IT8148327A1 - Composizione per il trattamento di infiammazioni a base di analoghi della adenosina - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

a corredo di una domanda di brevetto per invenzionedal titolo:

L "Composizione per il.trattamento di infiammazioni a L.base di analoghi della adenosina"._

I -

RIASSUNTO

Viene descritto,l'uso di.3-deazaadenosina, 4-ammino-1-bet a-D-ribofuranosil-1H-imidazo/ 4,5-c/-.?_ piridina per il trattamento delle infiammazioni nei_ ^mammiferi, ivi incluso l'uomo. Sono anche descritte._ ?formulazioni farmaceutiche adatte alla somministra--_ 1zione del composto, particolarmente formulazioni lo-!?-. t

[cali per l'applicazione locale.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a com-f? _ posti utili in medicina. Pi? particolarmente essa ?!I_ !si riferisce al trattamento di infiammazioni median-;-.te la somministrazione di un analogo della adenosina. _ _ Nel brevetto degli Stati Uniti No. 4.148.888-viene descritta la 3-deazaadenosina, 4-ammino-1-beta-;D-ribaffiranosii-1H-imidazo/ 4,5-?7piridina come agen- -te antivirale e antifocale. . - .

Nella domanda di brevetto del Regno Unito No.40447/78 viene descritta la 3-deazaadenosina come immunosoppressore . ;

I

. .E' stato .t.rova.to sorprendentemente che la|'. .3-deazaadehosinaLpossiede attivit? anti-infiammatoria i ' r '. ' . ' ? . t [ed ? di conseguenza__utile nel trattamento di infiam4 ?inazioni e quindi condizioni morbose^associate alla i )infiammazione

_L'invenzione fornisce di conseguenza un procedimento per il _trattamento_di_ infiammazioni nei !mammiferi, ivi incluso l?uomo, affetti da una_condi-: zione infiammatoria, che consiste nel somministrare : una quantit? anti-inflaminatoria non tossica di^3-deazat ^adenosina o di un suo sale farmaceuticamente accettabile

Con il termine "infiammazione" si intende I ? ^lo stato reattivo di iperemia ed^essudazione dai ya-?. ^si sanguigni, con conseguente rossore, senso di ca-!

^lore, enfiagione e dolore, subito da un tessuto in i

risposta ad un danno fisico q_chimico o ad invasione) batterica.

Le condizioni cliniche con cui ? associata t | l'infiammazione, ? quindi per le quali ? indicato un.

! agente anti-infianimatorio, includono per esempio l'artrite,?ivi inclusa l'artrite reumatoide e la osteoar-? ? trite, infiammazioni post-operatorie, infiammazione ? dentaria, malattie infiammatorie oculari acute e ero niche, congiuntiviti. _ ... _ :_

_ _ _E' stato trovato che la -3-deazaadenosina ? un potente agente infiammatorio di lunga durata^

ed e efficaceoralmente, sistemicamente e localmente

La 3 deazaadeno.sina...? util_e_nel trattamento di infiammazioni sia acute che croniche. E* stato trovato che la 3-deazaadenosina inibisce l'artrite aliuvante sia in fase di sviluppo che gi? stabilita, un modello animale nel ratto dell'artrite reumatoide L? ?? y'01 ' umana, ed fe di conseguenza,particolarmente.utile nelJ

.3^ 7-,.-:? i? trattamen-to dell?artr-ite reumatoide acuta e-cronica,- vvv Il meccanismo,dell'azione anti-infiammaioria della 3-deazaadenosina ?^attualmente.sconosciuto

Non ? un antipiretico.e non ha attivit?^.analgesica,

di per se stessa,_e_.a_.questq_riguardo e 3imile ai

farmaci anti-infiammatori steroidici .come il prednisolone e idrocortisone,.e.come questi farmaci conosciuti allevia il dolore in molte sindromi clinin

che riducendo 1*infiammarne. La.3rd.eazaadeno.sina

non inibisce il metabolismo prosiaglandinico.in vitro per via di liposigenasi o di__cicl.oos_sigenasi__.ed ? di conseguenza esente dagli effetti_collaterali __parti-L colarmente danni gastrici e inibizione.d_ell.,_aggregar?

