DE3205399A1

DE3205399A1 - Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3205399A1
Application number: DE19823205399
Authority: DE
Inventors: Ahmed Dr. 5090 Leverkusen Hegasy
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1982-02-16
Filing date: 1982-02-16
Publication date: 1983-08-25

Description

Feste, schnellfreisetzende Arzneizubereitungen mit
Dihydropyridinen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft spezielle schnellresorbierbare feste Arzneizubereitungen, die Dihydropyridine und Polyvinylpyrrolidon enthalten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester) ist ein bekannter kreislaufbeeinflussender Wirkstoff aus der Stoffklasse der Dihydropyridine (vgl. britisches Patent 1 173 862). Aufgrund seiner extremen Lichtempfindlichkeit sowie seiner extrem niedrigen Löslichkeit in wäßrigen Medien treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Patentanmeldungen und Patenten zur spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffes ersichtlich ist.
Das US-Patent 3 784 684 betrifft z.B. spezielle Gelatinebeißkapseln, die Nifedipin in gelöster Form enthalten, um die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft zu. nutzen.
In dem Britischen Patent 1 456 618 werden feste Arzneizubereitungen beschrieben und beansprucht, die eine gute Bioverfügbarkeit des Nifedipins gewährleisten soll.
In der DT-OS 2 822 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsmittel und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll.
Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, daß die schlechte Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von Copräzipitaten aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP), in der das Nifedipin in amorpher Form vorliegt.
Diese Copräzipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschließender Verdampfung des Lösungsmittels um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 2 822 882).
Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels läßt sich technisch nur mit großem Aufwand durchführen, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zäh ist, nicht mehr gerührt werden kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von üblichen PVP-Copräzipitaten bei der Tablettenherstellung ist die Tatsache, daß dieses Copräzipitat sich mit anderen Hilfsstoffen nur mischen läßt, aber nicht mehr ohne weiteres mit wäßrigen Lösungen granuliert werden kann. Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-Copräzipitat und anderen Hilfsstoffen neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z.B. zu Tabletten oder beim Abfüllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln fuhren (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie Nifedipin äußerst unerwünscht ist. Darüber hinaus sind die zur Auswahl stehenden zusätzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere für die Tablettenherstellung weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von größeren Mengen von PVP (30-100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw. Kapseln verhindert wird.
Nimodipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3-B-methoxyethylester-5-isopropylester) ist ebenfalls ein bekanntes cerebral wirkendes Dihydropyridin (vergl. DOS 2 815 578). Auch diese Verbindung läßt sich aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften nur schwierig zu galenischen Zubereitungsformen verarbeiten. Nimodipin ist z.B. in wäßrigen Medien noch wesentlich schlechter löslich als Nifedipin.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste, schnellfreisetzende Zubereitungen mit Dihydropyridinen und Verfahren zu ihrer Herstellung, die diese Nachteile bisher bekannter Zubereitungen nicht mehr aufweisen. Sie betrifft insbesondere schnell resorbierbare, feste Arzneizubereitungen mit gleichmäßigem Wirkstoffgehalt, dessen relative Standardabweichung höchtens 3 %, insbesondere höchstens 2,5 % beträgt, enthaltend 1 Gew.-Teil Dihydropyridin, 2,0 - 6,0 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15000 - 50000 und absorptionsfähige Trägerstoffe aus der Gruppe, 3,5 - 15 Gew.-Teile Cellulose, 0,25 - 4,0 Gew.-Teile Stärke und 0,25 - 4,0 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP, sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Herstellung dieser festen Arzneizubereitungen erfolgt, indem man 1 Gew.-Teil Dihydropyridin und 2 - 6 Gew.-Teile PVP in einer geringen Menge organischer Lösungsmittel, in denen sich die beiden festen Bestandteile gerade noch lösen lassen, auflöst und diese Lösung mit 4 - 23 Gew.-Teilen, insbesondere mit 5,25 - 17 Gew.-Teilen fester Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit granuliert, und dieses Granulat gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.
Als organische Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform, sowie insbesondere Gemische dieser Lösungsmittel.
Sie werden vorzugsweise in eine Menge von 2-20 ins- besondere von 8 - 16 Gewichtsteilen, bezogen auf das Dihydropyridin eingesetzt.
Als fester Trägerstoff mit großer Absorptionsfähigkeit eignet sich besonders eine Pulvermischung aus 4 - 12 Gew.-Teilen Cellulose, 0,25 - 2,0 Gew.-Teilen Stärke und 1 - 3 Gew.-Teilen quervernetztes unlösliches PVPP.
