NL8001015A

NL8001015A - Triazinederivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijk triazinederivaat erin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke triazine- derivaten.

Info

Publication number: NL8001015A
Application number: NL8001015A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-02-23
Filing date: 1980-02-20
Publication date: 1980-08-26
Also published as: DD149218A5; GB2047683A; PL222200A1; AU5578180A; GB2047683B; JPS55129286A; ES8103082A1; US4424351A; PL122633B1; FR2449688B1; FR2449688A1; IT1150083B; HU177986B; GR74029B; IT8020101A0; ATA95280A; ES488862A0; AU531053B2; AT376437B; CS219267B2

Description

N/29.505-Kp/vdM * '* - 1 -

Triazinederivaten, geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijk triazinederivaat erin en werkwijze voor de bereiding van dergelijke triazinederivaten.

De uitvinding heeft betrekking op triazinederivaten, op een geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijk triazinederivaat erin, alsmede op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke triazinederivaten.

5 De triazinederivaten volgens de uitvinding zijn nieuwe stoffen, te weten pyrido-/_ 3,4-e7~as-triazinederivaten.

De onderhavige nieuwe pyrido-/{_ 3,4-e/-as-triazine-derivaten hebben formule 1 van het formuleblad, waarin R.^ = een C^Q-alkylgroep, C^-alkoxygroep, C.^-lOhalogeenalkylgroep, furylgroep of pyridylgroep of een fenyl-groep, fenyl-(C1_4-alkyl)-groep of fenyl-(C2_4-alkenyl)-groep, eventueel met 1-3 al dan niet gelijke substituenten op de aromatische groep, welke substituenten halogeen, trifluormethyl, nitro, hydroxy, C1_4-alkyl- of C^-alkoxygroepen zijn, 15 R2 = een waterstofatoom of een groep met de formu le R1-CO-, waarin Rj^ de boven vermelde betekenissen heeft, = waterstofatoom, een fenylgroep, die eventueel een hydroxysubstituent draagt of tot 3 C1_4-alkoxysubstituen-ten, een naftylgroep met eventueel een hydroxysubstituent, een 20 fenyl-(C1_4-alkyl)-groep, een pyridylgroep of een C1_20-alkyl-groep en R4 = een waterstofatoom of een groep met de formule R^CO-, waarin R-j^ de boven vermelde betekenissen heeft, en

Rt- samen met R2 of R4 een valentiebinding vormt, 25 in welk geval R2 of R4 niet de bovenvermelde betekenissen mag hebben.

Voorts omvat de uitvinding de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de boven genoemde verbindingen.

De onderhavige nieuwe verbindingen hebben een 30 werking op het centrale zenuwstelsel en kunnen primair worden gebruikt als antiflogistische en analgetische middelen.

Dihydropyrido-/_”3,4-e7~as-triazinederivaten zonder een acylsubstituent zijn beschreven in de Hongaarse octrooi-schriften 164.031 en 168.502. Deze bekende verbindingen hebben 35een antimicrobische werking.

8 0 0 1 0 15 - 2 -

Thans is gevonden, dat bij introductie van één of meer acylgroep(en) het biologisch actieve patroon van de pyri-do-/3,4-§7-as-triazinederivaten verandert, waarbij de werking op het centrale zenuwstelsel de overhand krijgt. De nieuwe 5 geacyleerde verbindingen zijn in het bijzonder waardevol als antiflogistische middelen.

In de voorkeursverbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn R^ = methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, caprinyl, 10 stearyl, methoxy, ethoxy, chloormethyl, trifluormethyl, benzyl, fenethyl, cinnamoyl, furyl of pyridyl, of fenyl, eventueel met een chloor-, broom-, trifluormethyl-, hydroxy- of methylsub-stituent, R2 = een waterstofatoom, 15 R3 = een waterstofatoom of methyl, ethyl, hexyl, octyl, nonyl, stearinyl, benzyl, fenyl, hydroxyfenyl, trime-thoxyfenyl of pyridyl en = een waterstofatoom, of een groep met de formule R^-CO-, in welke formule R^ de eerder vermelde betekenis-20 sen heeft.

Verbindingen volgens de uitvinding, welke in het bijzonder de voorkeur verdienen, zijn de volgende derivaten: 3- fenyl- 1-propiony 1-1,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7**as-triazine, 3-fenyl-l-propionyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7-as-triazine-25 hydrochloride en 3-fenyl-1-acetyl-1,4-dihydro-pyrido-^3,4-e7-as-triazine.