?

zione delle piastrine, associati agli-inibitori pro-_

staglandinici come l'aspirina. La 3-deazaadenosina ? inoltre esente dagli effetti collaterali degli steroidi anti-infianimatori e a differenza da composti come acetaniminofene (paracetamol) non provoca danno ai fegato nei modelli disanimali utilizzati.

' _ Per quanto il suq^meccanismi di azione sia T;differente da quello dell'aspirina, la 3-deazaadenoi , . ?_" ~ . . ! ;sina e simile all'aspiriria in_quantp_ possiede una IUIITL ^ga durata di aziqne_(circasl5_pre) associata ad_una !

_semi-vita breve. Di conseguenza la 3-deazaadenosina ?

richiede una somministrazione relativamente non.frequente, per esempio duevo Ite al giorno, e il proble-~'? . ' . . "

. m.a..della rigidit? mattutina e del dolore ad essa as-j^j l

sociato e degli effetti di_ storpiatura,in pazienti i . ~ . .

affetti da condizioni artritiche possono essere alle? 'T

t

viati, al contrario degLi agenti anti-infianimatori.. |

non steroidici e steroidici ad aziqne_pi? breve che _.. nion po.ssiedono questa propriet?. Inoltre la 3-deaza-I

_ adenosina , grazie al suo differente modo di azione !" .

rispetto alla aspirina, ai salicilati,e agli steroidi, _ pu? essere combinata con questi.farmaci per .fornire i

un "effetto di risparmio", ossia,riducendo la dose n?-. cessaria di questi farmaci e quindi gli effetti collaterali associati ad essi. La 3-deaza-adenosina ? inol--I} tre vantaggiosa per il fatto di possedere un elevato 1 indice terapeutico e quindi ? poco probabile che dia luogo a problemi associati ad una dose eccessiva ac cidentale. La sua elevata solubilit? in.acqua rappresenta. un altro_vantaggio.

.La quantit?^di__3rdeazaadenosina._n.e_cessaria per ridurre l^infiammazione ? relativamente bassa e si trova nell?intervallo di circa 0,1-30 me/Kg al giorno, particolarmente circa 0,2-5 mg/Kg al gio???,^???^^,

. preferibilmente circa 0,3rJ_Ji?/Kg al,giorno.

_ Al contrario^la__inuminosoppresaionejrichiedi de pi? di 30_mg/Kg e__l attivit? enti-viraie richiede

1QQ-20Q mg/Kg al giorno._pi .conseguenza ?_probabile che effetti relativi ad.altre attivit? della 3-deaz aadenosina,.in partic.olare_la soppressione della^ rispo sta.immunitaria, siano _assenti_o.minimi_n.ell\intervallo di?dose_occorrente_per inattivit?,anti-infiammatoria. _ _ _ _

Poich? la.3.deazaadenosina_?_efficace per. drifiamniazioni_3i.a__croni_cbie_che_acute, os3ia_di_-lung) e di breve termine,,,i.l_corapost.o pu?_essere,somministrato intanto che rimane^llinfiammazione.c.i.?_che pu? aadare da diverse ore a diversi._anni..

_Quando__la_3-deaza-adenosina viene somminigirata sotto forma di un gale farmaceuticamente,ac.? cettabile, il sale dovr? essere un sale,non tossico,

opportunamente un sale di addizione acida. Acidi appropriati includono quelli derivanti da acido cloridrico, acido iodidrico, acido solforico, acido fosforico, acido acetico, acido p-toluol-solfonico, acido _ metansplfonicp , acido maleic?,_acido__lattico, acido iCitrico, acido tartarico, acido succinico, acido os-? 1. _ . . r Isalicp, acido p-clprpbenzplsolfpnicp,/.acido iaetio- I ?:IJU.CO, acido,glucurpnico, acido pantotepico, e.acido ilattobionico.

Mentre h possibile .che.la 3-deaza-adenosina _? un suo _sale farmaceuticernente accettabile (chiama- .

