits nach Verabreichung einer nach Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Tablette.

Wie bereits dargelegt, kann erfindungsgemäß eine langzeitwirkende Theophyllin-Tablette durch einheitliches Vermischen von Theophyllin : Äthylcellulose von 100 : 5 bis 200 erhalten werden; vorzugsweise wird ein Verhältnis Theophyllin : Äthylcellulose von 100 : 10 bis 100 vorgesehen. Ferner kann wahlweise nach dem Vermischen der beiden Komponenten eine kleine Menge Gleitmittel zugesetzt werden. Anschließend wird das erhaltene Gemisch unter unmittelbarer Druckeinwirkung durch Formpressen zu einer Tablette geformt. Auf diese Weise kann eine langzeitwirkende Tablette mit der gewünschten Größe erzeugt werden.

Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Theophyllin ist irgendein handelsüblich zugängliches Präparat, und liegt beispielsweise in Pulverform vor. Solches pulverförmige Theophyllin kann unmittelbar zur Herstellung der im Rahmen der vorliegenden Erfindung angestrebten Tablette eingesetzt werden; alternativ kann derartiges pulverförmiges Theophyllin in geeigneter Form zerstoßen, zerrieben oder gemahlen werden.

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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird solche Äthylcellulose eingesetzt, die mit Theophyllin verträglich ist. In dieser Hinsicht kann irgendeine handelsüblich zugängliche Äthylcellulose geeigneter Form eingesetzt werden. Zu Beispielen für handelsüblich zugängliche Produkte gehören "Ethocel" (in den Qualitätsstufen Standard oder Medium, hergestellt und vertrieben von Dow Chemical Co., Ltd.). Feinteiliges Material dieser Art weist eine Teilchengröße entsprechend einer Siebmaschenweite von 0,84 mm (20 mesh) oder weniger auf und wird vorzugsweise eingesetzt; besonders bevorzugt wird feinteiliges Material dieser Art mit einer Teilchengröße entsprechend einer Siebmaschenweite von 0,56 mm (32 mesh) oder weniger eingesetzt.

Die Geschwindigkeit der Theophyllin-Freisetzung oder -Auflösung in den erfindungsgemäßen, langzeitwirkenden Theophyllin-Tabletten kann leicht durch Änderung des Mischungsverhältnisses von Äthylcellulose zu Theophyllin gesteuert werden. Allgemein gesagt führt eine Steigerung des Äthylcellulose-Gehaltes zu einer j Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit. Weiterhin kann die Theo-

j phyllin-Freisetzungsgeschwindigkeit durch Veränderung der Tablet-

ι tenhärte beeinflußt werden. Allgemein gesagt führt eine Erhöhung

\ der Tablettenhärte zu einer Abnahme der Theophyllin-Freisetzungs-

; geschwindigkeit.

Bezogen auf einen Theophyllin-Gehalt von 100 Gew.-Teilen enthält die erfindungsgemäße Tablette 5 bis 200 Gew.-Teile Äthyl-

! cellulose, vorzugsweise 10 bis 100 Gew.-Teile Äthylcellulose.

Ein Äthylcellulose-Gehalt von weniger als 5 Gew.-Teile führt zu einer zu raschen Theophyllin-Freisetzungsgeschwindigkeit, so daß die angestrebte Langzeitwirkung hinsichtlich des Theophyllin nicht erreicht wird. Im Gegensatz dazu bewirkt ein Äthylcellulose-Gehalt über 200 Gew.-Teile eine unzureichende Theophyllin-Freisetzung, so daß keine ausreichende medizinische Wirkung eintritt.

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Obwohl die erfindungsgemäße Theophyllin-Tablette mit Langzeitwirkung im wesentlichen aus einem Gemisch von Theophyllin und Äthylcellulose in bestimmten Anteilen besteht, können - wie oben bereits erwähnt^- wahlweise zusätzliche übliche Bestandteile vorgesehen werden, wie etwa ein Trägermaterial oder ein Gleitmittel, jeweils in solchen Mengen, daß die Theophyllin-Freisetzungsgeschwindigkeit nicht nachteilig beeinflußt wird.