De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten . van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad worden verkregen door behandeling met minerale zuren (bijv. zoutzuur, 30 zwavelzuur, fosforzuur, enz.), of organische zuren (bijv. maleïnezuur, fumaarzuur, citroenzuur, melkzuur, enz.).

De onderhavige nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad worden volgens de uitvinding bereid door omzetting van pyrido-/3,4-e7~as-triazine met formule 2 van het 35 formuleblad of een zuuradditiezout daarvan, waarin R3 en R4 de boven vermelde betekenissen hebben en R,. een waterstofatoom 6 voorstelt, of vormen R_ en R, of R_ en R. samen een valentie- 6 3 3 4 binding, met een acyleringsmiddel met formule 3 van het formu- 80 0 1 0 15 * % - 3 - leblad, waarin R1 de boven vermelde betekenissen heeft en X een vertrekkende groep is, bij voorkeur een halogeenatoom of een groep met formule R-j-CO-, waarin R^ de boven vermelde betekenissen heeft. Desgewenst kan een vrije base met formule 1 5 van het formuleblad worden omgezet in zijn farmaceutisch aanvaardbaar additiezout, gevormd met een mineraal of organisch zuur, of er kan een base van de verbinding met formule 1 uit zijn zuuradditiezout worden vrijgemaakt.

Als acyleringsmiddel met formule 3 van het formu-10 leblad kan gebruik worden gemaakt van hetzij de vrije carbon-zuren zelf, hetzij van hun functionele derivaten, die in staat zijn een secundair amine te acyleren. Van de functionele derivaten verdienen de zuuranhydriden, acylhalogeniden en de reactieve esters de voorkeur.

15 Wanneer R^ waterstof is wordt in het algemeen een lf4-diacylverbinding verkregen. Wanneer R^ geen waterstof voor-stelt maar een andere groep wordt in het algemeen een monoacyl-derivaat verkregen. Een overmaat van het acyleringsmiddel of een inert organisch oplosmiddel kan worden gebruikt als reac-20 tiemedium.

Als inerte organische oplosmiddelen kan men gebruik maken van bijv. gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen (bijv. chloroform of koolstoftetrachloride), aromatische koolwaterstoffen (bijv. benzeen, tolueen of xyleen), 25 dialkylamiden (bijv. dimethylformamide), dialkylsulfoxiden (bijv. dimethylsulfoxide), ethers (bijv. diethylether, dioxan of tetrahydrofuran), alifatische koolwaterstoffen (bijv. hexaan), petrol, alsmede diverse mengsels van de boven genoemde oplosmiddelen. Oplosmiddelmengsels met partieel water- 80 0 1 0 15 - 4 - mengbare componenten kunnen eveneens worden gebruikt.

Afhankelijk van de reactiviteit van de toegepaste stoffen, wordt de acylering in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10°C en het kookpunt van het oplosmiddel of 5 oplosmiddelmengsel.

Wanneer tijdens de reactie van de verbindingen met formule 2 en 3 een zuur vrijkomt, kan dit zuur door het reac-tieprodukt worden gebonden onder directe oplevering van een zuuradditiezout van de verbinding met formule 1 van het formu-10 leblad.

Indien het eindprodukt bereid dient te worden in de vorm van een vrije base, kan de acylering worden uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Als zuurbindende middelen kunnen anorganische of organische basen worden ge-15 bruikt, bijv. alkalihydroxiden (bijv. natrium- of kaliumhy-droxide), alkalicarbonaten (bijv. natrium- of kaliumcarbonaat), alkalihydrocarbonaten (bijv. natriumhydrocarbonaat) en voorts tertiaire aminen, bijv. pyridine of een trialkylamine (bijv. triethylamine).

20 De vrije basen met formule 1 van het formuleblad kunnen ook bereid worden door de uitgangsstof met formule 2 van het formuleblad te acyleren in afwezigheid van een zuurbindend middel, waarna het verkregen zuuradditiezout wordt behandeld met een base, onder vrijmaking van het gewenste pro-25 dukt. Voorbeelden van basen, die volgens deze methode geschikt zijn, zijn die welke in verband met de boven genoemde zuurbindende middelen zijn aangehaald.

Desgewenst kan de gewenste vrije base met formule 1 van het formuleblad, worden omgezet in zijn zuuradditiezout, 30 gevormd met een ander mineraal of organisch zuur.

De uitgangs-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazinen met formule 2 van het formuleblad, die geen acylgroep bevatten, kunnen bereid worden volgens de methoden, die beschreven zijn in de Hongaarse octrooischriften 164.031 en 168.502.

