-
Therapeutisches Mittel
-
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, welche eine oder mehrere
Verbindungen enthalten, die bei topischer Anwendung zur Besserung und Heilung von
Hautläsionen bei an Psoriasis erkrankten Menschen wirksam sind.
-
Psoriasis ist eine chronische Kranheit, welche für Millionen von Menschen
eine entstellende und arbeitsunfähig machende Hautschädigung bleibt. Ihre Ätiologie
ist noch vollkommen unbekannt und eine Verhütung deshalb nicht möglich. Die Therapie
ist notwendigerweise empirisch, wozu auch die systemische Verabreichung antimitotischer
Arzneimittel, wie Methotrexat, gehört, um eine Remission der Schäden zu bewirken.
-
Akute und chronische Toxizität gegenüber anderen als Hautgeweben haben
jedoch die Anwendung von Methotrexat ungeeignet erscheinen lassen. Deshalb ist es
erforderlich, andere Therapien zur äußerlichen Anwendung von Arzneimitteln zu finden,
bei denen die Toxizität hauptsächlich auf die Haut beschränkt bleibt, oder neue
Mittel mit nicht-toxischen Eigenschaften zu schaffen.
-
Es wurde auch bereits die topische Anwendung einer Mechlorethaminhydrochloridsalbe
erwogen, wobei die Verbindung in einer ölbase ein stabiles Mittel bildet. Anfangs
wurde Mechlorethaminhydrochlorid, H3C-N(CH2-CH2-Cl)z ' HCl, allgemein als zur Behandlung
von Psoriasis ungeeignet angesehen, da die Patienten bei wirksamen Dosierungsbereichen
allergisch wurden. Darüberhinaus erwies sich die Verbindung in wäßriger Lösung als
höchst unstabil und zersetzte sich rasch zu einem vom Fachmann als unwirksam angesehenen
Nebenprodukt. Bei der Verwendung dieses Mittels war es auch nötig, zuerst eine immunologische
Verträglichkeit zu induzieren, um später allergische Reaktionen zu vermeiden. Dazu
injizierte man wöchtenlich G,2 mg Mechlorethaydrochlorid in wäßriger Lösung wenigstens
drei Wochen
lang, bevor die topische Behandlung begonnen wurde.
-
Es wurde dann auch gefunden, daß auch eines der Zersetzungsprodukte
von Mechlorethaminhydrochlorid, nämlich N-Methyldiäthanolamin, erfolgreich zur Behandlung
von Psoriasis verwendet werden kann. Diese Verbindung ist primär weder antimitotisch
noch bewirkt sie Allergien.Sie ist sowohl für Tiere als auch beim Menschen praktisch
nicht-toxisch, wenn man sie topisch in einem therapeutischen Mittel verwendet, welches
0,5 bis 5 Gew;-% dieser Verbindung enthält. Es wurden auch keine sichtlichen Hautreizungen
beobachtet.
-
Es wurde dann auch die Verwendung von 6-Aminonicotinamid und Thionicotinamid
zur Psoriasisbehandlung vorgeschlagen.
-
Wenngleich 6-Aminonicotinamid bei topischer Anwendung bei Menschen
und Tieren keine Anzeichen von Toxizität zeigte, verursachte es doch bei systemischer
Verabreichung in einer Dosis von 40 mg/kg bei Tieren verschiedene Toxizitätssymptome.
-
Ein weiterer Nachteil dieser Verbindung ist, daß sie bei topischer
Behandlung von Psoriasis die psoriatische Haut reizen kann. Bei Patienten, bei denen
mehr als 20 % der Haut von psoriatischen Schädigungen befallen war, schien' 6-Aminonicotinamid
bei topischer Verabreichung die geschädigte Haut zu reizen und so die Krankheit
noch zu verschlimmern.
-
Thionicotinamid ist zwar eine relativ nicht-toxische Substanz, jedoch
wird die an Psoriasis erkrankte Haut dadurch sogar noch stärker gereizt als durch
6-Aminonicotinamid.