Als übliche Hilfs- und Trägerstoffe, die zur Weiterverarbeitung zu festen Arzneizubereitungen verwendet werden können, seien vorzugsweise genannt: Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokoll und Calciumcarbonat.
Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten, Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln und Sachets.
Es war nicht vorhersehbar, daß die so erhaltenen Arzneizubereitungen eine sehr gute Bioverfügbarkeit und gleichzeitig eine gute Content-Uniformity besitzen. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus der mit Wirkstoff-PVP-Lösung benetzten Pulvermischung, lassen sich problemlos trocknen, sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfs- und Trägerstoffen vermischen und zu Tabletten pressen.
Im Hinblick auf die aus dem Stand der Technik bekannten zahlreichen Versuche geeignete Arzneizubereitungen mit Dihydropyridin herzustellen, war es nicht vorhersehbar, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren, welches leicht und ohne technischen Aufwand durchgeführt werden kann, neue und wertvolle Arzneizubereitungen mit diesen Wirkstoffen erhalten werden, die sich durch eine gute Bioverfügbarkeit auszeichnen, und deren Wirkstoffgehalt nur eine maximale Standardabweichung von 3 %, insbesondere von 2,5 % beträgt (vgl. das Lehrbuch: Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von Sucker, Fuchs und Speises, Seite 32 bis 37 sowie US Pharmacopoea XX, Seite 955 bis 957).
Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten besten Zubereitungen wurden gemäß den Beispielen A bis F Tabletten nach herkömmlichen Methoden hergestellt, in dem zunächst ein festes Copräzipitat aus Nifedipin und PVP durch Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde und dieses feste Granulat dann mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt bzw. granuliert und zu festen Tabletten weiterverarbeitet wurde. In den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 8 wurde dagegen das Copräzipitat aus Nifedipin und PVP bzw. aus Nimodipin und PVP nicht isoliert, sondern als Lösung mit einer Mischung fester Trägerstoffe granuliert und dieses Granulat anschließend in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt.
Die folgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen festen Formulierungen sehr schnell und vollständig resorbiert werden (gute Freisetzung) und gleichzeitig nur eine sehr geringe relative Standardabweichung des Wirkstoffgehalts zeigen (gute Content Uniformity). Tabelle Beispiele nach bekannten Methoden Erfindungsgemäße Beispiele Beispiel Nr. A B C D E F 1 2 3 4 Standardabweichung 1,7 % 1,0 % 1,1 % 1,7 % - - 1,0 % 0,7 % 0,7 % 0,8 % der Tabletttengewichte Abweichung des 8,86- 8,04- 8,75- 8,44- 10,01- 9,55- 10,03- 10,30- 10,49 9,98-Nifedipingehaltes 10,12 10,32 10,15 9,65 10,83 10,03 10,31 10,55 10,81 10,53 in mg in Einzeltabletten (10 Tabletten) Standardabweichung 4,1 % 6,7 % 5,1 % 4,7 % 2,4 % 1,8 % 1,0 % 0,774 % 1,088 % 1,413 % des Nifedipingehaltes pro Tablette Nifedipin-Frei- ca.10' ca.10' ca.10' ca.10' <10' 30'-40' <5' <10' <10' <10' setzung* 50 % freigesetzt nach Minuten * Die Freisetzungsprüfung erfolgt nach der USP-Padelle-Methode.
Beispiele für die Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen nach bekannten Methoden Die Ansätze der Beispiele A bis F sowie Beispiel 1 sind auf die Herstellung von jeweils 10 000 Tabletten bezogen.
Die Beispiele 2 bis 4 sind jeweils 15.000 Tabletten berechnet.
Beispiel A 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 (mittleres Molgewicht 25 000) werden in 1500 g Methylenchlorid gelöst. Beim Verdampfen des Lösungsmittels entsteht zunächst eine sehr viskose nicht rührfähige Masse, die nach einiger Zeit in eine schaumige glasige Masse übergeht. Dieses Copräzipitat wird über ein Oszillationssieb auf eine maximale Korngröße von 1,0 mm gebracht. In einem separaten Arbeitsgang wird aus 1050 g Avicel (Cellulose), 350 g Maisstärke und 50 g mit Wasser verkleisteter Maisstärke ein Granulat hergestellt. Dieses Granulat wi?rd mit 500 g des Nifedipincopräzipitates, mit 4 g Magnesiumstearat und 246 g unlöslichem quervernetztem PVPP gemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg hergestellt, die einen mittleren Nifedipingehalt von 10 mg haben.