Zu Beispielen für solche Trägermaterialien gehören Lactose, Sucrose,Glucose, Mannitol und kristalline Cellulose (wie beispielsweise "Avicel"). Zu Beispielen für zur Tablettenherstellung häufig eingesetzten Gleitmitteln gehören Magnesiumstearat, Calciumstearat, und Kieselsäure-Anhydrid (wie beispielsweise das von Shionogi & Co., Ltd. vertriebene "Carplex") und das von Nippon Aerosil Co. vertriebene "Aerosil".

Wie bereits oben ausgeführt, kann die erfindungsgemäße, langzeitwirkende Theophyllin-Tablette durch unmittelbares Formpressen eines einheitlichen Gemisches aus Theophyllin und Äthylcellulose in bestimmten Anteilen hergestellt werden. Dieses unmittelbare Formpressen ist sehr vorteilhaft im Vergleich mit anderen üblichen Verfahren zur Tablettenherstellung, da Zwischenschritte, wie etwa eine Granulierungsstufe wegfallen, und das Herstellungsverfahren insgesamt sehr einfach ist. Das bedeutet, das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von langzeitwirkenden Theophyllin-Tabletten ist sehr wirtschaftlich und zeitsparend.

Entsprechend der Bestimmung mit dem Kiya-Härteprüfgerät (hergestellt und vertrieben von Kiya Seisakusho Ltd.) weist die so erhältliche,erfindungsgemäße langzeitwirkende Theophyllin-Tablette eine Härte von 0,5 bis 16,0 kg auf.

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In der erfindungsgemäßen Tablette wirkt die Athylcellulose auch als Trägermaterial, und deshalb ist die Anwendung anderer Trägermaterialien in der Regel nicht erforderlich. Aus diesem Grunde kann die Tablette eine vergleichsweise sehr geringe Größe aufweisen im Vergleich mit herkömmlichen Tabletten. Typischerweise weist ein erfindungsgemäße, langzeitwirkende Theophyllin-Tablette einen Durchmesser von angenähert 5 bis 10 mm und eine Dicke von angenähert 2,0 bis 4,6 mm auf. Das bedeutet, ein weiterer Vorzug der erfindungsgemäßen langzeitwirkenden Theophyllin-Tablette besteht darin, daß sie sehr leicht oral eingenommen werden kann.

Weiterhin gewährleistet die erfindungsgemäße, langzeitwirkende Theophyllin-Tablette eine sehr abgestufte und im wesentlichen vollständige Theophyllin-Freisetzung. Das bedeutet, nach oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen, langzeitwirkenden Theophyllin-Tablette tritt kein übermäßiger Anstieg der Theophyllin-Konzentration im Blut des Patienten unmittelbar nach der Verabreichung auf, was typischerweise im Falle herkömmlicher Theophyllin-Tabletten beobachtet wird; weiterhin kann die wirksame Theophyllin-Blutkonzentration im Verlauf von 12 bis 24 h konstant gehalten werden, nachdem die optimale Theophyllin-Konzentration im Blut erreicht ist. Folglich kann die Häufigkeit der Einnahme auf ein oder zweimal pro Tag herabgesetzt werden, was einen weiteren Vorteil bei der Verwendung erfindungsgemäßer, langzeitwirkender Theophyllin-Tabletten darstellt.

Wie bereits oben ausgeführt, muß die Theophyllin-Blutkonzentration im Bereich von 5 bis 20 ug/ml gehalten werden, um einen therapeutischen Effekt bei der Behandlung von Bronchialasthma hervorzurufen. Dementsprechend müssen mit den erfindungsgemässen Theophyllin-Tabletten 500 bis 800 mg Theophyllin ein oder zweimal pro Tag oral verabreicht werden, was beispielsweise mit 2 bis 4 Tabletten erfolgen kann, die jeweils 200 mg Theophyllin enthalten.

