DE3116029A1 - 3-deazaadenosin als entzuendungshemmendes mittel - Google Patents

Description

DK. OBRG :-DIPLrJ-NG: STAPF
J-äCHW^BEr " DR. D&. SANDMAIR 31 16029

PATENTANWÄLTE
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Anwalts-Akte: 31

22. April 1281

THE WELLCOME FOUNDATION LTD. LONDON N.W.1 / GROSSBRITANNIEN

3-Deazaadenosin als entzündungshemmendes Mittel

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft medizinisch brauchbare Verbindungen. Insbesondere betrifft sie die Behandlung von Entzündungen durch Verabreichung eines Adenosinanalogs.

In der US-PS 4 148 888 wird

3-Deazaadenosin, 4-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin,als Virustatikum und antifocales Mittel beschrieben.

In der GB-Anmeldung Nr. 40 447/78 wird 3-Deazaadenosin als Immunsuppresivum beschrieben.

überraschend wurde nunmehr gefunden, daß 3-Deazaadenosin auch eine entzündungshemmende Wirkung besitzt und daher für die Behandlung von Entzündungen und von krankhaften Zuständen, die mit Entzündungen einhergehen, brauchbar ist.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Menschen oder Tieren, die an einer entzündlichen Erkrankung*leiden, wobei eine entzündungshemmende, nicht-toxische Menge von 3-Deazaadenosin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben verabreicht wird.

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Die Bezeichnung "Entzündung" bedeutet den Reaktionszustand von Hyperämie und Exsudation aus den Blutgefäßen, mit daraus folgender Rötung, Wärmeerzeugung, Schwellung und Schmerz, der bei einem Gewebe als Reaktion auf eine mechanische oder chemische Verletzung oder eine bakterielle Infektion auftritt.

Krankheiten, mit denen eine Entzündung verbunden und für die daher ein entzündungshemmendes Mittel angezeigt ist, sind beispielsweise Arthritis, einschließlich rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, postperative Entzündungen, dentale Entzündungen, akute und chronische entzündliche Augenerkrankungen, Konjunktivitis.

3-Deazaadenosin erwies sich als starkes, langfristig wirksames entzündungshemmendes Mittel, das oral, systemisch und lokal wirksam ist. 3-Deazaadenosin ist brauchbar für die Behandlung von akuten und chronischen Entzündungen. Es wurde gefunden, daß es sowohl sich entwickelnde als auch bestehende Adjuvans-Arthritis, ein Tiermodell von menschlicher rheumatoider Arthritis in Ratten, hemmt, und also besonders brauchbar für die Behandlung von akuter und chronischer rheumatoider Arthritis ist.

Der Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von 3-Deazaadenosin ist derzeit nicht bekannt. Es ist nicht antipyretisch und hat per se keine analgetische Wirkung, gleicht in dieser Be-

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Ziehung also steroiden entzündungshemmenden Medikamenten wie Prednisolon und Hydrocortison; wie diese bekannten Medikamente wirkt es bei vielen klinischen Syndromen schmerzlindernd durch Verringerung der Entzündung. 3-Deazaadenosin hemmt in vitro den Prostaglandinmetabolismus weder auf dem Lipoxygena-. se- noch auf dem Cyclooxygenase-Weg, ist also frei von den Nebeneffekten, insbesondere gastrischen Schädigungen und Hemmung der Thrombozytenaggregation, wie sie bei Prostaglandinhemmern wie Aspirin auftreten- 3-Deazaadenosin ist auch frei von den Nebenwirkungen der entzündungshemmenden Steroide, und im Gegensatz zu Verbindungen wie Acetaminophen (Paracetamol) verursacht es in den verwendeten Tiermodellen keine Leberschäden .

Obwohl der Wirkmechanismus von dem des Aspirin verschieden ist, ist 3-Deazaadenosin dem Aspirin insofern ähnlich, als es eine lange Wirkdauer (etwa 15h) verbunden mit einer kurzen Halbwertzeit besitzt. Das 3-Deazaadenosin muß also relativ selten, z.B. zweimal täglich,verabreicht werden, und das Problem der morgendlichen Steifheit sowie der damit verbundenen Schmerzen und Verkrüppelungseffekte bei den Patienten kann verringert werden, im Gegensatz zu den kürzer wirkenden nichtsteroiden und steroiden entzündungshemmenden Mittel, welche diese Eigenschaft nicht besitzen. Aufgrund der von Aspirin, Salicylaten und Steroiden verschiedenen Wirkungsweise kann 3-Deazaadenosin ferner mit diesen Medikamenten kombiniert werden, um einen

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"Spareffekt" zu erzeugen, mit dessen Hilfe die benötigte Dosis dieser Medikamente, und somit die damit verbundenen Nebenwirkungen, verringert werden können. Ein weiterer Vorteil des 3-Deazaadenosin ist eine hohe therapeutische Breite, und es ist unwahrscheinlich, daß Probleme durch eine zufällige überdosierung entstehen. Die hohe Wasserloslxchkeit stellt noch einen weiteren Vorteil dar.