-
Es wurde nun ein Mittel gefunden welches zur Behandlung psoriatischer
Zustände brauchbar ist, und bestimmte 6-substituierte Nicotinamide, 2-substituierte
Pyrazinamide oder eng verwandte Verbindungen enthält, welche relativ nichttoxisch
sind und die Haut nicht reizen.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in topischen Mitteln zur
Erleichterung der Psoriasis-Symptome verwendet werden können, entsprechen der Formel
worin: Z für CH oder N steht, N Null oder 1 bedeutet, X für Hydroxyl, Halogen, CONH2
oder eine Verbindung der Formel -N-R1R2 steht, worin R1 und R2, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
können und R2 auch für NH2 oder CHO stehen kann, Y für 0 oder S steht, R für OHN,NH2
oder Niedrigalkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder Y und R zusammen N
bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß wenn X für NH2 steht, der Substituent
in 3-Stelluno nicht Carbamoyl sein kann, und wobei ferner Voraussetzung ist, daß
wenn Z für CH steht, X in 6-Stellung ist und wenn Z für N steht, X in 2-Stellung
steht.
-
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel
worin X, Y, R und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Noch
bevorzugter sind die Verbindungen der Formel:
worin X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
-
Die Verbindungen der obigen Formeln sind primär weder antimitotisch
noch rufen sie Allergien hervor. Es ist deshalb nicht notwendig vor dar topischen
Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Immuntoleranz zu induzieren Die
erfindungsgemäßen Mittel können auch eine oder mehrere der Verbindungen der obigen
Formeln enthalten. Sie können entweder in Form der freien Base oder als Säuresalze
von HCl, H2S04, HNO3 oder jeder anderen üblicherweise verwendeten Säure vorliegen,
die beispielsweise durch Lösen der freien Basen in einer Säurelösung hergestellt
werden.
-
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, die sich als besonders wirksam
erwiesen haben, sind: (1) 6-Aminonicotinsäure, (2) 6-Aminonicotinsäuremethylester,
(3) 6-Aminonicotinsäureäthylester, (4) 6-Aminonicotinsäure-tert.-butylester, (5)
6-Aminonicotinsäurenicotinester, (6) 6-Aminonicotinaldehyd, (7) 6-Hydroxynicotinsäure,
(8) 6-Methylaminonicotinamid, (9) 6-Dimethylaminonicotinamid, (10) 6-Formylaminonicotinamid,
(11) 6-Hydrazinonicotinamid, (12) 6-Äthylaminonicotinamid,
(13)
6-Hydrazinonicotinsäureäthylester, (14) 6-Chlornicotinamid, (15) 6-Carbamoylnicotinamid,
(16) 6-Aminothionicotinamid, (17) 6-Aminonicotinonitril, (18) 6-Aminonicotinamid-
1-oxyd, (19) 2-Aminopyrazinamid, (20) 2-Carbamoylpyrazinamid, (21) 6-Nicotinalaminonicotinamid
und (22) 6-Aminonicotinhydrazid. id.
-
Es wurde auch gefunden, daß während die oben aufgeführten Verbindungen
höchst wirksam sind, Nicotinamid, Nicotinsäure, Isoniazid und 2-Rminonicotinsäure
völlig unwirksam waren, wenn sie zur Heilung von psoriatischen Zuständen verwendet
werden.
-
Durch ausgedehnte Versuche an Psoriasiskranken wurde auch gefunden,
daß die topische Anwendung einer alkoholischen oder wässrigen Lösung oder einer
Salbe oder Lotion welche 0,01 bis 5 % der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel
enthalten zur Remission von psoriatischen Zuständen wirksam ist. Obwohl die Verbindungen
in einer Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des
Mittels, wirksam sind, liegt der bevorzugte Konzentrationsbereich zwischen 0,02
und 2 Gew.- %. Die erfindungsgemäßen therapeutischen MitteL haben sich als wirksam
erwiesen, wenn sie täglich aufgetragen werden, wobei sie dann innerhalb von 1 bis
3 Wochen eine Wiederherstellung eines normalen Hautzustandes bewirken.
-
Demgemäß ist es Ziel der vorliegenden Erfindung, relativ nicht-toxische,
nicht Allergien hervorrufende pharmazeutische Präparate zu schaffen, welche bei
topischer Anwendung die Psoriasis-Symptome zuverlässig lindern. Dazu gehört auch
die Schaffung eines pharmazeutischen. Mittels, welches mindestens
ein
6-substituiertes Nicotinamid, eine 6-substituierte Nicotinsäure oder Ester davon,
2-substituierte Pyrazinamide und eng verwandte Verbindungen enthält, welche bei
topischer Verabreichung die Psoriasissymptome lindern.