1ti in seguito "compostinattivi".).siano somministra.tii ? ! pome prodotto chimico grezzo, la presentazione ? pre-\ ! ?feribilmente sotto forma di una formulazione farma- I 5ceut.x.ca. _ _ _ _ _

Una formulazione,farmaceutica comprender? *run composto attivo insiemead un veicolo farmaceuti-;. pamente accettabile per esso..Il veicolo deve essere?_ ."accettabile" nel senso di essere compatibile con .gli altri ingredienti della formulazione e non danno-! .so.per il destinatario.._Le foimulazioni farmaceutiche f

possono essere preparate mediante uno qualsiasi dei ?

procedimenti ben noti in farmacia, che comportano tut .ti di mettere il composto attivo in associazione con ] ? il suo veicolo

La 3-deaza-adenosina ? efficace come agente anti-infiammatorio non solo oralmente e sistemicamente ma anche localmente, e di conseguenza ? parti-L colarmente adatta per la somministrazione locale.

Il termine "locale " come qui usato si riferisce all'impiego dell'ingrediente attivo incorporato in un ?? veicolo farmaceutico appropriato, e applicato nel

sito della malattia per esercitarvi una azione locale. Nell'ambito di applicazione delle formulazioni

locali sono incluse le formulazioni oftalmiche.

Una formulazione farmaceutica adatta per la somministrazione locale pu? essere presentata in

forme anidre come lozioni, gelatine, spray, aerosol,

olii per bagni o preferibilmente unguenti. Il termine "unguento" include formulazioni (ivi incluse ereme) aventi basi di tipo oleoso, assorbibile, idrosolubile e in emulsione, per esempio petrolato, lanolina, glicoli polietilenici e loro miscugli. Gli unguenti sono materiali semisolidi con il composto

attivo disperso in essi. Queste e altre formulazion:

/ , locali permettono di applicare e trattenere l'ingre-

*

diente attivo localmente nel sito della malattia.

Una formulazione locale pu? contenere una concentrazione del composto attivo da circa 0,01 a

circ_a 10fo p/p, preferibilmente da._circa^_0.f! a_circa

I_1$ p/p e ancora pi? preferibilmente da circa 0,2..a circa 0,5..?/??.Formulazioni locali_poasono essere applicate ]ocalmente una p pi? volte al giorno_secondo necessit?. _ _ _

Altre formulazioni farraaceuti.che..includono quelle adatte alla somministrazione;-Orale,.rettale. e parenterale, per qu.an.t_oJLa^somministrazione_ora-_ 1e sia preferita. Le fonnulazioni.ppss.o.no.essere_convenientemente_presentat e,__dpye_. opportuno, in unit? di dosaggio separate_e_.po_ssono. essere preparate_in uno qual3iasi__dei_metodi_ben_noti_.in_farmacia.Una 2.

formulazione per dose.unitaria conveniente contiene il pomposto attivo in.una quantit?_..da..5_a 250m g_ preferibilmente_da_10..a 100jng,.ancora.pi? preferii bilmente.di circa_5Qm g.da somministrare diverse volit.e_.al giorno..

.Tutti X procedimenti per.la preparazione .e_fp_rmulazioni-includono la.fase di mettere in.associazione...il composto attivo_con_.veicoli liquidi p veicoli_solidi_finemente suddivisi o entrambi J._ poi, se.necessario, modellare...i._prodotti per.ottene-[re la formulazione desiderata._

Formulazioni farmaceutiche .adatte alla somminist razione orale in cui il veicolo ? un solido ven? Igono preferibilmente presentate come formulazioni per dose unitaria come boli, capsule, cachets o pasti glie contenenti ciascuna _una quantit? prestabilita

del_composto ?ttiyo. Una pastiglia_.pu_?__..ess_ere otteraj ta mediante compressione o stampaggio, facoltativamente con uno o pi? ingredienti accessori. Le pa3ti-.gLie_compresse.po.ssono_e.seere_preparate comprimendo -in^ na^ a.c-c_M na_apprb.priata_il_-aompo_s-to_attiYo in

una forma liberamente scorrevole come quella di polvere__o_granuli,_rae.sco.lati_.facaltat?Yament.e_co.n_im_legante, un?lub_rif.icante un.diluent.e_inerte.,_un agen-?*' '?& t e_lubrificante, tensioattivo_Q__disp.erdent_e_._Le.pastiglie_pu_ssono__essere fac.0ltativament?_rivestite.,u