Beispiele B und C Die in gleicher Weise wie unter A hergestellten Copräzipitate werden über ein Oszillationssieb auf eine maximale Korngröße von 0,8 mm bei Beispiel B bzw. 0,6 mm bei Beispiel C gebracht und anschießend in gleicher Weise wie Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
Beispiel D Das analog Beispiel A hergestellte Copräzipitat wird mittels einer Hammermühle zerkleinert und anschließend wie im Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
Beispiel E 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1200 g Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Copräzipitat wird direkt mit einem Granulat, welches aus 100 g Cellulose, 450 g Stärke und 50 g mit Wasser verkleisterter Stärke hergestellt wurde, und mit 5 g Magnesiumstearat, 195 g Stärke und 200 g unlöslichem Polyvinylpyrrolidon vermischt und dieses Gemisch dann zu 240 mg schweren Tabletten gepreßt.
Beispiel F Ein analog Beispiel E hergestelltes Copräzipitat wurde unmittelbar mit dem Gemisch aus Cellulose und Stärke gemischt und mit der verkleisterten Stärke, d.h. wäßrig granuliert. Und anschließend analog Beispiel E zu Tabletten gepreßt. Die so hergestellten Tabletten besitzen zwar eine verbesserte Content Uniformity, ergeben aber unbefriedigende Freisetzungswerte.
Ausführungsbeispiele nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Beispiel 1 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1800 Methylenchlorid gelöst. In einem Granuliergerät werden 1050 g Cellulose, 200 g Stärke und 100 g unlösliches PVPP trocken gemischt und mit der Nifedipin-PVP-Lösung granuliert. Das erhaltene feuchte Granulat wird getrocknet und gesiebt, dann werden 146 g unlösliches PVPP, 200 g Stärke und 4 g Magnesiumstearat zugegeben, gemischt und diese Mischung zu Tabletten von 220 mg gepreßt. Diese Tabletten zeichnen sich durch eine sehr gute Content Uniformity und vorteilhafte Freisetzung aus.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 1800 g Methylenchlorid gelöst und diese Lösung direkt mit einer Mischung von 1575 g Avice (mikrokristalline Cellulose) und 600 g Maisstärke granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 369 g unlöslichem PVPP vermischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
Beispiel 3 Analog Beispiel 2 wurden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 2200 g Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung von 1575 g mikrokristalliner Cellulose 600 g Maisstärke und 300 g unlösliches PVPP granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 69 g unlösliches PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
Beispiel 4 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 wurden in 2100 g Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung aus 1575 g mikrokristalliner Cellulose, 600 g Maisstärke und 150 g unlösliches PVPP benutzt. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 219 g unlöslichen PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
Beispiel 5 Folgende Mengen sind für die Herstellung von 100.000 Tabletten mit je 10 mg Nifedipin berechnet: 1 kg Nifedipin und 4 gk PVP 25 wurden in 7 kg Aceton gelöst. Die Lösung wurde zur Granulation einerschung von 10,5 kg mikrokristalliner Cellulose (Avice 2 kg Stärke und 1 kg unlöslichem PVPP benutzt. Die Masse wurde unter Vakuum getrocknet, gesiebt und mit 1,46 kg unlöslichem PVPP, 2 kg Stärke und 0,04 kg Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten von 220 mg Gewicht und einem Durchmesser von 9 mm gepreßt. 20 kg Tabletten wurden besprüht mit einer Suspension aus 0,3 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,1 kg Polyethylenglykol 4000, 0,09 kg Titandioxid, 0,01 kg rotes Eisenoxid in 6,17 kg Wasser.
Beispiel 6 Folgende Mengen sind für die Herstellung von 250.000 Tabletten mit je 20 mg Nifedipin berechnet: 5 kg Nifedipin und 20 kg PVP 25 wurden gelöst in einer Mischung aus 35 kg Aceton und 10 kg Methylenchlorid.
Die Lösung wurde zur Granulation einer Mischung aus 52,5 kg mikrokristalliner Cellulose, 10 kg Stärke und 5 kg unlöslichem PVPP benutzt. Nach Trocknung unter Vakuum und Siebung wurden 7,3 kg unlösliches PVPP, 10 kg Stärke und 0,2 kg Magnesiumstearat zugemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten von 440 mg Gewicht gepreßt.
100 kg Tabletten wurden lackiert durch Besprühen mit einer Suspension aus 1,5 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 kg PEG 4000, 0,4 kg Titandioxid, 0,1 kg rotes Eisenoxid und 30,83 kg Wasser.