-
Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von relativ nicht-toxischen
Salben oder wässriger oder alkoholischer Lösungen angewendet werden, welche 6-substituierte
Nicotinamide, 2-substituierte Pyrazinamide oder eng verwandte Verbindungen enthalten.
Bei regelmäßiger topischer Anwendung bewirken die erfindungsgemäßen Mittel ein Abheilen
innerhalb von 1 bis 3 Wochen. Sie enthalten gewöhnlich von etwa 0,01 bis 5 % wenigstens
einer Verbindung, ausgewählt unter 6-substituierten Nicotinamiden, 6-substituierter
Nicotinsäure und Estern davon, 2-substituierten Pyrazinamiden, 6-Aminothionicotinamid
und 6-Aminonicotinamid-1 -oxyd.
-
Herstellung der therapeutischen Mittel Zur Herstellung der oben genannten
Mittel löst man zuerst mindestens eine der oben genannten Verbindungen in einem
Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Aceton oder in HCl.
-
Die so hergestellte Lösung kann dann auf herkömmliche Weise mit allgemein
erhältlichen Salbengrundlagen, wie hydrophilen Salben, USP, vermischt werden. Die
Konzentration der Verbindungen reicht von 0,01 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel.
Der bevorzugte Konzentrationsbereich liegt jedoch bei 0,01 bis etwa 2 % und noch
bevorzugter, zwischen 0,02 und etwa 2 %.
-
Gewünschtenfalls können zwei oder mehrere der oben genannten Verbindungen
zu einem erfindungsgemäßen Mittel vermischt werden. In diesem Fall sollte die Konzentration
der Verbindungen vorzugsweise nicht mehr als 2 Gew.-% des Gesamtmittels betragen.
-
Das zum ursprünglichen Lösen der erfindungsgemäßen Verbindung verwendete
Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton oder HCl, kann in einer Menge von 1 bis
20 Vol.-% des Gesamtmittels vorliegen. Der bevorzugte Konzentrationsbereich beträgt
jedoch etwa 10 Vol.-% des Gesamtmittels.
-
Die wie oben beschrieben hergestellten therapeutischen Salben können
über längere Zeiträume bei Raumtemperatur in Salbenkrügen aufbewahrt werden. Es
wurde keine Beeinträchtigung der klinischen Wirksamkeit aufgrund längerer Lagerung
festgestellt.
-
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch in Form von Lösungen
oder Lotionen verwendet werden. Eine typische erfindungsgemäße Lösung enthält mindestens
eine der oben genannten Verbindungen, direkt gelöst in einer Mischung von Wasser,
Äthanol und Propylenglycol in einem Volumensverhältnis von bevorzugt jeweils 40:40:20.
Die Anteile der jeweiligen Verbindungen können zwar variieren, aber die bevorzugten
Konzentrationsbereiche von Äthanol und Propylenglycol sollten 70 % bzw. 30 % nicht
übersteigen. Werden erfindungsgemäß Lösungen hergestellt, kann die Wirkstoffkonzentration
0,01 bis 5 Gew.-% betragen, eine Konzentration von 0,1 bis 2 Gew.-% ist jedoch bevorzugt.
Man kann eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in einer Lösung mischen,
bevorzugt sollte jedoch die gesamte Wirkstoffkonzentration der Mischung etwa 2 Gew.-%
nicht übersteigen.
-
Bei einem Alternativverfahren zur Herstellung der therapeutischen
Mittel kann eine der vorgenannten erfindungsgemäßen Verbindungen direkt ohne Verwendung
eines Lösungsmittels, in das Mittel aufgenommen werden.
