DE2949701A1

DE2949701A1 - Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2949701A1
Application number: DE19792949701
Authority: DE
Inventors: Bernward Dr. 4010 Hilden Garthoff; Dipl.-Chem. Dr. Horst Meyer; Dipl.-Chem. Dr. Ulrich 5600 Wuppertal Rosentreter; Rüdiger Dr. Sitt; Dipl.-Chem. Dr. Günther 5600 Wuppertal Thomas; Robertson Dr. Towart
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1979-12-11
Filing date: 1979-12-11
Publication date: 1981-06-19
Also published as: JPS5692865A

Description

Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere ihre Verwendung als Lipidabsorptionshemmer.
Es ist bereits bekannt, daß 3,5-Bisalkoxycarbonyl-2-alkylaminodihydropyridine kreislaufbeeinflussende Wirkungen, insbesondere blutdrucksenkende Wirkung besitzen (vgl. DT-OS 2 239 815). Eine lipidabsorptionshemmende Wirkung von Dihydropyridinen ist bisher noch nicht bekannt geworden.
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (1) in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, Halogen, Alkoxy oder die Gruppe wobei R' und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeuten, steht oder für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht oder für Aryl steht, welches gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Trifluormethyl substituiert ist und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Arylrest oder für einen Heteroarylrest aus der Gruppe Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl stehen, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl-arylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0, 1 oder 2) enthalten, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für einen Alkyl-, Aralkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest stehen, wobei die Alkyl-und Alkenylreste geradkettig, verzweigt oder cyclisch sind und gegebenenfalls substituiert sind durch die Gruppe COR5, wobei R5 Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet oder R³ und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, die NH-Gruppe oder die NR6-Gruppe unterbrochen ist, wobei R6 die oben für R¹ und R² angegebene Bedeutung besitzt, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Verbindungen der Formel (I) erhält, wenn man α i,B-ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R,R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 3,3-Diamino-acrylsäureester der allgemeinen Formel (IIIa) Dz. ihrer tautomeren Iminform der allgemeinen Formel (IIIb) in welcher und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und 7 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-oder Aralkylrest steht, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt.
Vcrwendet man 3- (p-Chlorphenyl) -4 - α-pyridyl-buten-3-on-2- und 3-Amino-3-N4-(p-trifluoromethylphenyl)-peipera-Linoacrylsäureethylester als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Die erfindungsgemäß einsetzbaren α,ß-ungesättigten oxoverbindungen der allgemeine Formel (II) sind be- kannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. J. Am. Chem. Soc. 81, 113 (1959)).
Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3,3-Diaminoacrylsäureester der allgemeinen Formel (IIIa) bzw. ihre tautomeren Iminformen sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. D.-OS 2 239 815 und H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann, Liebigs Ann.Chem.
1977, 1895).
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als Verdünnungsmittel alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol; Ether wie Dioxan, Diethylether; Ketone wie Aceton; Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise bei 30 bis 1200C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Als saure Katalysatoren seien vorzugsweise genannt: Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Sulfonsäure wie Toluolsulfonsäure und als basische Katalysatoren seien vorzugsweise genannt Alkali- und Erdalkalihydroxide und Alkoholate, insbesondere Alkalimetallalkoholate.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck, durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe vorzugsweise jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben steht Alkyl in der vorligenden Anmeldung für geradkettige, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl und Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl, Phenethyl oder Phenylpropyl. Alkoxy steht für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert ist durch Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Benzyl-alkylamino, wobei die genannten Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl stehen, wobei diese aromatischen Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder ver- schiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Carboxy, Halogen, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Alkylamino substituiert sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und R3 und P4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkyl- und Benzylreste gegebenenfalls substituiert sind durch die Gruppe CHOR5, wobei R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet oder R3 und R 4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder NR6 unterbrochen ist, wobei R6 die für R¹ und R² angegebene Bedeutung besitzt.