35 De uitgangsverbindingen met formule 2 van het for muleblad, die een acylgroep bevatten, kunnen bereid worden uit de overeenkomstige niet-geacyleerde derivaten door toepassing van de boven beschreven acyleringsmethoden.

800 1 0 15 * * - 5 -

De acyleringsmiddelen met formule 3 van het formuleblad zijn hetzij bekende verbindingen, hetzij verbindingen, die bereid kunnen worden onder toepassing van bekende methoden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 11/2, blz. 10-14, 5 16-19 en 31-34).

De acute toxiciteit van de nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad werd op muizen uitgetest. De te onderzoeken verbindingen werden oraal aan de proefdieren toegediend. De hierbij verkregen LD^-waarden zijn in tabel A 10 opgenomen.

TABEL A

verbinding LD50 Ρ·°· voorbeeld nr. mg/kg I 360 15 XI 500 XII (HCl) 2000 XVII 1400 XVIII 450 XIX 1500 20 XII boven 2000 fenylbutazon 1000 meprobamaat 1100 amitryptiline 225

De analgetische werking van de nieuwe verbindingen 25 volgens de uitvinding werd onderzocht onder gebruikmaking van muizen, waarbij gebruik werd gemaakt van de z.g. ineenkrim-pingsproef. De dieren werden intraperitoneaal ingespoten met 0,4 ml 0,5 % azijnzuur, waarna het aantal ineenkrimpingen werd waargenomen in verloop van 5 minuten, te rekenen vanaf de 30 vijfde minuut na de toediening. De dieren werden oraal behandeld met de te onderzoeken verbinding ëën uur voor de toediening van het azijnzuur. De controledieren kregen slechts het vloeibare medium toegediend. Het aantal ineenkrimpingen, dat werd waargenomen bij de behandelde groep, werd vergeleken met 35 dat van de controledieren, waarbij de ED^-waarden van de afzonderlijke verbindingen (een dosering, waarbij het aantal 80 0 1 0 15 - 6 - ineenkrimpingen met 50 % wordt verlaagd) werden berekend uit de gemeten gegevens. De in deze proef verkregen ED^-waarden en de aan de hand daarvan berekende therapeutische indices (LD^q/ED^q) zijn vermeld in tabel B.

5 TABEL B

analgetische werking verbinding ED50 P*°* therapeutische ^oorbeeld nr.) mg/kg index XVII 23 60,87 10 XVIII 6 75 XIX 75 20 XII 50 boven 40 fenylbutazon 65 15,4

De antiflogistische werking van de nieuwe verbin-15 dingen volgens de uitvinding werd onderzocht onder gebruikmaking van ratten volgens de methode van Winter (J. Pharm. Exp. Ther. 141, 369 / 1963 /). Er werd 0,1 ml van een 1 % carra-geensuspensie subcutaan ingespoten in de voetzool van een van de achterpoten. De omvang van de behandelde poot werd gemeten 20 met behulp van een kwikplethysmometer vöör en 3 uur na de inspuiting. De te onderzoeken verbindingen werden oraal aan de dieren toegediend. De doseringen, die een remming gaven van 30 % (significante remmingsdosering) zijn opgenomen in tabel C.

TABEL C

25 antiflogistische werking verbinding dosering met een remming (voorbeeld nr.) van 30 % mg/kg p.o.

I 25 XI 30 30 XII (HCl) 30 XVIII 12 XIX 13 XII 26 fenylbutazon 90 800 1 0 15 * * -Ί- Ώβ werking van de nieuwe verbindingen, uitgeoefend op de oriëntatiereflex, werd onderzocht op witte muizen in een apparaat volgens Dew met 8 kanalen, waarbij de methode van Borsy en medew. (Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 /1960/ ) 5 werd gevolgd. Het aantal opgevangen lichtbundels, veroorzaakt door de beweging van de dieren, werd opgetekend na een voorbehandeling van 30 min. De onderzochte groepen bestonden uit 3 muizen. De ED -waarden, die werden verkregen bij het onderzoeken van de beweeglijkheidremmende werking, en de therapeu-10 tische indices (LD^q/ED^q), die daaruit werden berekend, zijn opgenomen in tabel D.