-
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Wenngleich die Beispiele eine spezielle Verbindung verwenden, so sind sie jedoch
nicht auf diese spezielle Verbindung beschränkt, es können vielmehr jede der oben
beschriebenen Gruppen von Verbindungen oder Kombinationen davon im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ausgewechselt werden.
-
(A) Synthese von 6-Aminonicotinamid-1-oxyd: Man löst 50 g 6-Aminonicotinamid
in 500 ml warmem Eisessig und gibt zu dieser klaren Lösung langsam unter Rühren
80 ml 30 %-iges Wasserstoffperoxyd. Man erhitzt die Mischung 5 Stunden auf 100 OC,
dampft die leicht bräunliche Lösung, die sich dabei gebildet hat, zu einem sirpuartigen
Rückstand ein, der nach Kühlen in einem Eiswasserbad kristallisiert. Die Kristalle
werden mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an praktisch reinem 6-Aminonicotinamid-1-oxyd
beträgt 51,6 g Das Produkt hat eine Mobilität (Rf) von 0,48 bei Dünnschichtchromatographie
bei Verwendung eines Lösungsmittelsystems von Benzol:Methanol = 1 : 1.
-
(B) Synthese von 6-Formylaminonicotinamid: 5,6 g 6-Aminonicotinamid
gibt man zu 15 ml 90 %-iger Ameisensäure. Wenn alle Kristalle gelöst sind, erhitzt
man die klare Lösung 10 Minuten lang auf 100 OC. Man kühlt die Mischung und gibt
dan 4n NaOH zu, um den pH auf 2,8 einzustellen. Die weißen Kristalle, die sich bilden
werden durch Filtrieren gesammelt, einmal mit kaltem Wasser und dann mit Aceton
gewaschen. Die Ausbeute an 6-Formylaminonicotinamid beträgt 5,6 g. Das Produkt hat
einen Rf-Wert von 0,53 bei Dünnschichtchromtographie unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems
von Benzol-Methanol= 1:1.
-
(C) Synthese von 6-Aminonicotinsäure: Man löst 200 g 6-Aminonicotinamid
in 700 ml warmer 85 %-iger Phosphorsäure und erhitzt die klare Lösung 8 Stunden
auf 100 OC. Dann verdünnt man die Lösung mit 1,5 kg Eiswasser. Die so erhaltenen
weißen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Eiswasser und dann mit
Aceton gewaschen. Die Ausbeute an 6-Aminonicotinsäure-phosphorsäuresalz beträgt
310 g. Dieses Produkt kann in Form seines Phosphorsäuresalzes direkt in erfindungsgemäße
therapeutische Mittel aufgenommen werden.
-
(D) Synthese von 6-Aminonicotinsäureäthylester: Man mischt 40 g 6-Aminonicotinsäure
(oder 62 g des 6-Aminonicotinsäurephosphorsäuresalzes) mit 500 ml wasserfreiem Äthanol,
kühlt die Mischung von außen in einem Eiswasserbad und gibt langsam 50 ml Thionyl-
id chlorid zu der Mischung. (Man kann 50 ml N,+ Dimethylforma nid zugeben, um möglicherweise
noch ungelöstesPhosphorsäuresalz zu lösen). Man erhitzt die Reaktionsmischung 5
Stunden auf 80 OC und dampft dann zu einem sirupartigen Rückstand ein, der bei Zugabe
von Aceton kristallisiert.
-
Diese Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und in 400 g Eiswasser
erneut gelöst. Man gibt 4n KOH zu der Lösung, um den pH auf 8 einzustellen. Die
so gebildeten weißen Kristalle werden erneut durch Filtrieren gesammelt und mit
Wasser gewaschen. Die Ausbeute an praktisch reinem 5-Aminonicotinsäureäthylester
beträgt 41,8 g. Dieses Produkt hat einen Rf-Wert von 0,79 bei Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems von Benzol:Methanol, 1:1.
