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DE2242787C2 - 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2242787C2
DE2242787C2 DE2242787A DE2242787A DE2242787C2 DE 2242787 C2 DE2242787 C2 DE 2242787C2 DE 2242787 A DE2242787 A DE 2242787A DE 2242787 A DE2242787 A DE 2242787A DE 2242787 C2 DE2242787 C2 DE 2242787C2
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DE
Germany
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amino
diethyl ester
acid diethyl
phenyl
dicarboxylic acid
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DE2242787A
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DE2242787A1 (de
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Friedrich Dr. 5600 Wuppertal Bossert
Horst Dr. Meyer
Kurt Dr. 5600 Wuppertal Stoepel
Wulf Dr. 5670 Opladen Vater
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Bayer AG
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Bayer AG
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Description

H5C2OOC
H2N
COOC2H5
COOC2H5
(R
in welcher
R ein Ch'.oratom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet
mit Amidinen der allgemeinen Formel III
H2N
in welcher
HN
C-CH2COOC2H5
(m)
R ein Chloratom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diethyl- esterderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man «, /^-ungesättigte Carbonsäurein Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 20O0C umsetzt.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 3,4-Dihydropyridon gemäß Formel I in Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydropyridone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln insbesondere in Arzneimitteln mit Blutdruck- und Coronarwirkung.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß die Umsetzung von Benzylidenmalonsäurediäthylester mit /}-Aminocrotonsäureäthyiester ein 3,4-Dihydropyridonderivat liefert(vgl. Knoevenagel, Fries, Ber. 31,761 (1898)).
Es wurde gefunden, daß man die neuen 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbon-
säure-diäthylesterderivate der Formel I
in welcher
R die in den Patentansprüchen
deutung hat,
mit Amidinen der Formel III
angegebene Be-
H5C2OOC I/" COOC2H5 (I)
H2N
erhält, wenn man a, jS-ungesättigte Carbonsäureester der Formel Il
H3N
HN
C-CH2COOC2H5
(IU)
CH = C
COOC2H,
COOC2H5
(II)
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200° C umsetzt.
Die neuen 3,4-Dihydropyridone der allgemeinen Formel I weisen starke und langanhaltende coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 3,4-Dihydropyridone der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man nach dem Stand der Technik eine Addition der Amidinfunktion an die «,^-ungesättigte Carbonylfunk-
3 4
tion zu den Dihydropyrimidonen IV gemäß dem folgenden Formelschema hätte erwarten müssen:
H5C2OOC H
COOC2H5 H2N
+ C-CH2COOC2H5 0 „ CH2COOC2H5
COOC2H5 HN
(vgl. E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090 [1962]).
(IV)
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Werden 3-Nitrobenzylidenmalonsäurediäthylester
Verfahrens liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und und Amidinoessigsäureäthylester als Ausgangskompo-
Produkte von großer Reinheit liefert und als einstufiger nenten eingesetzt, so kann der Reaktionsablauf durch
Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
NO2
NO2
H5C2OOC
COOC2H5
CH2
-C2H5OH H5C2OOC H \/ COOC2H
COOC2H5 HN NH2
1)
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten «^-ungesättigten Carbonsäureester der Formel II sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions XV, 204 ff. [1967]).
Das erfindungsgemäß verwendbare Amidin der Formel III ist bereits bekannt und kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden (S. M. McElvain, B. E. Täte, J. A. C. S. 73,2760 [1951]).
Das Amidin der Formel III kann entweder in freier Form oder in Form seines Salzes (z. B. Hydrohalogenid) eingesetzt werden. Aus dem Salz wird es mit basischen Mitteln (z. B. Alkalialkoholaten) freigesetzt. 2)
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol; Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, 55 3) Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20 und 200° C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. 4)
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei bo erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt. b5
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe ein deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. Zentralnervensystem) manifestieren.
Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltrak-
tes und des Respirationssystems deutlich werden. Tabelle I
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Herstellungsbeispiel Nr.
15
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung 0,5 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in so Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Pällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Die Coronarwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle 1 wiedergegeben:
Deutlich erkennbarer Anstieg
der Sauerstoflsättigung im
Coronarsinus
Beispiel 1
Beispiel 3
5 mg/kg i. v.
5 mg/kg i. v.
Herstellungs Akute Toxizität Blutdruck
beispiel Nr. LD 50 (Maus) senkung Hoch
druckratte
mg/kg per os
Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstieges im Coronarsinus festgestellt
Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der dritten Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung von mindestens 15 mm Hg.
20 Tabelle II
25
30
35
40
45 Beispiel 2
Beispiel 3
Dihydralazin
nicht bestimmt
> 1000 mg/kg p. o.
800 mg/kg p. o.
ab 0,3
ab 3,0
ab 3,1
Wie aus Tabelle II ersichtlich besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vergleichbare und zum Teil stärkere Blutdrucksenkung als das bekannte Handelsprodukt Dihydralazin. Gleichzeitig besitzen sie eine bessere Verträglichkeit. Neben dieser unerwartet besseren Verträglichkeit bei mindestens gleicher Wirkungsstärke besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen noch den Vorteil, daß sie einer neuartigen Stoffklasse angehören, deren positive Wirkung auf den Kreislauf bisher noch nicht bekannt war. Für pharmazeutische Wirkstoffe ist von dem Erfahrungssatz auszugehen, daß eine andere Stoffklasse nach der Applikation auch eine andere Metabolisierung durchläuft und somit ein anderer Wirkungsmechanismus anzunehmen ist Im Hinblick auf mögliche Unverträglichkeiten oder Gewöhnung bei bekannten Kreislaufmitteln stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen als weiteres Mittel eine Bereicherung der Technik dar.
Nach 5stündigem Kochen einer Lösung von 15,8 g 2'-Trifluormethylbenzylidenme.lonsäurediäthylesterund 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester wurde der 4-(2'-Tri-
fluormethylphenyl)-6-amino-3,4-dihydropyridon(-2)-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1640C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% d. Th.
2 22 42 787 8 3
7 Cl Beispiel NO2
Beispiel A/
H H
-COOC2H5 5 COOC2H5
Ό H5C2OOC-/N^ 0
H5C2OOC-/ V- /n^
H2N g
κ κι \
H2N J		 10
Nach 4stündigem Kochen einer Lösung von 14,1 g 2'-Chlorbenzylidenmalonsäurediäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 4-{2'-Chiorpheny!)-6-amino-3i4-dihydropyridon(-2)-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1900C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 69% d. Th.
Durch 4stündiges Erhitzen einer Lösung von 14,7 g 3'-Nitrobenzylidenmalonsäurediäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 4-(3'-Nitrophenyl)-6-amino-3,4-dihydropyridon(-2)-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 197° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 82% d. Th.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthyiesterderivate der allgemeinen Formel I
COOC2H5
CH = C
DE2242787A 1972-08-31 1972-08-31 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2242787C2 (de)

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