DE2166022A1 - Chemische Verbindungen. Ausscheidung aus: 2138323 - Google Patents
Chemische Verbindungen. Ausscheidung aus: 2138323Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Dr. " " " 'tBJn sen. - Dr. E. An: -ann
Dr. R. Κ«. - ■ D; ' v'Hyd. κ. Hoizbausr
-. ,:;...·. ,.··..<■ jun.
h . ·_; π ι- ti η ν/ α I t β
8 München 2, Bräuhausstraße 4/111
h . ·_; π ι- ti η ν/ α I t β
8 München 2, Bräuhausstraße 4/111
η ρ · ·· - -»»!n sen. - Dr. E. Assmann
Dr n.ko:. - D^! ?hys.R. Holzbauer
r. 'iunisicsin jun.
P c ■ β η ι α η w α I t β
β München 2, Bräuhauistraöe 4/HI
P c ■ β η ι α η w α I t β
β München 2, Bräuhauistraöe 4/HI
95/Ma CASE 25.99 - 182
(Relay Compounds Teil 2/4)
GIAXO LABOEATOEIES LIMITED,
Middlesex/Großbritannien
"Chemische Verbindungen"
Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynethetische
Zwischenprodulrfce oder Schlüsselverbindungen für die Herstellung
von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten
antibiotischen ß-Lactamverbindungen die selbstphysiologisch aktiv sind.
Die erste Totalsynthese eines Cephalosporinantibiotikums
wurde von R.B. Woodward (J.A.C.S., 1966, 88 (4), 852) er-
209840/1176
reicht, der von L(+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthesestufen zu einem ß-Lactam (i) gelangt^ das dann
gemäß der folgenden Reaktionssequenz in ein Cephem (iii) tiberführt wurde.
O.GOIi
(i)
CO.
CH,
(CH3J3CO. CON
CH
(ii)
CO.
H H
00.OCH2CCl5
209840/1176
Die Verbindung (i) stellt somit ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen und anderen
ß-Lactamantibiotika dar. Durch die Reaktion mit einem analogen Aldehydreagenz ist es ebenfalls möglich, die Verbindung
(i) in ein Penicillin zu überführen, und es versteht sich, daß in dieser Weise Penicillinemit unterschiedlicher
Substitution am 5-gliedrigen Ring hergestellt werden kb'nnen.Ähnlich können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3,3-diformylacrylatreagenz
durch geeignete substituierte Alternatiwerbindungen eine Reihe von Cephalosporinanaloga hergestellt werden.
R.B. Woodward ging von L(+)-Cystein aus, um eine Gesamtsynthese
zu ermöglichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und was noch wichtiger ist, erfordert dessen Umwandlung
in ein ß-Lactam mit der entsprechenden stereochemischen Konfiguration eine äußerst vorsichtige Steuerung
der Stereochemie und das an mehreren Stellen. Es wurde nun gefunden, daß Zwischenprodukte, die analog zu der
Woodward'sehen Verbindung (i) sehr ähnlich sind, aus Penicillinen
hergestellt werden können·, diese Umwandlung verläuft leichter und über weniger Stufen und hat den Vorteil,
daß man von einem ß-Lactam der forderlichen sterischen Konfiguration ausgeht.
Weiterhin sind Penicilline, insbesondere Penicilline G und Penicillin V im allgemeinen billiger herzustellen als L(+)-Cystein,
z.B. durch Fermentierung.
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Die vorliegende Synthese beruht auf der Tatsache, daß die
Reaktion eines Penicillinsulfoxids mit einer dreiwertigen
Phosphorverbindung zu einer Spaltung der 1,2-Bindung mit
anschließendem Einfangen (trapping) des Schwefelatome durch die Carbonylgruppe der 6-Acylamidogruppe führt, so
daß man ein Thiazolin erhält. Jedoch beläßt diese Spaltung den Rest des Thiazolidinrings des ursprünglichen Penicillins
am Stickstoffatom im ß-Iactamring und um Zwischenprodukte zu erhalten, die eng analog zu der Woodv/ard'sehen Verbindung
(i) sind, die eine weitere Funktionalisierung am Stickstoffatom und eine anschließende Bildung eines weiteren
Ringes gestattet, muß dieser Hest entfernt werfe den. Eine derartige Spaltung zu einem Penicillansäureester-1-oxid
ist in der Patentschrift
(Patentanmeldung (CASE Nr. 37186/70 und
52289/70)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag \.<-~
schrieben, wobei die Abtrennung der an das Stickstof! oin
gebundenen Seitenkette durch ein oxidatives Verfahr er. · _·- folgt.
Es wurde nun gefunden, daß Penicillin-1-oxide, die in der
3-Stellung eine Hydroxyl- oder Aminogruppe tragen, bei der
Spaltung mit einer dreiwertigen Phsophorverbindung spontan die N-gebundene Seitenkette eliminieren» Yfenn weiterhin
k die Hydroxyl- oder Aminogruppe in geschützter Form, d.h. in Form eines Derivats, das selektiv in eine HydroxyI-
oder Aminogruppe überführt werden kann, vorliegt, kann die Seitenkette, die an das Stickstoffatom in dem ß-Iactam
gebunden ist, wenn sie nicht spontan eliminiert wird, leicht durch anschließende Spaltung der geschützten Gruppen entfernt
werden. Der Ausdruck "geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen" bedeutet Gruppen, die leicht in freie Hydroxyl-
oder Aminogruppen, z.B. durch Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse überführt werden können.