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Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese einzuschränken.

Beispiel 1;

Zur Herstellung erfindungsgemäßer, langzeitwirkender Theophyllin-Tabletten wurden nachstehende Komponenten verwendet:

10 g Theophyllin,
8 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co.,Ltd.

vertriebene "Ethocel Standard 10"), 0,36 g Calciumstearat, und

0,09 g Kieselsäure-Anhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

Diese Komponenten wurden in ein Gefäß gegeben und unter Anwendung eines Mischgerätes (nämlich der von Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd. vertriebene Micro V- Type Mischer) sorgfältig vermischt, um eine einheitliche Mischung zu bereiten.

Diese Mischung wurde mittels einer rotierenden Tablettenpresse (Modell HT-9, der Hata Iron Works) in Tablettenform gepreßt. Hierbei wurden Theophyllin-Tabletten mit einem Gewicht von 184,5 mg, mit einem Durchmesser von 8 mm und mit einer Dicke von 4 mm erhalten.

Beispiel 2;

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen, langzeitwirkenden Theophyllin-Tabletten dienten die nachstehenden Komponenten:

10 g Theophyllin,

6 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co., Ltd. i vertriebene "Ethocel Standard 100"),

0,32 g Calciumstearat, und

0,o8 g Kieselsäureanhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

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Analog zum Verfahren nach Beispiel 1 wurden Theophyllin-Tabletten mit einem Gewicht von 164 mg, einem Durchmesser von 7 mm und einer Dicke von 3,8 mm erhalten. ^

Beispiel 3; . ,

10 g Theophyllin,

6 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co.Ltd.

vertriebene "Ethocel Standard 100"), 0,32 g Magnesiumstearat, und

0,08 g Kieselsäure-Anhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

Analog zum Verfahren nach Beispiel 1 wurden Theophyllin-Tabletten· mit einem Gewicht von 82 mg, einem Durchmesser von 6 mm und einer Dicke von 2,4 mm erhalten.

Beispiel 4;

Zur Herstellung erfindungsgemäßer, langzeitwirkender Theophyllin-Tabletten dienten die nachstehenden Komponenten:

30 g Theophyllin,
6 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co., Ltd.

vertriebene "Ethocel Standard 10"), 0,72 g Calciumstearat, und

0,18 g Kieselsäure-Anhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

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Analog zum Verfahren nach Beispiel 1 wurden Theophyllin-Tabletten mit einem Gewicht von 184,5 mg, einem Durchmesser von 8 mm und einer Dicke von 3,8 mm erhalten.

Beispiel 5:

Zur Herstellung erfindungsgemäßer, langzeitwirkender Theophyllin-Tabletten dienten nachstehende Komponenten:

50 g Theophyllin,

20 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co., Ltd.

vertriebene "Ethocel Standard 100"), 1,4 g Magnesiumstearat, und

0,35 g Kieselsäure-Anhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

Analog zum Verfahren nach Beispiel 1 wurden Theophyllin-Tabletten mit einem Gewicht von 71,75 mg, einem Durchmesser von 5 mm und einer Dicke von 3,7 mm erhalten.

Beispiel 6:

60 g Theophyllin,

12 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co., Ltd.

vertriebene "Ethocel Standard 10"), 1,44 g Calciumstearat, und

0,36 g Kieselsäure-Anhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

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Analog zum Verfahren nach Beispiel 1 wurden Theophyllin-Tabletten mit einem Gewicht von 252,8 mg, einem Durchmesser von 8 mm und einer Dicke von 4,6 mm erhalten. \

Beispiel 7;

90 g Theophyllin,

12 g Äthylcellulose (nämlich das von Dow Chemical Co., Ltd.

vertriebene "Ethocel Standard 10"), 2,04 g Calciumstearat, und

0,51 g Kieselsäure-Anhydrid (nämlich das von Shionogi & Co.,

Ltd. vertriebene "Carplex").