Die zur Verringerung einer Entzündung benötigte 3-Deazaadenosin-Menge ist relativ gering und liegt zwischen etwa 0,1 bis 30 mg/kg täglich, insbesondere etwa 0,2 bis 5 mg/kg täglich, vorzugsweise etwa 0,3 bis 1 mg/kg täglich.

Für die Immunsuppression werden dagegen über 30 mg/kg, und für virustatische Wirksamkeit 100 bis 200 mg/kg täglich benötigt. Es ist daher zu erwarten, daß in dem für die Entzündungshemmung notwendigen Dosierungsbereich Effekte, die mit anderen Wirkungsmöglichkeiten des 3-Deazaadenosin verbunden sind, insbesondere die Unterdrückung der Immunreaktion, nicht vorhanden, bzw. minimal sind.

Da 3-Deazaadenosin bei chronischen und akuten, d.h. lang- und kurzfristigen Entzündungen wirkt, kann die Verbindung so lange verabreicht werden, wie die Entzündung andauert, was zwischen einigen Stunden und mehreren Jahren liegen kann.

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Wird 3-Deazaadenosin als pharmazeutisch verträgliches Salz verabreicht, dann muß dieses ein nicht-toxisches Salz, am besten ein Säureadditionssalz sein. Geeignete Salze sind u.a. diejenigen der Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfosäure, Methansulfosäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure, Succinsäure, Oxalsäure, p-Chlorbenzolsulfosäure, Isäthionsäure, Glukuronsäure, Pantothensäure und der Lactobionsäure.

Es ist zwar möglich, 3-Deazaadenosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben (nachfolgend als "Wirkstoffe" bezeichnet) als Rohchemikalie zu verabreichen, vorzugsweise wird es jedoch in Form einer pharmazeutischen Zubereitung angeboten .

Eine pharmazeutische Zubereitung enthält einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Daß der Träger "verträglich" ist, bedeutet, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung vereinbar und für den Empfänger nicht schädlich ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können mit allen bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, bei denen allen der Wirkstoff mit einem Trägerstoff vereinigt wird.

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3-Deazaadenosin ist als entzündungshemmendes Mittel nicht nur oral und systemisch, sondern auch lokal wirksam, und es ist daher besonders für die örtliche Anwendung geeignet. Die Bezeichnung "örtlich" bedeutet hier die Verwendung des Wirkstoffes , der in einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten ist und an der erkrankten Stelle aufgetragen wird, um eine lokale Wirkung auszuüben. Zu den Zubereitungen für die örtliche Anwendung gehören auch die ophthalmologischen Zubereitungen.

Pharmazeutische Zubereitungen, die für die örtliche Anwendung geeignet sind, können in wasserfreier Form als Lotion, Gel, Spray, Aerosol, Badeöl oder vorzugsweise Salbe angeboten werden. "Salbe" schließt Zubereitungen (einschließlich Cremes) ein, die ölige, absorbierende, wasserlösliche und emulsionsartige Basen haben, z.B. Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, sowie Gemische daraus. Salben sind halbfeste Mittel, in denen der Wirkstoff dispergiert ist. Diese und andere Zubereitungen für die örtliche Anwendung ermöglichen es, daß der Wirkstoff lokal an der erkrankten Stelle aufgetragen und dort gehalten werden kann.

Zubereitungen für die örtliche Anwendung können eine Wirkstoffkonzentration von etwa 0,01 bis 10% Gew./Gew., vorzugsweise etwa 0,1 bis 1% Gew./Gew., am besten etwa 0,2 bis 0,5% Gew./Gew. enthalten. Sie können nach Bedarf ein- oder mehrmals täglich

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lokal aufgetragen werden.

Weitere pharmazeutische Zubereitungen sind u.a. solche, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, obwohl die orale Form bevorzugt wird. Die Zubereitungen können, wenn dies angebracht erscheint, leicht in einzelnen Einheitsdosen angeboten und mit allen bekannten pharmezeutischen Verfahren hergestellt werden. Eine geeignete Einheitsdosen-Zubereitung enthält den Wirkstoff in einer Menge von 5 mg bis 250 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, am besten etwa 50 mg, von denen jeweils eine mehrmals täglich eingenommen wird.