-
Beispiel 1 Eine Salbe mit einem Gehalt an 1 % 6-Aminonicotinsäure
wird wie folgt hergestellt: Man löst 1 g 6-Aminonicotinsäure in 7 ml 1n HCl und
2 ml Wasser, vermischt die Lösung mit 90 g hydrophiler Salbe (USP grade) bis sich-eine
gleichmäßige Konsistenz ergibt.
-
Die so hergestellte Salbe wird in undurchsichtigen Krügen bei Raumtemperatur
aufbewahrt.
-
BeisI?iel 2 Eine Salbe mit einem Geahlt an 0,5 % 6-Aminonicotinsäuremethylester
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 0,5 g 6-Aminonicotinsäuremethylester
in 12 ml Äthanol und vermischt die Lösung mit 90 g hydrophiler Salbengrundlage (USP
grade) bis sich eine einheitliche Konsistenz ergibt. Die so hergestellte Salbe wird
ebenfalls in undurchsichtigen Krügen bei Raumtemperatur aufbewahrt.
-
Beispiel 3 Eine Salbe mit einem Geahlt an 1 % 6-Aminonicotinsäureäthylester
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 1 g 6-Aminonicotinsäureäthylester in
8 ml Äthanol und 4 ml Aceton und vermischt die Lösung mit hydrophiler Salbengrundlage
USP (90 g) bis man eine gleichmäßige Konsistenz erhält. Die so hergestellte Salbe
kann ebenfalls in undurchsitigen Krügen K riJ bei Raumtemperatur gelagert werden.
-
Beisr>iel 4 Eine Salbe mit einem Gehalt von 0,1 % 6-Formylaminonicotinamid
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 0,1 g 6-Formylaminonicotinamid in t
asser und 4,9 ml Äthanol und vermischt dann diese Lösung mit 90 g hydrophiler Salbe
(USP-grad) bis man eine gleichmäßige Konsistenz erhält.
-
Diese Salbe kann bei Raumtemperatur in undurchsichtigen Krügen aufbewahrt
werden.
-
Beispiel 5 Eine Salbe mit einem Gehalt an 0,5 % 6-Aminonicotinamid-1-oxyd
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 0,5 g 6-Aminonicotinamid-1-oxyd in 12
ml Äthanol und vermischt diese Lösung mit 90 g hydrophiler Salbe (USP grade) bis
sich eine einheitlicheKonsistenz ergibt.
-
Die so hergestellte Salbe wird in undurchsichtigen Krügen bei Raumtemperatur
aufbewahrt.
-
Beispiel 6 Eine Salbe mit einem Gehalt an 0,5% 6-Aminothionicotinamid
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 0,5 g 6-Aminothionicotinamid, das in
Form von gelblichen Kristallen vorliegt, in 12 ml Äthanol und vermischt die Lösung
mit 90 g hydrophiler Salbe (USP grade) bis man eine einheitliche Konsistenz hat.
Diese Salbe kann bei Raumtemperatur in undurchsichtigen Krügen gelagert werden.
-
Beispiel 7 Eine Salbe mit einem Gehalt an 1 % 6-Aminonicotinonitril
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 1 g 6-Aminonicotinonitril in 15 ml Aceton
und vermischt die Lösung mit 87 g hydrophiler Salbe (USP grade) bis man eine einheitliche
Konsistenz erhält. Die so hergestellte Salbe wird in undurchsichtigen Krügen bei
Raumtemperatur gelagert.
-
Beispiel 8 Eine Salbe mit einem Gehalt an 1 % 2-Carbamoylpyrazinamid
wird wie folgt hergestellt: 1 g 2-Carbamoylpyrazinamid, auch als 2,3-Pyrazindicarboxamid
bekannt, löst man in 5 ml Aceton und vermischt die Lösung mit 90 g hydrophiler Salbe
(USP grade) bis sich eine einheitliche Konsistenz ergibt. Die Salbe kann in undurchsichtigen
Krügen bei Raumtemperatur gelagert werden.