Analog zum Verfahren nach Beispiel 1 wurden Theophyllin-Tabletten mit einem Gewicht von 350,6 mg, einem Durchmesser von 10 mm und einer Dicke von 4,3 mm erhalten.

Beispiel 8: „

Zur Bestimmung der Theophyllin-Freisetzungs-Geschwindigkeit bzw. -Auflösungs-Geschwindigkeit wurden nach den vorangegangenen Beispielen 1 bis 5 erhaltene Tabletten verwendet. Im einzelnen erfolgte die Bestimmung der Theophyllin-Freisetzungs-Geschwindigkeit bzw. - Auflösungs-Geschwindigkeit nach dem zweiten Verfahren des in "Pharmacopoeia of Japan" (10.Aufl.) im einzelnen beschriebenen Lösungs-Test-Verfahrens (das ist das Paddle-Verfahren bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 U/m). Hierzu wurden die Tabletten in den in "Pharmacopoeia of Japan" zum zweiten Lösungs-Test angegebenen ersten und zweiten Prüflösungen gelöst. Nach Ablauf der jeweiligen Zeitspanne wurden die Prüflösungen gesammelt, und in jeder Probe die gelöste Menge Theophyllin be-

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- 15 stimmt, wozu die Absorption bei 270 nm gemessen wurde.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Prüf- Auflösungs- Theophyllin-Freisetzungs-Geschwindigkeit (%) lösung dauer (h) Beispiel 1 2 3 4 5

*1
I ^X 1 *2

II ^Z 2 *2

II ^Z 4

*2
II ^Z 6 *2

II ^Δ 8

*2
II ^ 10

Anmerkungen:

*1 Die in "Pharmacopoeia of Japan" angegebene erste Prüflösung enthält NaCl und verdünnte Salzsäure-Lösung (pH = 1,2).

*2 Die in "Pharmacopoeia of Japan" angegebene zweite Prüflösung enthält KH₂PO₄ und NaCB (pH = 6,8).

24,3	24,2	32,2	25	,8	37,8
36,7	38,5	41,9	43	,5	52,7
52,6	57,4	53,6	65	,6	67,1
68,8 -	72,2	62,4	84	,6	79,8
83,0	86,3	70,4	95	,4	91,0
95,2	98,0	77,3	99	,8	98,9

Beispiel 9:

Erfindungsgemäße, langzeitwirkende Theophyllin-Tabletten nach obigem Beispiel 2 und herkömmliche, langzeitwirkende Theophyllin-Tabletten wurden einer Gruppe von Versuchspersonen verabreicht, und der sich dabei jeweils einstellende

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Theophyllin-Gehalt im Blut der Versuchspersonen bestimmt. Jede Theophyllin-Tablette enthielt 100 mg Theophyllin, und die Durchführung erfolgte nach dem statistischen Überkreuz-Versuch (wobei die Versuchspersonen in zwei Gruppen eingeteilt wurden und beide Gruppen solange ausgetauscht wurden, bis jede Versuchsperson sowohl die erfindungsgemäße wie die herkömmliche langzeitwirkende Theophyllin-Tablette eingenommen hatte).

Als Versuchspersonen dienten 5 männliche gesunde Erwachsene mit einem Alter zwischen 33 und 52 Jahren (Mittel 38,4 Jahre) und mit einem Körpergewicht von 51 bis 68 kg (Mittel 59,4 kg). Diesen Versuchspersonen wurden die beiden Arten der oben bezeichneten Probetabletten alternierend verabreicht, wobei zwischen der ersten und der zweiten Verabreichung der jeweiligen Probe ein Zeitraum von einer Woche lag. Es wurde darauf geachtet, daß die Versuchspersonen in einem Zeitraum von 12 h vor Verabreichung * der Probetabletten bis zum Versuchsende keine Xanthin-haltige Nahrung und/oder Getränke wie etwa Tee, Kaffee und Coca-Cola zu sich nahmen. Blutproben wurden sowohl vor der Verabreichung (das ist 0 h) wie 2,4,6,9,12 und 26 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Aus den entnommenen Blutproben wurde das Serum abgetrennt und bis zur Theophyllin-Gehalt-Bestimraung in gefrorenem Zustand aufbewahrt.