Alle Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen sehen einen Schritt vor, in dem der Wirkstoff mit flüssigen oder fein zerteilten festen Trägern oder mit beidem in Verbindung gebracht wird, anschließend wird, wenn nötig, den Produkten die gewünschte Form gegeben.

Für die orale Darreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden vorzugsweise als Einheitsdosen in Form von Kugeln, Kapseln, Cachets oder Tabletten angeboten, von denen jede eine bestimmte Wirkstoffmenge enthält. Eine Tablette kann gepresst oder gegossen werden, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren

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zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem man in einer geeigneten Vorrichtung den Wirkstoff in freifließender Form als Pulver oder Granula presst, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Streckmittel, oberflächenwirksamen Mittel oder Dispergiermittel. Tabletten können wahlweise überzogen und, wenn nicht beschichtet, eingekerbt werden. Kapseln können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen in Kapselgehäuse füllt und diese in der üblichen Weise verschließt. Cachets sind ähnlich wie Kapseln, bei ihnen wird der Wirkstoff zusammen mit evtl. zusätzlichen Bestandteilen in Umschlägen aus Reispapier versiegelt.

Für die orale Darreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, können als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, oder als flüssige öl-in-Wasser- oder Wasser-in-öl-Emulsion angeboten werden.

Für die rektale Darreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden vorzugsweise als Einheitsdosen in Form von Suppositorien angeboten. Geeignete Träger sind u.a. Kakaobutter und andere Stoffe, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden; die Suppositorien werden am besten hergestellt, indem man den Wirkstoff

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mit dem bzw. den erweichten oder geschmolzenen Trägern vermischt und anschließend in Formen abkühlt.

Für die parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen sind u.a. sterile Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in wässrigen oder ölartigen Trägern. Solche Zubereitungen werden am besten als Einheitsdosen oder in Behältern mit Mehrfachdosen angeboten, die nach der Einfüllung der Zubereitung bis zur Verwendung versiegelt werden.

Zusätzlich zu den erwähnten Trägerstoffen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen nach Bedarf noch einen oder mehrere weitere Trägerbestandteile enthalten, so z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenwirksame Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, sowie Stoffe, welche die Zubereitung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern .

Beispiel 1

Akute entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin: Carrageen Pleuritis Assay (CPA)

Mit dem von Vinegar et al. in Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 143,

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711, 1973 bereits beschriebenen und kürzlich modifizierten Verfahren (Vinegar et al., Euro.J.Rheum.Inflamm., 1, 204, 1978) wurde die akute entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin mit derjenigen bekannter entzündungshemmender Medikamente verglichen. Das durchschnittliche Exsudatvolumen von 3 Stunden wurde für jede medikamentös behandelte Gruppe bestimmt, und die prozentuale Hemmung im Vergleich zu Lösungsmittel-ernährten Tieren berechnet; dabei bedeutet ED₅ (mg/kg Körpergewicht) die benötigte Dosis,um das Exsudatvolumen von 3 h um 50% zu reduzieren. Jede medikamentös behandelte sowie die Kontrollgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.

Tabelle I

ED₅₀ (mg/kg)

3-Deazaadenosin Aspirin Prednisolon Hydrocortison 3 h Vol. 2,8^0,65 28+3,2 3+0,50 14+10,2

per os

Beispiel 2

Wirkdauer der entzündungshemmenden Aktivität von 3-Deazaadenosin.
Mit Hilfe des Carrageen Pleuritis Assay (CPA) von Beispiel 1

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wurde die Wirkungsdauer der Testverbindungen nach einer einzigen oralen Vorbehandlungsdosis bestimmt. Der Effekt von 3-Deazaadenosin dauerte bei 6 mg/kg (per os) 14,9 h an, der von Aspirin (150 mg/kg p.o.) und Acetaminophen (220 mg/kg p.o.) 35 bzw. 2 h. Die Wirkdauer ist der Zeitraum (Stunden), in dem das Medikament vor der Injektion von Carrageen gegeben werden konnte, ohne daß die Hemmung des 3 h pleuralen Exsudatvolumens sich auf weniger als 40% verminderte.

Beispiel 3

Lokale entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin: Carrageen Pleuritis Assay (CPA)

Mit dem von Vinegar et al. (Euro.J.Rheum.Inflamm., 1, 204, 1978) beschriebenen Verfahren wurde die lokale entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin bestimmt und mit derjenigen von entzündungshemmenden Standardmedikamenten verglichen. Jede medikamentös behandelte, sowie die Kontrollgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

ED₅₀ (mg/kg).