_e_.se non_s.ono_r?Yestite .possono..essere_facoltativa^-mente_.segnate._Le.capsule.-po.ssono.essere-preparate

introduc.endo_il .composto attivo_da._solo_o in mesco-1 anza _con_uno_o_pi? .ingredienti?accessori_neIle.cu-, s.todie__delle_capsule_e-_poi_sigillando_nella-maniera usuai e.._I_cachet.s_aono_analoghe alle capsule?,_dov.e

gli-.ingr_edienti._attivi in3ieme..agli?eventuali ingrer dienti_.accessori_vengono sigillati i.n_una busta di

carta da riso,

Forroulazioni_jEarmaceutiche_adatt-e-alleu-so*?-ministrazione_orale in cui?i]_ veicolo??_un liquido,

i_essere_present.at_e_come-soluzioni_o?sospensio ne-in -un_liquido-acquoso,?o?come emulsione-di-aiio

in acqua o di acqua in olio.

_ _ Formulazioni farmaceutiche adatte alla somministrazione rettale in cui il veicolo ? un solido sono presentate pi? preferibilmente come supposte per dosi unitarie

Veicoli appropriati includono burro__.di_ca-? cao 3 altri materiali comunemente utilizzati nel ramo, e le supposte possono essere convenientemente.forr. mate mescolando il composto attivo con il veicolo o i veicoli ammorbiditi o fusi, facendo seguire.da raffreddamente e modellatura in forme

Formulazioni farmaceutiche adatte alla soni--.. ministrazione parenterale_includono soluzioni_.o_so-.. ;spensioni sterili del composto attivo in veicoli.ac-! ?quosi o oleosi. Questi_preparaii vengono ^convenientement e presentati in contenitori_pe_r__dose unitaria o. er dosi multiple vengono sigillati dopo 1*introdu-_ fzione della formulazione fino_al_momento dellVuso.

Va inteso che in aggiunta.agli.ingredienti di supporto ? ingredienti di veicolo sopra descritto le formulazioni farmaceutiche descritte_sopra possor-:io ineludere_secondo_qppprtunit?_uno?o pi? ingredien-r ';i di_supportq_supplementari come diluenti, sostanze jtarapone, agenti aromatizzanti,eleganti, agenti ten-. '|

sioattivi, addensanti, lubrificanti, agenti di.conservazione (inclusi antiossidanti) e simili, nonch?

! sostanze incluse allo scopo di rendere la formulazi? ne isotonica rispetto al sangue del destinatario.-_ L'invenzione,verr? ora illustrata-dai se^ guenti__esempi.che.non-devono-essere considerati,in senso,.limitaiivo._ I ? _

Esempio ?1

.?ttivit?_anti-infiammatoria .acuta della 3^-deaza-adenosina; _prova_della,pleurite carrageenica^(CPA)._

.Seguendo la^procedura deseritta precedentei?y ??-"' i ? ?' raente^da dinegar ed altri in Proc.-Soc.?Exp. Biol Me.d..,_M3.,?7-11?(1973)-recenteraente modificata-(Vinegar ed altri,.Eur._J-.-Rheum.?Inflamm., 4-,-204 (-1978):) . l?attivit?. anti-infianimatoria acuta della-pre-deaza-j adenosina-fu confrontata -con quella di farmaci anti infiammatori- noti II-volume medio di essudato in

3-ore.per-ciascun guppo-trattato con farmaco?fu de--terminato_e_la percentuale di inibizione in-relazio-..ne ad.animali-di controllo alimentati-con solvente-Jfu-calcolato ,-1 ?KD^Q {mg^Kg di peso corporeo)-essen---do_la-dose -necessaria-per?ridurre del? 50^?i-1?volume-_di_essudato -in 3--ore?--Vi?erano-cinque-animali?in eia?- ? -scun gruppo-trattato con ffarmaco e nei gruppo di con-!

-trollo. -I-risultati sono-riportaii nella tabella 1:--- (segue tabella)- - -- jTabella 1

;ED50 (mg/Kg)

_ 3-deaza- Aspirina _Prednisolone JEdrocortisone adenosina

y o1._3__ore_ 2,8+0,65 .28+3,_2_ 3+0,50. -14+10,2-p. o.

Esempio _.2_

Durata di azione^de-ll.?attivit? anti-infiammatoria

de1la_3r deaza-adenosina.