TABEL D

beweeglijkheidremmende werking verbinding ED50 P*°* therapeutische 1.5 (voorbeeld nr.) mg/kg index XII (HCl) 50 40 XVII 30 46,67 XIX 90 16,67 XII 35 57,4 20 meprobamaat 270 14,1

De tetrabenazine-antagonistische werking van de nieuwe verbindingen werd onderzocht op groepen muizen, waarbij elke groep uit 10 muizen bestond. De tot de controlegroep behorende muizen kregen oraal een dosis van 20 ml/kg 0,9 % 25 waterige natriumchloride-oplossing toegediend, terwijl de andere dieren oraal werden behandeld met de te onderzoeken verbinding. 30 Minuten na de toediening van de werkzame stof of het vloeistofmedium werd 50 mg/kg tetrabenazine (3-isobutyl- 9,10-dimethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo/ a_7chinolisine-2-on) 30 oraal aan de dieren toegediend, waarna de dieren met gesloten palpebrale fissura werden geteld 30, 60, 90 en 120 minuten na de toediening van tetrabenazine. De bij de afzonderlijke meettij dstippen verkregen gegevens werden opgeteld en het percentage remming, vergeleken met de controledieren, werd berekend.

35 De EDj-g-waarden en de therapeutische indices (LD^0/ED,-0)

ö η n 1 Π 1R

- 8 - die daaruit berekend werden, zijn opgenomen in tabel E.

TABEL E

tetrabenazine-antagonistische werking verbinding ED50 P*0, therapeutische 5 (voorbeeld nr.) mg/kg index XII (HC1) 40 50 XVII 56 25 XIX 20 75 amitryptiline 12 18,75 10 De door hexobarbital geïnduceerde narcosebevorde- rende werking van de onderhavige verbindingen werd onderzocht volgens de methode van Kaergaard en medew. (Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 /1967/ ) op groepen muizen, waarbij elke groep uit 6 muizen bestond. De tot de controlegroep behorende 15 dieren kregen oraal een dosis van 20 ml/kg 0,9 % waterige natriumchloride-oplossing toegediend, terwijl de andere dieren oraal werden behandeld met de te onderzoeken verbinding. Daarna kregen de dieren intraveneus 40 mg/kg hexobarbital (5-/1-cyclohexenyl/-l,5-dimethylbarbituurzuur) toegediend. Hierbij 20 werd een 150 % verlenging van de slaapduur, vergeleken met de gemiddelde waarde bij de controledieren, waargenomen als positieve respons. Het aantal dieren met een positieve respons werd vergeleken met het aantal behandelde dieren. De ED,-q-waarden, berekend uit deze gegevens, alsmede de therapeutische 25 indices (LDj-q/ED^q) zijn in tabel F opgenomen.

80 0 1 0 15 * * - 9 -

TABEL F

versterking van de door hexobarbital geïnduceerde narcose verbinding ED50 Ρ·°* therapeutische (voorbeeld nr.) mg/kg index 51 25 11,4 XI 20 25 XII (HCl) 10 200 XVII 35 40 XIX 150 10 10 XII 62 32,3 meprobamaat 270 4,1

Overeenkomstig de boven vermelde proefresultaten kunnen de onderhavige nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad worden gebruikt voor therapeutische doeleinden 15 en wel primair als antiflogistische en analgetische middelen.

De uitvinding omvat voorts geneesmiddelen met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuurad-ditiezout daarvan met daarnaast de gebruikelijke vaste of 20 vloeibare farmaceutische dragers. Deze geneesmiddelen kunnen worden bereid onder toepassing van in de farmaceutische industrie bekende methoden.

De geneesmiddelen komen gewoonlijk voor in de vorm van oraal toe te dienen preparaten (bijv. tabletten, kapsules, 25 gecoate tabletten, oplossingen, suspensies, enz.) of parente-raal toe te dienen preparaten (bijv. steriele oplossingen of suspensies).

De oraal toe te dienen geneesmiddelen kunnen als toevoegsels de volgende stoffen bevatten: bijv. dragers (zoals 30 gelatine, sorbiet, polyvinylpyrrolidon, enz.), vulmiddelen (bijv. lactose, suiker, zetmeel, calciumfosfaat, enz.), tabletteermiddelen (bijv. magnesiumstearaat, talk, polyethy-leenglycol, siliciumdioxide, enz.), bevochtigingsmiddelen (bijv. natriumlaurylsulfaat) en dergelijke.

35 De geneesmiddelen voor parenterale toediening kun nen als toevoegsels de volgende stoffen bevatten: bijv.

ann1n - 10 - suspendeermiddelen (bijv. sorbitol, suikeroplossing, gelatine of carboxymethylcellulose), emulgeermiddelen (bijv. sorbitan-monooleaat), oplosmiddelen (bijv. oliën, olie-achtige esters, glycerol, propyleenglycol of ethanol), conserveermiddelen 5 (bijv. methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaat) en dergelijke.

Desgewenst kunnen aan de geneesmiddelen gebruikelijke kleur- en smaakstoffen worden toegevoegd.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet limitatieve voorbeelden.