	3-Deazaadenosin	Hydrocortison	Aspirin
3 h Vol. lokal	0,05	0,1	0,04
(intra-pleural)

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Beispiel 4

Wirkung von 3-Deazaadenosin gegen Adjuvans-Arthritis Die Wirkung von 3-Deazaadenosin bei Ratten gegen sich entwickelnde oder bereits bestehende Adjuvans-Arthritis wurde mit dem von R. Vinegar et al. beschriebenen Verfahren (Journal of Immunopharmacology, 1, 483, 1979) bestimmt. Es wurde das Bewertungsverfahren von A.C.F. Currey und M. Ziff, J.EXp.Med., 121, 185, 1968, verwendet, um eine Bewertungsziffer für die arthritischen Gelenke bei Ratten zu erhalten. Jede medikamentös behandelte Gruppe bestand aus 5 Tieren. Bei sich entwickelnder Adjuvans-Arthritis wurden die Medikamente mit der Nahrung von Tag 1 bis Tag 16 verabreicht. Bei bestehender Adjuvans-Arthritis wurden die Medikamente von Tag 21 bis Tag 42 verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Medikament Sich entwickelnde Arthritis Bestehende Arthritis

ED₅₀ am Tag 16 mg/kg/Tag ED₃₅ am Tag 42 in Nahrung mg/Rg/Tag in Nahrung

3-Deazaadenosin 8 J₁ 2,8 (18)⁺

Aspirin 150 + 53,1 150

Prednisolon 1 J₁0,7 0,2

Klammern zeigen einen ungefähren Wert an.

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Beispiel 5 Wasserlösliche Salbe

3-Deazaadenosin Polyethylenglycol Polyethylenglycol 1500 Menge (g)

0,5 20,0 79,5

100,0

Beispiel 6 Hautcreme

3-Deazaadenosin Glyzerinmonostearat Methylparaben Vaseline, leicht flüssig Propylenglycol Span 60 Tween 61 Wasser Insgesamt

Menge (g)

0,5 20,0 0,3 4,0 5,0 2,0

4,0 64,6

100,0

Beispiel 7

Tablettenzubereitung 3-Deazaadenosin Lactose Kartoffelstärke, getrocknet

Magnesiumstearat

Insgesamt

Menge pro Tablette mg mg

14,3 mg 0, 7 mg 150,0 mg _^_η

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Beispiel 8 Syrup

3-Dea ζ aadeno s in Glyzerin

Saccharose Methylparaben Natriumbenzoat Kirschgeschmack Farbstoff

Wasser, gereinigt

Menge pro 10 ml

10 mg 1 mg 7 g 10 mg 10 mg O₇OI ml nach Bedarf ad. 10 ml

Beispiel 9

Injektion

3-Deazaadenosin Natriumchlorid Wasser zur Injektion

Menge pro Ampulle

10 mg

8,5 mg ad. 10 ml

Es wird Anspruch erhoben auf alle hier beschriebenen Neuerungen, hauptsächlich, jedoch nicht ausschließlich z.B.

1. ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Menschen oder Tieren, die an einer entzündlichen Erkrankung leiden, wobei eine entzündungshemmende, nicht-toxische Menge von 3-Deazaadenosin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben verabreicht wird;

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2. 4-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen;

3. Pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere eine örtlich anwendbare Zubereitung, die 4-Amino-1-3-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

Ende der Beschreibung

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. 4-Amino-i-ß-D-ribofuranosyl-IH-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Entzündungen verwendet wird.

   2. 4-Amino-i-ß-D-ribofuranosyl-IH-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von Arthritis,postoperativen Entzündungen, dentalen Entzündungen, akuten und chronischen entzündlichen Augenerkrankungen und Konjunktivitis verwendet wird.

   3. 4-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es für die örtliche Behandlung einer Entzündung verwendet wird.

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   4. Pharmazeutische Zubereitung für örtliche Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

   5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, eines Sprays, eines Aerosols, eines Badeöls oder einer Salbe vorliegt.

   6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe vorliegt.

   7· Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Salbe eine ölige, absorbierende, wasserlösliche oder emulsionsartige Basis besitzt.

   8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Wirkstoffs im Bereich von 0,01 bis 10% Gew./Gew. liegt.

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   - Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,2 bis 0,5% Gew./Gew. vorhanden ist.

   10. 4-Amino-i-ß-D-ribofuranosyl-IH-imidazo- (4 , 5-c) -pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung einer entzündungshemmenden pharmazeutischen Zubereitung verwendet wird.

   11. 4-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur örtlichen Anwendung in Form einer Lotion, eines Gels, eines Sprays, eines Aerosols, eines Badeöls oder einer Salbe zur Behandlung einer Entzündung verwendet wird.

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