Besonders hervorgehoben seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Pyridyl oder für Phenyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Amino, Azido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Alkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, trägt, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl stehen oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch die Gruppe NH oder NR6 unterbrochen ist, wobei R6 die für R1 und R2 R Bedeutung besitzt.
Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine sehr starke Wirkung bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen. Sie bewirken insbesondere eine Senkung des erhöhten Cholesterins im Serum und vermindern gleichzeitig eine Hypertriglycerinämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher vorteilhaft zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, Atherosklerose, Adipositas und zur Behandlung hierdurch ausgelöster Stoffwechsel störungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet als Lipidabsorptionshemmer, Diuretika, Saluretika, Antiarrythmika und Cardiotonika.
Die diuretische und saluretische Wirkung wird an Ratten untersucht. Hierzu werden männliche Ratten verwendet, die in nüchternem Zustand 10 ml/kg Flüssigkeit per Schlundsonde erhalten. Diese Flüssigkeit enthält 0,5 Tylose sowie eine bestimmte Dosis des Prüfpräparates (Kontrolltiere ohne Prüfpräparat). Der ausgeschiedene Harn wird 6 Stunden gesammelt und anschließend der Natrium- und Kaliumgehalt in üblicher Weise photometrisch bestimmt.
Die antiarrythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Einflüsse auf die Refraktärzeit der Herzmuskulatur mittels Standardtestverfahren nachgewiesen. Bekanntlich verlängern Antiarrythmika in therapeutischen Dosen die Refraktärzeit der Herzmuskulatur. Diese Verlängerung der Refraktärzeit sowie die Bestimmung der Kontraktionskraft an isolierten Herzmuskel-Präparaten erfolgt nach bekannten Methoden (vgl.: Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148, 100-105, (1965) und Roseblueth et al., J. Cell Comp. Physiol.
33, 405-439 (1949)).
Aus der Stoffklasse der Dihydropyridine sind bisher keine dieser Wirkungen bekannt geworden. Es ist daher als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diese neuen und vorteilhaften Wirkungen besitzen. Als neuartige Stoffklasse zur Behandlung von Stoffwechsel störungen und Herzrythmusstörungen, bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit, stellen sie eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der obigen Formel enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der obigen Formel bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen. vorlieaen, deren Wirkstoffae- halt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wrikstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B.
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agär, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum-, Calcium- und Magensiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie don oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden Können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den aZirk stoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl- alkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethanhydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der obigen Formel auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der obigen Formel sowie die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der oben angegebenen Formel enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise oral, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 1,0 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, verteilt auf 1 bis 6 Verabreichungen und zwar vor oder/und während oder/ und nach der Mahlzeit zu applizieren. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Appli- kation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verarbreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der o.g. Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstcffmenge überschritten werden muß.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
AuCführunasbeispiele Beispiel 1 0,033 Mol 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-buten-3-on-2 und 0,033 Mol 3-Amino-3-N4-(p-chlorphenyl)-piperazinoacrylsäureethylester werden in 100 ml Ethanol 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 5-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenylpiperazino)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyridin om Schmelzpunkt 161-1620C.
Ausbeute: 48 % der Theorie.