10 VOORBEELD I

Er werd 6,8 g (0,04 mol.) 1,4-dihydropyrido-£3,4-e/-as-triazine hydrochloride gekookt in 140 ml azijnzuur-anhydride gedurende 4 uur, waarna de overmaat zuuranhydride, die ook als oplosmiddel dienst deed, werd afgedampt. Hierbij 15werd 6,8 g (78,4 %) l,4-diacetyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e/-as-triazine verkregen? smp. 211-212°C.

VOORBEELD II

Er werd 3,8 g (0,015 mol.) 3-fenyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride omgezet met 45 ml 20chlooracetylchloride. De reactie werd bij 25°C gestart. Na 1 uur werd het mengsel verhit tot 85-90°C, waarna de reactie bij deze temperatuur gedurende 10 uur werd voortgezet. Het reac-tiemengsel werd opgewerkt, onder oplevering van 4,05 g (75,2 %) 3-fenyl-l-chlooracetyl-l ,4-dihydropyrido-/^3,4-e7-as-triazine 25hydrochloride,· smp. 260-261°C.

Deze methode kan ook uitgevoerd worden met 3 ml chlooracetylchloride in aanwezigheid van 50 ml benzeen of chloroform.

VOORBEELD III

30 Er werd 3,8 g (0,015 mol.) 3-fenyl-l,4-dihydro- pyrido-y/3,4-e/-as-triazine hydrochloride gekookt gedurende 6 uur in 32,6 g (0,3 mol.) ethylchloorformiaat. Na opwerken van het reactiemengsel werd 4,18 g (78,6 %) 3-fenyl-l-carbethoxy- l,4-dihydropyrido-/^3,4-e7_as-triazine hydrochloride verkregen; 35smp. 213°C.

VOORBEELD IV

Er werd 3,7 g (0,02 mol.) 3-methyl-l,4-dihydro-pyrido-/^*3,4-e7-as-triazine hydrochloride opgelost in 100 ml trifluorazijnzuur, waarna de oplossing gedurende 2 uur op kamertemperatuur werd gehouden. Daarna werd 22,4 ml (0,08 mol.) 40trifluorazijnzuuranhydride aan het mengsel toegevoegd, terwijl 80 0 1 0 15 * 1 - 11 - de reactie gedurende nog eens 3 uur bij 20-30°C werd voortgezet. Het reactiemengsel werd opgewerkt, onder oplevering van 5,4 g (75,5 %) 1-trifluoracetyl-3-methyl-l,4-dihydropyrido-[%, 4-e7-*as-triazinetrifluoracetaat; smp. 208-209°C.

5 VOORBEELD V

Er werd 3,7 g (0,02 mol.) 3-methyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7~as-triazine hydrochloride omgezet met een overmaat caprinezuurchloride, overeenkomstig voorbeeld II, onder oplevering van l-caprinoyl-3-methyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e/~ 10 as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 62,7 %: smp. 237-238°C.

VOORBEELD VI

Er werd 3,8 g (0,015 mol.) 3-fenyl-l,4-dihydro-pyridol-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride omgezet met m-nitro-15 benzoylchloride volgens de in voorbeeld III beschreven methode, onder oplevering van 1-(m-nitrobenzoyl)-3-fenyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7~as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 78,6 %; smp. 206-207°C.

VOORBEELD VII

20 Er werd 3,7 g (0,02 mol.) 3-methyl-l,4-dihydro- pyrido-/3,4-e7-as-tria2ine hydrochloride omgezet met fenyl-acetylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven methode, onder oplevering van 1-fenylacetyl-3-methyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-§7-as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 88,5 %; 25 smp. 273-274°C.

VOORBEELD VIII

Er werd 3,8 g (0,015 mol.) 3-fenyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride omgezet met furan-2-carbonylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven methode, 30 onder oplevering van 1-furoyl-3-fenyl-l,4-dihydropyrido- /3,4-e7-,as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 81,1 %; smp. 245-246°C.

VOORBEELD IX

Er werd 3,8 g (0,015 mol.) 3-fenyl-l,4-dihydro-35 pyrido-/3,4-§7_as-triazine hydrochloride omgezet met p-chloor-benzoylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven methode, onder oplevering van 1-(p-chloorbenzoyl)-3-fenyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 8001015 - 12 - 68 %; smp. 215°C.