Die Messung des Theophyllin-Gehaltes im Blut erfolgte durch Bestimmung der Absorption bei 280 nm mittels eines Hochgeschwindigkeit s-Flüssig-Chr oma tog raphen.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in tabellarischer Form in der nachstehenden Tabelle 2 und in graphischer Form in Fig. 1 dargestellt.

Aus den in Tabelle 2 und Fig. 1 dargelegten Ergebnissen folgt ohne weiteres, daß die Verabreichung der erfindungsgemäßen Theophyllin-Tablette - im Vergleich zu einer herkömmlichen, lang-

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zeitwirkenden Theophyllin-Tablette - nur eine geringe Schwankung der Theophyllin-Konzentration im Blut hervorrief, und daß die Theophyllin-Konzentration im Blut für eine lange Zeitspanne (zwischen 2 und 26 h) aufrechterhalten wurde.

Tabelle

Tablette	im	Tablette	Versuchs	Theophyllin-Konzentration (mcg/ml) nach	h nach	Verabreichung	8	6	9	0,	2,4,	6,9,
		nach	person	12,26	2	4	2	5,2	4,2
	Beispiel 2		0	3,1	4,	2	5,3	4,3	12		26
herkömm		A	ND	2,9	5,	4	5,3	4,2	3,	6	1,7
liche Tab		B	ND	2,5	4,	2	5,5	4,8	3,	8	' 1,9
lette	Im	C	ND	3,5	5,	56	5,2	5,4	3,	5	ND
(zum Ver		D	ND	1,5	3,	40	5_f30	4_f58	3,	4	ND
gleich)	E	ND	. 2,70	4,	6	0,05	0,23	3,	7	ND
Mittel	-	0,34	o,	8	3,4	2,7	3_f	60	0,72
S E	—	ND	2,	5	3,4	3,0	o,	07	0,44
A	ND	1,8	2,	9	3,5	3,1	2,	9	1,7
B	ND	1,8	2,	0	3,2	2,6	2,	6	1,9
C	ND	2,3	2,	76	3,5	3,4	2,	7	2,0
D	ND	1,6	3,	09	3,40	2,96	2,	5	1,6
E	ND	1,50	2,	0,05	0,14	2,	8	1,5
Mittel	—	0,39	o,		2,	70	1,74
S E	-		0,	07	0,09

ND: weniger als 0,5 mcg/ml

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- Leerseite^-

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Claims

Langzeitwirkende Theophyllin-Tablette und Verfahren zu deren Herstellung Patentansprüche:

1. Langzeitwirkende Tablette, mit einem Gehalt an Theophyllin und Äthylcellulose in einheitlicher Dispersion, wobei der Äthylcellulose-Gehalt - bezogen auf 100 Gew.-Teile Theophyllin - 5 bis 200 Gew.-Teile ausmacht; und die Tablette eine Härte von 0,5 bis 16,0 kg aufweist.

2. Langzeitwirkende Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Äthylcellulose-Gehalt - bezogen auf 100 Gew.-Teile Theophyllin - 10 bis. 100 Gew.-Teile ausmacht.

3. Langzeitwirkende Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette durch unmittelbare Druckeinwirkung erhältlich ist.

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4. Verfahren zur Herstellung einer langzeitwirkenden Theophyllin-Tablette,

gekennzeichnet durch nachstehende Verfahrensschritte: 100 Gew.-Teile Theophyllin werden mit 5 bis 200 Gew.-Teilen Äthylcellulose einheitlich vermischt; und das erhaltene Gemisch wird durch Formpressen durch unmittelbare Druckeinwirkung zu einer Tablette geformt.

5. Verfahren nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet, daß
100 Gew.-Teile Theophyllin mit 10 bis 100 Gew.-Teilen Äthylcellulose vermischt werden.

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