Mediante_la_prova della Pleurite.Carrageenica-dell._,_esempio__T_,_-si.-determin? la -durata-di azione dei_compost.i__di prova.dopo una .unica,dose.-di -pre-,Pii*, trattaraento orale.-.Per_la_.3-deaza-adenosina l?effet rr to.dur?_per 14,9_ore?a _6 mg/Kg (p.o.).mentre per-llaspirina. (150_mg/Kg p.o_.)._.e_acetamminofene (220.mg^Kg?

0,0.)_l'effetto_.dur?_rispettivamente per_35 ore.e_2

ore.LQuesto.valore .rappresenta il...tempo_(in.ore) di-.soraministrazione del farmacopprima.dellliniezione de]

i

parrageenan..in_cui_l_Linibizione_del_volume_di essudai

?o_ pieuri.co_in_3_.ore_cal?_.a

_ Esemp io_3

?ttivit?.anti-infiammatoria locale-del1a-3-deaza-ade

.nosina:.prova della pUmrite carrageenica.

Seguendo,la.procedura. descritta.da Vinegar

_ ed altri (Eur._J._Sh.eum. Inflamm.,-1_,._2_04 (-1978))-l?a

tivit? anti?infiammatoria locale della 3?deaza?adeno? sina fu determinata e confrontata con quella di far-, maci anti-infiammatori standard. Vi erano cinque anij

mali in ciascun gruppo trattato,con farmaco._e nel Igruppo_di.controllo ,risultati sono riportati_nelila tabella 2:

Tabella 2

ED50 (jag/Kg).

3-deazaade-__ Idrocortir_ Asp irina nosina sone

vS Voi-.-3 ore

locale intrapleurale 0,05 0,1 -0,04

Esempio 4

Effetto di 3-deazaadenosina contro l'artrite adiuvante. ]- L'effetto della 3-deazaadenbsina in ratti contro l'artrite adiuvante sia in via di sviluppo ch? stabilita fu determinato con il metodo descritto da -R.Vinegar ed altri in Journal of-Immunopharmacology-.

V 483 (1979)-La procedura di punteggio di AVL.P.

? (Jurrey e M. Ziff, J.'Exp. Med.,- 121, 185(1968)?fu"?-~| ? l;ilizzata per valutare i punteggi delle articolazioni - artritiche di ratti-;1-Vi erano cinque animali"in cia-~ scun gruppo trattato con farmaco."Per lfartrite adiu-- viante m via di svi-luppo i farmaci furono somministra!-I j ti nella dieta dal primo al sedicesimo'giorno.'Per ?j i ! l'artrite adiuvante stabilita i farmaci furono sommi^nistrati dal ventunesimo al quarantaduesimo giorno.

? i

?.I risultati sono riportati nella tabella 3 che segue.

_ _ _ Tabella 3 _

.Farmaco_ ..Artrite in sviluppo -Artrite-stabilita

ED-Q al giorno 160 -?vEDg^ al 42? gior-.mgfKg/giorno _nella. -no, mg/Kgal-giom o

dieta nella dieta

3--=deazaadenosina .8+2,8 8-) aspirina? .150*53,-1- 50

predni solone. -1+0,7_ ?0,2-*_Le.parentesi indicano un valore approssimativo.

Esempio?5- ?? :-? .Unguento solubile_in_acqua..

f Quantit? (g)

_3-deazaadenosina J 0,5

iglicol.polietilenico-300- 20,0

glicol-polietilenico--1-500- -7-9,5

10-0,?

-Esempio?6-[rema per-la .pelle.:

Quantit? -(g)

y

3-deazaadenosina- 0,

monostearato glicerilico D,0

jnietil'parbene_ 0,-3

petrolato -leggero-liquido ,0-glicol propilenico- 5,0

?A

Span 60 2,0

Tween 61 4,0

'acqua 64,6

Totale .1.00,0.

Esempio 7

formulazione in -pastiglie

_Quantit? per pastiglia.

3-deazaadeno sina _ 5Q_mg_ __ lattosio 85 _mg

amido di patata, essiccato 1_4.,3_mg

_stearato di magnesio_ _ .0,7 mg

totale 1.5Q...mg

! V Esempio .8

? V

Sc"ir"oppo

Quantit? per._10.ml

3-deazaadenosina _ 10 mg_

glicerina_ .mg

saccarosio 1- g

_ [metil-parabene .10 mg

jbenzoato sodico _ .10.mg._

^aroma di ciliegia.. 0,01..mi

[sostanza colorante quanto basta

I ?