VOORBEELD X

Er werd 1,84 g (0,01 mol.) 3-methyl-l,4-dihydro-pyrido-/3,4-e7~as-triazine hydrochloride omgezet met 10,4 g 5 (0,05 mol.) m-trifluormethyl-benzoylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven procedure. Het verkregen 3-methyl-1-(3'-trifluormethylbenzoyl)-1,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride werd behandeld met een waterige oplossing van natriumcarbonaat, onder oplevering van 3-methyl-Ι-ΙΟ (31-trifluormethyl-benzoyl)-1,4-dihydropyrido-/3,4-§7~as-trizine in een opbrengst van 85 %; smp. 210-211°C.

VOORBEELD XI

Er werd 3-methyl-l, 4-dihydropyrido-/3,4-e7**as-triazine hydrochloride omgezet met propionzuur anhydride vol-15 gens de in voorbeeld I beschreven procedure, waarna het verkregen zout werd behandeld met een waterige oplossing van kaliumhydroxide. Hierbij werd 3-methyl-1-propiony1-1,4-di-hydropyrido-/3,4-e7~as-triazine verkregen in een opbrengst van 81 %; smp. 253-254°C.

20 VOORBEELD XII

Er werd 3-fenyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-§7-as-triazine omgezet in 3-fenyl-1-propiony1-1,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine, volgens de in voorbeeld XI beschreven procedure. De vrije base, met een smeltpunt van 208°C, werd 25 verkregen in een opbrengst van 78 %. Het hydrochloride van de base bleek een smeltpunt te hebben van 199-200°C.

VOORBEELD XIII

3-octyl-l,2-dihydropyrido-/3,4-e7_as-triazine werd omgezet met azijnzuur anhydride volgens de in voorbeeld 30 I beschreven procedure, waarna het verkregen zout werd behandeld met een oplossing van natriumhydrocarbonaat, onder oplevering van 3-octyl-l-acetyl-l,2-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine in een opbrengst van 75 %. Deze verbinding werd omgezet met een equimolaire hoeveelheid fumaarzuur in ethanol, 35 onder oplevering van het waterstoffumaraat met een smeltpunt van 285-287°C.

VOORBEELD XIV

3-benzyl-l,2-dihydropyrido-/3,4-e7~as-triazine werd omgezet met cinnamoylchloride volgens de in voorbeeld I

80 0 1 0 15 - 13 - beschreven procedure, onder oplevering van 3-benzyl-1-cinna-moyl-1,2-dihydropyrido-/3,4-e/-as-triazine hydrochloride, in een opbrengst van 78 %; smp. 228°C.

VOORBEELD XV

5 l-furoyl-3-fenyl-1,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as- triazine hydrochloride, bereid volgens de in voorbeeld VIII beschreven procedure, werd behandeld met een ethanolische oplossing van triethylamine, onder oplevering van l-furoyl-3-fenyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine in een opbrengst 10 van 95 %; smp. 202-203°C.

VOORBEELD XVI

Het hydrochloride, bereid volgens de in voorbeeld VII beschreven procedure, werd behandeld met een isopropanol-oplossing van dimethylaniline, onder oplevering van 3-methyl-15 l-fenylacetyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine in een opbrengst van 97 %; smp. 183-184°C.

VOORBEELD XVII

3-fenyl-1,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine werd omgezet met azijnzuur anhydride volgens de in voorbeeld 20 XI beschreven procedure, onder oplevering van 3-fenyl-l- acetyl-1,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine in een opbrengst van 76 %; smp. 208-209°C.

VOORBEELD XVIII

1,4-dihydropyrido-^3,4-e7~as-triazine hydrochlori-25 de werd behandeld volgens de in voorbeeld I beschreven procedure, onder oplevering van l,4-dipropionyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e7~as-triazine, in een opbrengst van 85 %; smp. 130-131°C.

VOORBEELD XIX

3-fenyl-1,4-dihydropyrido-/3,4-e7~as-triazine 30 werd omgezet met butyrylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven procedure, onder oplevering van 3-fenyl-l-butyryl- 1,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine in een opbrengst van 78 %7 smp. 225-226°C.

VOORBEELD XX

35 Een mengsel van 6 g (0,02 mol.) 1,2-dihydro-3- nonylpyrido-/3,4-§7-as-triazine hydrochloride en 80 ml azijnzuur anhydride werd gedurende 2 uur op 80°C gehouden. Hierbij sloeg na afkoeling het produkt neer. Er werd 5 g (73 %) 3-nonyl-1-acety1-1,2-dihydropyrido-/3,4-e7~as-triazine verkregen; q η π 1 fl 15 - 14 - smp. 209-2l0°C.