Die Beispiele der nachfolgenden Tabelle wurden analog Beispiel 1 hergestellt: Tabelle

Beispiel- R R1 R2 R3 R4 Umkristallisiert Fp.:°C Ausbeute

Nr. aus Lsgm. % d. Th.

2 CH3 #- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 103-104 17

3 CH3 #- H3C-#- (-C2H4)2N-# Ethanol 142-144 16

CH3

/

4 CH3 #- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 124-126 25

Cl

\

5 CH3 #- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 101-105 48

6 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 132-134 16

7 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 97- 98 21

8 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 106-108 13

9 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 180-181 69

10 CH3 H3C-#- #- (-C2H4)2N-# Ethanol 130-132 40

11 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-#-F Ethanol 155-157 43

Cl

\

12 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 122-124 43

Cl

\

13 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 124-131 45

Cl

\

14 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-CH3 Ethanol 120-121 57

15 CH3 H3C-#- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 137-138 37

16 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-#-Cl Ethanol 137-138 39

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel- R R1 R2 R3 R4 Umkristallisiert Fp: °C Ausbeute

Nr. aus Lsgm. % d, Th

17 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-C4H9 n Methanol x 2HCl 223-224 23

18 CH3 H3C-#- #- (-C2H4)2N-#-CH3 Ethanol 100-102 35

19 CH3 H3CO-#- Cl-#- (-C2H4)2N-#-F Ethanol 118-119 43

20 CH3 #- Cl-#- (-C2H4)2N-#-OCH3 Ethanol 112 38

21 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-#- Ethanol 114 65

22 CH3 #- #- (-C2H4)2N-#-F Methanol x 2HCl 242-243 21

23 CH3 H2C-#- #- (-C2H4)2N-#-F Ethanol 104-105 31

24 CH3 #- H3C-#- (-C2H4)2N-#-OCH3 Ethanol 138 48

25 CH3 Cl-#- Cl-#- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 98 54

26 CH3 Cl-#- Cl-#- (-C2H4)2N-#- Ethanol 140 38

27 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-#-OCH3 Ethanol 122 49

28 CH3 H3CO-#- #- (-C2H4)2N-#-C2H5 Ethanol 94 33

29 CH3 #- H3CO-#- (-C2H4)2N-#- Methanol x 2HCl 139 25

30 CH3 Cl-#- #- (-C2H4)2N-#-C4H9 Ethanol 48 24

31 CH3 #- #- H H Cyclohexan 164 19

32 CH3 #- #- -(CH2)4- Aether 116 52

33 CH3 #- #- -(CH3)4- Ethanol 144 57

Cl

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel- R R1 R2 R3 R4 Umkristallisiert Fp: °C Ausbeute

Nr. aus Lsgm. % d, Th

34 CH3 -#- S-# -(C2H4)2N-# Aether 143 33

35 CH3 -#- O-# -(C2H4)2N-# Ethanol 125 40

36 CH3 -#-OCH3 -#- -(CH2)4- Isopropanol 139 53

37 CH3 -#-Cl -#- -(CH2)4- Isopropanol 152 52

Claims

Patentansprüche 1) Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (I) in welcher für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch nydroxE Halogen, Alkoxy oder cie Gruppe wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeuten, steht oder für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht oder für Aryl steht, welches gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alko>;y, Alkylmercapto oder Trifluormethyl substituiert ist und R¹ und R² gleich oder verschieden sind jeweils für einen Arylrest oder für einen Heteroarylrest aus der Gruppe Thienyl, Furyl, Pyrrol, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazo'-jl, Pvridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Chinazolyl oder Chinoxalyl stehen, wobei der Arylrest sowie die Heteroarylreste gegebenenfalls 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinol, Alkcxy, Alkanoxy, Alkinoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl-arylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carboxy, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m = 0, 1 oder 2) enthalten, wobei die Alkyl und Alkoxysubstituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch Alkoxy, Carboxy, Carbalkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für einen Alkyl-, Azalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest stehen, wobei die Alkyl-und Alkenylreste geradkettig, verzweigt oder cyclisch sind und gegebenenfalls substi-uiert sind durch die Gruppe CO?5, wobei R5 Alkyl, Aralkyl bedeutet oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, die NH-Gruppe oder die NR6-Gruppe unterbrochen ist, wobei R6 die oben für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R für Wasserstof, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl it bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, welches gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert ist durch Kydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Benzyl-alkylamino wobei die genannten Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert ist durch gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Trifluormethyl und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl stehen, wobei diese aromatischen Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Carboxy, Halogen, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluorrnethoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Alkylamino substituiert sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und R³ und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkyl- und Benzylreste gegebenenfalls substituiert sind durch die Gruppe COR5, wobei R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstofratomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet oaer 3 uns 4 R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, NR oder NR unterbrochen ist, wobei R6 die für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl stehen, wobei diese aromatischen Ringe gegebenenfalls 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Carboxy, Halogen, Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Alkylamino substituiert sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkyl- und Benzylreste gegebenenfalls substituiert sind durch die Gruppe COR5, wobei R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder NR6 unterbrochen ist, wobei R6 die für R¹ und R² angegebene Bedeutung besitzt.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man i,B-ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher 1 und R2 die oben angegebene Bedeutunc haben, mit einem 3,3-Diamino-acrylsäureester der allgemeinen Formel (IIIa) bzw. ihrer tautomeren Iminform der allgereiner. Formel (IIIb) in welcher R³ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R7 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-oder Aralkylrest steht, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls von sauren oder basischen Katalystatoren bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C umsetzt.
5) Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfs- und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.
7) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.