-
Beispiel 9 Eine Lotion mit einem Gehalt an 0,2 % 6-Aminonicotinsäureäthylester
wird wie folgt hergestellt: 0,2 g 6-Aminonicotinsäureäthylester löst man in 6 ml
Äthanol und vermischt die Lösung mit 95 g einer Wasser-in-Öl Lotion, welche aus
Mineralöl, Baumwollsamenöl, Isopropylpalmitat und Wasser mit einem oberflächenaktiven
Mittel, wie Sorbitsesquioleat hergestellt ist. Die Bestandteile dieser Wasserin-bl
Lotion sind beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis
von 10:10:5:70:5
enthalten. Die so hergestellte Lotion wird in einer Plastikflasche aufbewahrt, die
ein Ventil aufweist, und aus der die Lotion herausgedrückt werden kann. Die Lotion
ist zur Anwendung beispielsweise auf der Kopfhaut geeignet.
-
B e i s p i e 1 10 Eine Formulierung ohne jegliches Lösungsmittel
kann wie folgt hergestellt werden: Man vermischt 1 g 6-Aminonicotinamid-1-oxyd-Pulver
direkt mit 99 g einer Wasser-in-Öl Salbe, hergestellt aus Mineralöl, Petrolatum,
Spermacetwachs und Wasser mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Sorbitsesquioleat.
Die Bestandteile dieser Wasser-in-Öl Salbe liegen jeweils in folgenden Gewichtsteilen
vor 10:10:6:68:6. Die so hergestellte Salbe wird in undurchsichtigen Krügen bei
Raumtemperatur gelagert.
-
B e i s p i e l 11 Eine Salbe mit einem Gehalt an 1 % 6-Aminonicotinsäuremethylester
kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 1 g 6-Aminonicotinsäuremethylester in
9 ml wasserfreiem Äthanol und vermischt die Lösung mit 54 g weißem Petrolatum (USP
grade) und 36 g flüssigem Petrolatum (USP grade) bis sich eine einheitliche Konsistenz
ergibt.
-
Diese Salbe kann in undurchsichtigen Krügen bei Raumtemperatur gelagert
werden.
-
B e i s p i e 1 12 Eine Salbe mit einem Gehalt an 1 % 6-Aminonicotinaldehyd
wird wie folgt hergestellt: Man löst 1 g 6-Aminonicotinaldehyd in 10 ml Äthanol
und vermischt die Lösung mit 90 g hydrophiler Salbe (USP grade) bis sich eine gleichmäßige
Konsistenz ergibt. Die so hergestellte Salbe wird in undurchsichtigen Krügen bei
Raumtemperatur gelagert.
-
Testergebnisse Um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewerten,
wurden mehr als 30 Patienten, welche an Psoriasis litten, wie folgt behandelt: Psoriasiskranke
wurden gebeten, einen dünnen Film einer Salbe oder Lotion gemäß den vorstehenden
Beispielen auf einen abgegrenzten Bereich mit Hautschädigungen aufzutragen.
-
Die topische Anwendung zweimal täglich wurde mehrere Wochen lang durchgeführt.
Im allgemeinen wurde die befallene Haut weniger schuppig und weniger entzündet nachdem
eine Woche topisch behandelt worden war. Dieschuppigenund entzündeten Läsionen waren
im allgemeinen nach 2-wöchiger Behandlung soweit geheilt, daß die Haut normal aussah.
Die Stellen an denen die Schädigungen bestanden hatten und die nun ohne Schuppen
und Entzündung waren, erreichten im allgemeinen innerhalb von zwei bis drei Wochen
nach Beginn der Bandlung einen Zustand, der mit dem normaler Haut vergleichbar war.
-
Wenn die Haut einmal wiederhergestellt war, so blieb sie mehrere Wochen
bis zu mehreren Monaten in dem verbesserten Zustand ohne daß weitere Salbenbehandlung
nötig war. Dies war jedoch von Patient zu Patient verschieden. Es ist jedoch erforderlich,
die Salbenbehandlung fortzuführen, um die Haut von wieder auftretender erkennbarer
Krankheit freizuhalten.