VOORBEELD XXI

3-hexyl-l,2-dihydropyrido-i/3,4-e7“as-triazine werd behandeld volgens de in voorbeeld XX beschreven procedure, 5 onder oplevering van 3-hexy1-1-acetyl-1,2-dihydropyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 73 %; smp. 215-216°C.

VOORBEELD XXII

3-(3',4',5'-trimethoxyfenyl)-l,2-dihydropyrido- 10 /3,4-e7_as-triazine werd behandeld volgens de in voorbeeld XX beschreven procedure, onder oplevering van 3-(3',4',5'-tri-methoxyfenyl)-1-acetyl-l,2-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 85 %; spm. 271-272°C.

VOORBEELD XXIII

15 Er werd 3,93 g (0,01 mol.) 3-stearyl-l,2-dihydro- pyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride omgezet met stearyl-chloride volgens de in voorbeeld II beschreven procedure, onder oplevering van l-stearoyl-3-stearinyl-l,2-dihydropyrido-/3,4-§7_as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 87 %; 20 smp. 79-80°C.

VOORBEELD XIV

Er werd 2,75 g (0,01 mol.) 3-(p-hydroxyfenyl)- 1.2- dihydropyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride omgezet met pyridine-3-carbonylchloride volgens de in voorbeeld II be- 25 schreven procedure, onder oplevering van l-nicotinoyl-3-(p-hydroxyfenyl)-1,2-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 79 %; smp. 212-213°C.

VOORBEELD XXV

Er werd 2,75 g (0,01 mol.) 3-(o-hydroxyfenyl)- 30 l,2-dihydropyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride omgezet met toluoylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven procedure, onder oplevering van l-(p-toluoyl)-3-(o-hydroxyfenyl)- 1.2- dihydropyrido-/3,4-§7-as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 73 %; smp. 202-203°C.

35 VOORBEELD XXVI

Er werd 2,46 g (0,01 mol.) 3-(2-pyridyl)-1,2-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride omgezet met salicyloylchloride volgens de in voorbeeld II beschreven 80 0 1 0 15 5 - 15 - procedure, onder oplevering van l-salicyloyl-3-(2-pyridyl)- 1,2-dihydropyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride in een opbrengst van 73 %; snip. 219-220°C.

80 0 1 0 15

Claims

1. Geacyleerd pyrido-,{3,4-e/-a-triazinederivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin R1 = een C1_20-alkylgroep, C^-alkoxygroep, C1-4-halogeenalkylgroep, furylgroep of pyridylgroep of een fenyl-5 groep, fenyl- (C^-alkyl)-groep of fenyl- (C2_4-alkenyl) -groep, eventueel met 1-3 al dan niet gelijke substituenten op de aromatische groep, welke substituenten halogeen, trifluormethyl, nitro, hydroxy, C^-alkyl- of C^-alkoxygroepen zijn, R2 = een waterstofatoom of een groep met de formu-10 le R^-CO-, waarin R^ de boven vermelde betekenissen heeft, Rg = een waterstofatoom, een fenylgroep, die eventueel een hydroxysubstituent draagt of tot 3 C^_4-alkoxysub-stituenten, een naftylgroep met eventueel een hydroxysubstituent, een fenyl- (C-^-alkyl) -groep, een pyridylgroep of een 15 C1_20-alkylgroep en R4 = een waterstofatoom of een groep met de formule R^CO-, waarin R^ de boven vermelde betekenissen heeft, en R^ samen met R2 of R4 een valentiebinding vormt, in welk geval R2 of R4 niet de bovenvermelde betekenissen mag 20 hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.

2. Verbinding met formule 1 van het formuleblad volgens conclusie 1, waarin R1 = methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, caprinyl, stearyl, methoxy, ethoxy, chloormethyl, trifluormethyl, benzyl, 25 fenethyl, cinnamoyl, furyl of pyridyl, of fenyl eventueel met een chloor-, broom-, trifluormethyl-, hydroxy- of methylsub-stituent, R2 = een waterstofatoom, R^ = een waterstofatoom of methyl, ethyl, hexyl, 30 octyl, nonyl, stearinyl, benzyl, fenyl, hydroxyfenyl, trime-thoxyfenyl of pyridyl en R4 = een waterstofatoom of een groep met de formule -OC-Rjy waarin R1 de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen heeft, 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

3. 3-fenyl-l-propionyl-l, 4-dihydropyrido-J/3,4-e/-as-triazine, 3-fenyl-l-propionyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine hydrochloride, of 3-fenyl-l-acetyl-l,4-dihydropyrido- 80 0 1 0 15 -17- /3,4-e7-as-triazine.