'acqua, purificata. .quanto.basta per.portare a 10 mi

Esempio 9

Iniezioni.

-L. Quantit? per fiala

3-deazaadeno 3ina 10 mg

cloruro sodico 8,5 rag.

acqua per_iniezione quanto basta_per_portare.

a 10 mi

Ci? che viene rivendicato pu? includere_.qual.-r

siasi caratieristica nuova qui descritta, principale

mentema non esclusivamente per esempio:

rtt (i) un metodo -per il trattamenio__.di infiarnmazioni,nei mammiferi, ivi inclusi_.pa.zienti__umani? -fetti da una condizione infiammat_oria,_che_co.nsis.te.

nel somministrare una quantit? non.tossica.riduttrice .de11'_infiammazione di 3-deazaa.denosina o di_un

suo_sale_jfarraaceuticamente accettabile

(i_i) 4-animino-1-beta-D-ribofuranosii?.1fiimidazo/ 4.,5-c/rPiridina.o un suo sale farmaceuticarnente accettabile, _da_usare ne1 traitamenta di..infiam-_

mazioni;.

(iii) una._fpiTnulazione farmaceutica,_parti?

col?armente una formulazione locala,_che compr.ende._4?

animino-1-beia-D-ribofuranosii-1H^jjniiiaz.O/^A,5-rc7piri?

dina_o__un_suo__sale_farmaceuticamente..accettabile,_inj3ieme ad_un_veicolo.farmaceuticamente_acce11abilep er

esso

Claims (10)

RIVENDICAZIONI

1. 4-ammino-1-beta-D-ribofuranosil-1H-imi-[dazo/ 4,5-c/-piridina o un suo sale di addizipne_farr I i I

:maceuticamente accettabile, da usare neltrattamentp di infiammazioni. _

2??A-ammino-1-bet a-D-ribofuranosii-1H-imidazo/._4,5-c/-piridina_o un.suo..sale_di addizione farmaceuticamente accettabile da.usare nel trattamento _di_artriti, infiammazioni post-operatorie, infiammazioni..dei.denti, malattie.infiammatorie oculari acu-y??^ fo ? te e.croniche e congiuntiviti,_ -3.

4- ammino- 1-beta-D-ribofuranosi1-1H-imidazo-/ 4,5-cT-piridina o un suo sale di_addizione far-{\ maceuticamente accettabile, da usare nel trattamento locale di infiammazioni.

A ..Formulazione farmaceutica adatta all'applicazione locale e.cbe comprende 4-ammino-1-betai _

D-ribofuranosii-1H-imidazo-/ 4,5-c^piridina o un

sale di addizione farmaceuticamente accettabile, i "nT-r__ sieme ad un veicolo farmac?uticamente accettabile p?r esso..

5._ Formulazione secondo la rivendicazione 4, sotto forma di lozione, gelatina, spray, aerosol,

olio per bagni o unguento. _ _

6. Formulazione secondo la rivendicazione

5, sotto forma di unguento. _ __ _ . ... _ 7?.Formulazione secondo la rivendicazione _6, in cui l'unguento possiede una base oleosa, assorbente, idrosolubile_.o_._di tipo..emulsione.!_

e.^Eormulazione secondo.una_qualsiasi?de1-1e .rivendicazioni__4^_7-??in _c.ui_la_concentrazione..del- -it llingredient e_attivo_si_trova.nell.'intervallo-da 0-,0.1 a_105?_p/p

Formulazione secondo-la rivendicazione 8,...in_cul 3J ingrediente.attivo-?-presente-in una-quan^ tit?._da-0,2_a.0,5% -p/p._

10.-Procedimenio.per-il_trattamento^ di?in^?. flaminazioni-in mammiferi, ivi?incluso JL!uomo,-cbe eonsiste nel somministrare una.quantit?.non tossica anti-infiammatoria..di-4-ammino-J_-beta-IWribofuranosil-_1H-imidazo-/ 4,5^c7-piridina o-.un suo sale di addizione_farmaceut icamente.acce11abile.._