-
Bei allen Versuchen wurden Mittel verwendet, die gemäß den obenstehenden
Beispielen hergestellt waren und die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Gesamtkonzentration
von 0,2 bis 1 Gew.-% enthielten.
-
Verbindung Anzahl d. Therapeutische Patienten Wirksamkeit 1. 6-Aminonicotinsäure
4 4+ 2. 6-Aminonicotinsäuremethylester 20 4+ 3. 6-Aminonicotinsäureäthylester 20
4+ 4. 6-Aminonicotinsäure-tert.-butylester 2 4+ 5. 6-Aminonicotinsäurenicotinsäureester
2 4+ 6. 6-Aminonicotinaldehyd 2 4+ 7. 6-Hydroxynicotinsäure 3 4+ 8. 6-Methylaminonicotinamid
2 3+ 9. 6-Dimethylaminonicotinamid 3 3+ 10. 6-Formylaminonicotinamid 3 4+ 11. 6-Hydrazinonicotinamid
2 3+ 12. 6-Äthylaminonicotinamid 2 3+ 13. 6-Hydrazinonicotinsäureäthylester 2 3+
14. 6-Chlornicotinamid 2 3+ 15. 6-Carbamoylnicotinamid 2 4+ 16. 6-Aminothionicotinamid
3 3+ 17. 6-Aminonicotinonitril 3 3+ 18. 6-Aminonicotinamid-1-oxyd 10 4+
19.
2-Aminopyrazinamid 2 4+ 20. 2-Carbamoylpyrazinamid 4 4+ 21. 6-Nicotinalaminonicotinamid
2 4+ 22. 6-Aminonicotinhydrazid 3 3+ 3+: Die Schuppen verschwinden von den geschädigten
Stellen.
-
4+: Eine normal aussehende Haut wird wiederhergestellt.
-
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich, erzielten zehn Verbindungen
ein 4+ Ergebnis, was bedeutet, daß die Haut bei allen Patienten wieder normal aussah.
Der Rest der Verbindungen zeigte zumindest ein 3+ Ergebnis, was der Wiederherstellung
einer Haut mit normaler Gewebestruktur entsprach, wobei die Läsionen nur noch entzündet
waren. Die Verbindungen wurden im allgemeinen zweimal täglich topisch aufgetragen
und die schuppigen Läsionen verschwanden im wesentlichen nach zweiwöchiger Behandlung.
-
Wie oben jedoch bereits gesagt, führt die Anwendung der erfindungemäßen
Mittel nicht zu einer ständigen Heilung.
-
Es wurde beobachtet, daß wenn die regelmäßige Anwendung der erfindungsgemäßen
Mittel aufhörte, je nach Patient eine normal aussehende Haut für unterschiedliche
Zeiträume von einigen Wochen bis mehreren Monaten erhalten bleibt.
-
Setzt man dann aber wieder mit der regelmäßigen Anwendung fort, so
verschwinden die Schädigungen erneut und die Haut erlangt wieder normales Aussehen.
-
Die Erfindung schafft somit relativ nicht-toxische Mittel, welche
weder antimitotisch sind noch Allergien bewirken und zur Erleichterung der Psoriasis-Symptome
dienen. Diese Mittel
können entweder in Form einer Salbe, einer
Creme, einer Lotion oder in Form einer wässrigen oder alkoholischen Lösung vorliegen
und eines oder mehrere der oben beschriebenen 6-substituierten Nicotinamide und
1-Oxyde davon, 6-substituierte Nicotinsäuren und Ester davon und 2-substituierte
Pyrazinamide enthalten. Die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere
6-Aminonicotinsäure, 6-Aminonicotinsäuremethylester, 6-Aminonicotinamid-1-oxyd,
6-Hydroxynicotinsäure, 6-Carbamoylnicotinamid, 2-Aminopyrazinamid und 2-Carbamoylpyrazinamid.
Eine oder mehrere dieser Verbindungen ist dabei in dem Träger, entweder in Form
einer Salbe, Creme, Lotion, wässriger oder alkoholischer Lösung in einer Gesamtkonzentration
von 0,01 bis 5 Gew.-% enthalten.