4. Hydrochloriden van de verbindingen volgens conclusie 1 of 2.

5. Geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel ten-5 minste een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R^ R2, R3 en R4 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, samen met een gebruikelijke farmaceutische drager en/ of hulpstof.

6. Werkwijze voor de bereiding van een geacyleerd pyrido-z/S^-eZ-as-triazinederivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin Rj^ = een C1_20“;alkylgroep, C^^-alkoxygroep, haiogeenalkylgroep, furylgroep of pyridylgroep of een fenyl-15 groep, fenyl-(C1_4~alkyl)-groep of fenyl-(C2_4”alkenyl)-groep, eventueel met 1-3 al dan niet gelijke substituenten op de aromatische groep, welke substituenten halogeen, trifluormethyl, nitro, hydroxy, C^^-alkyl- of C1_4-alkoxygroepen zijn, R2 = een waterstofatoom of een groep met de formu-20 le R^CO-, waarin Rx de boven vermelde betekenissen heeft, Rg = een waterstofatoom, een fenylgroep, die eventueel een hydroxysubstituent draagt of tot 3 C^_4~alkoxysub-stituenten, een naftylgroep met eventueel een hydroxysubstituent, een fenyl- (C^-alkyl) -groep, een pyridylgroep of een ‘ ^ C-j^g-alkylgroep en R4 = een waterstofatoom of een groep met de formule R^-CO-, waarin Rx de boven vermelde betekenissen heeft en Rtj samen met R2 of R4 een valentiebinding vormt, in welk geval. R2 of R4 niet de bovenvermelde betekenissen mag 30 hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat een pyrido-/3,4-e7“as-triazine met formule 2 van het formuleblad of een zuuradditiezout daarvan, waarin R3 en R4 de boven vermelde betekenissen hebben en Rg waterstof is of waarin Rg en R3 of R3 en R4 samen 35 een valentiebinding voorstellen, wordt omgezet met een acyle-ringsmiddel met formule 3 van het formuleblad, waarin R-j^ de boven vermelde betekenissen heeft en X een vertrekkende groep voorstelt en desgewenst een vrije base van de verbinding met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in zijn farmaceu- 80 0 1 0 15 - 18 - tisch aanvaardbaar zuuradditiezout, of wordt desgewenst een base met formule 1 van het formuleblad vrijgemaakt uit zijn zuuradditiezout.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het 5kenmerk , dat de verbinding met formule 3, waarin X een halogeenatoom is, in. het bijzonder chloor, of een groep met de algemene formule R^-CO-, waarin R.^ de in conclusie 6 gedefinieerde betekenissen heeft, wordt gebruikt als acylerings-middel.

8. Werkwijze volgens conclusie 6, voor de berei ding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R^^ = methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, caprinyl, stearyl, methoxy, ethoxy, chloormethyl, trifluormethyl, benzyl, 15 fenethyl, cinnamoyl, furyl of pyridyl, of fenyl eventueel met een chloor-, broom-, trifluormethyl-, hydroxy- of methylsub-stituent, R2 = een waterstofatoom, R^ = een waterstofatoom of methyl, ethyl, hexyl, 20 octyl, nonyl, stearinyl, benzyl, fenyl, hydroxyfenyl, trime-thoxyfenyl of pyridyl en R^ = een waterstofatoom of een groep met de formule R-^-CO-, waarin R.^ de in conclusie 8 gedefinieerde betekenissen heeft, 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat de op de juiste wijze gesubstitueerde uitgangsmaterialen worden gebruikt.

9. Werkwijze volgens conclusie 6, voor de bereiding van 3-fenyl-l-propionyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e/-as-30 triazine, 3-fenyl-l-propionyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e7_as-triazine hydrochloride of 3-fenyl-l-acetyl-l,4-dihydropyrido-/3,4-e7-as-triazine, met het kenmerk, dat de op de juiste wijze gesubstitueerde uitgangsmaterialen worden gebruikt.

10. Werkwijze voor de bereiding van een geneesmid del, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R^, R2, R^ en R^ de in conclusie 6 gedefinieerde betekenissen hebben, of een farma 80 0 1 0 15 - 19 - ceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, wordt gemengd met een gebruikelijke vaste of vloeibare inerte farmaceutische drager of verdunningsmiddel.

11. Verbinding volgens conclusies 1-4, zoals in 5 hoofdzaak hiervoor beschreven, met bijzondere verwijzing naar de voorbeelden.

12. Werkwijze volgens conclusies 6-9, zoals in hoofdzaak hiervoor beschreven, met bijzondere verwijzing naar de voorbeelden. 10 80 0 1 0 15