Beispiel 7 Folgende Mengen sind für die Herstellung von 20.000 Tabletten mit je 30 mg Nimodipin berechnet: 0,6 kg Nimodipine und 1,5 kg PVP 25 wurden in 1,4 kg Aceton gelöst. Die Lösung wurde zur Granulation einer Mischung von 2,85 kg mikrokristalline Cellulose, 0,150 kg Stärke und 0,6 kg unlöslichem PVPP benutzt.
Die Masse wurde unter Vakuum getrocknet, gesiebt und mit 0,288 kg unlöslichem PVPP, 0,566 kg Stärke und 0,011 kg Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten von 330 mg Gewicht und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. 6 kg Tabletten wurden lackiert durch Besprühen mit einer Suspension aus 0,225 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,075 kg Polyethylenglykol 4000 und 0,075 kg Titandioxid in 4,625 kg Wasser. Die Einzeltablettenanalysen des Gehalts an Nimodipin lagen zwischen 29,78 mg und 31,18 mg mit einer relativen Standardabweichung von 1,156 %.
Beispiel 8 Ein Ansatz von 26,4 kg Tablettenmischung, ausreichend für 60.000 Tabletten mit je 40 mg Nimodipin wurde folgendermaßen hergestellt: 2,4 kg Nimodipin und 6,0 kg PVP 25 wurden in 5,76kg Aceton solange gerührt bis eine klare viskose Lösung vorlagt. In einem Granuliergerät wurden 11,4 kg mikrokristalline Cellulose, 0,6 kg Stärke und 2,4 kg unlösliches PVPP gemischt. Anschließend wurde die oben angegebene Nimodipin enthaltende Lösung zugegeben. Nach Granulierung dieser Lösung mit den Pulverbestandteilen wurde die Masse im Vakuum getrocknet und anschließend durch Sieben auf eine mittlere Korngröße von 1,0 mm Durchmesser gebracht. Hierzu wurden 2,4 kg Stärke, 1,152 kg unlösliches PVPP und 0,48 kg Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung wurden Tabletten mit einem Gewicht von 440 mg gepreßt. 24 kg dieser Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Suspension aus 0,54 kg Hydroxypropyl-methylcellulose, 0,18 kg Polyethylenglykol 4000 und 0,18 kg Titandioxid in 11,1 kg Wasser lackiert. Der mittlere Gehalt an Nimodipin in den Einzeltabletten betrug 40,5 mg. Die relative Standardabweichung lag bei 2,21 %.

Claims

Patentansprüche: 1. Feste, schnellfreisetzende Zubereitung mit Dihydropyridinen mit guter Resorbierbarkeit und einer maximalen relativen Standardabweichung des Wirkstoffgehalts von 3 %, enthaltend 1 Gew.-Teil Dihydropyridin, 2,0 - 6,0 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15.000 - 50.000 und absorptionsfähigen Trägerstoffen aus der Gruppe 3,5 - 15 Gew.-Teilen Cellulose, 0,25 - 4,0 Gew.-Teilen Stärke und 0,25 - 4,0 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP, sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs-und Trägerstoffe.
2. Feste Dihydropyridin enthaltende Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Standardabweichung des Wirkstoffgehalts maximal 2,5 % beträgt.
3. Feste Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als absorptionsfähige feste Trägerstoffe eine Pulvermischung aus 4 - 12 Gew.-Teilen Cellulose, 0,25 - 2,0 Gew.-Teilen Stärke und 1 - 3 Gew.-Teilen quervernetztes unlösliches PVPP enthält.
4. Feste Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1 in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Granulaten, Pulver, Kapseln und Sachets.
5. Feste Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine relative Standardabweichung des Wirkstoffgehalts von maximal 2,5 % besitzt und daß 50 % des Wirkstoffs in weniger als 30 Minuten freigesetzt werden.
6. Feste Nifedipinzubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 50 % des Nifedipins in weniger als 15 Minuten freigesetzt werden.
7. Verfahren zur Herstellung von festen Arzneizubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil des Dihydropyridinwirkstoffs und 2,0 - 6,0 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15.000 - 50.000 in 2 - 20 Gew.-Teilen organischer Lösungsmittel, in dem sich die beiden Bestandteile gerade noch lösen lassen, auflöst und diese Lösung mit 4 - 23 Gew.-Teilen fester absorptionsfähiger Trägerstoffe, bestehend aus einem Gemisch von Cellulose, Stärke und quervernetztem unlöslichem PVPP granuliert und dieses Granulat gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,25 - 17 Gew.-Teile fester Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit einsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Lösungsmittel 2 - 20 Gew.-Teile Ethanol, Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmlttel verwendet.
10. Verfahren zur Herstellung von festen Zubereitungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man übliche Hilfs- und Trägerstoffe aus der Gruppe Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokol und/oder Calciumcarbonat verwendet.