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Penicillin-1-oxide, die derartige Gruppierungen in der 3-Stellung
aufweisen, sind somit wertvolle Zwischenprodukte zur Umwandlung von Penicillinen in neue Ringstrukturen und
gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
R1COlIH , <T \^ (i)
geschaffen, worin R CO eine Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen,
z.B. eine der vielen Acylgruppen, die in den 6-Acylamidogruppierungen bekannter Penicilline vorkommen,
ρ
R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Arainogruppe und X SO in der a~ oder ß-Kon-
R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Arainogruppe und X SO in der a~ oder ß-Kon-
2
figuration bedeuten. Die Gruppe R kann in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen, jedoch ist die α-Konfiguration bevorzugt.
figuration bedeuten. Die Gruppe R kann in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen, jedoch ist die α-Konfiguration bevorzugt.
Zusätzlich zu deren Verwendung als Zwischenprodukte, wie sie im folgenden beschrieben werden wird, zeigen die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, wie sie oben definiert wurden, eine Aktivität gegenüber Parasiten, z.Be Würmern
und insbesondere zeigt die Verbindung 'tS,3S,5R»6R-2,2-Dimethyl-3£-hydroxy-6-phenylacetylamidopenam«1-oxid
Wirkung gegen Nippostongylus muris und Asoaridia galli.
1 ? Die neuen Verbindungen der Formel I3 worin R , R und X
die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können gemäß den Reaktionsfolgen, die in dem folgenden Reaktionsschema 9
209840/1176
das ebenfalls die Herstellung der Verbindung der Formel I erläutert, in reaktive Zwischenprodukte überführt werden,
die analog der oben angegebenen Verbindung I sind.
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21Ü6022
R1CONl
R1CONH
COOH
R1CONH
H'
,— N
.2
χ = so X = SO
R2 = blockier- \rZ = ^7OH oder ~~* NH
te Hyciroxy-
oder Aminogruppe
oder Aminogruppe
III
RJ
N" S
LJ.
H"J
R'
R1H
HN
N" S
ν
IV
O'
- H
R1 H
HN
η - Ί r Ji
i NH
C. CO. N
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1 2
Bei dem obigen Reaktionsschema besitzenR und E die oben angegebene
Bedeutung und X stellt ein S-Atom oder eine SO-Gruppe in der α- oder ß-Konfiguration dar. Die Verbindung
der Formel I kann durch Umsetzen mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung in ein Thiazolin der Formel II oder IV
überführt werden· Das Thiazolin IV kann z.B. durch Verwendung von, Aluminiumamalgam in das Thiazolidin V überführt
werden, wie es in der Patentschrift
(Patentanmeldung (CASE HR. 37187/70 (Teil 3))
der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist. Das Thiazolin II kann durch Abtrennung der Kette
wie es im folgenden beschrieben werden wird, in das Thiazolin IV überführt werden oder kann zu einem Thiazolidin III reduziert
werden, bevor die Seitenkette unter Bildung des gewünschten Thiazolidine V abgetrennt wird. Das letztere kann
dann z.B. mit der von Woodward verwendeten tert.-Butoxycarbonylgruppierung am Stickstoffatom geschützt werden, so
daß man eine der Woodward'sehen Verbindung (i) eng analoge
Verbindung erhält (worin R die oben angegebene Bedeutung
besitzt), die sich nur mit Hinblick auf die gem-Dimethylgruppen
unterscheidet und die mit Reagentien derart wie 2,2,2-Trichloräthyl-3,3-diformylacrylat
unter Bildung von Cephalosporinringverbindungen (iii), die identisch mit den von Woodward sind, umgesetzt werden kann.
Es sei noch bemerkt, daß das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil hat, daß man von leicht zugänglichen Ausgangsma-
209840/1176
terialien, insbesondere durch Fermentierung hergestellten Penicillinen ausgehen kann und daß die sterische Konfiguration
des ß-Lactanirings durchwegs beibehalten wird. Bei gewissen halbsynthetischen Verfahren, die zur Umwandlung
von natürlichen Penicillinen in neue analoge Verbindungen sowohl der Penicillin- als auch der Cephalosporin-Reihe vorgeschlagen
wurden, war es notwendig, die Acylgruppe in der 6-Acylamidogruppe zu entfernen. Jedoch sind derartige Verfahren
in gewissen Fällen schwierig durchzuführen. Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß
diese Acylgruppe im Verlauf der Cyclisierung ohne Zuhilfenahme dieser bekannten Verfahren beseitigt wird.
Um die Woordward*sehe Verbindung der Formel (iii) in ein
aktives Antibiotikum zu überführen, kann sie einer Acylierung der 7-Aminogruppe, z.B. unter Verwendung eines Acylhalogenids
unterzogen werden, wodurch viele verschiedene 7-Acylamidosubstituenten eingeführt v/erden können, z.B.
Phenyl-, Phenoxy- oder Thienylacetamido-G-ruppen. Die veresterte
4-Carboxylgruppe kann z.B. durch Hydrolyse entestert
v/erden. Cepheme, die eine 3-^orinylgruppe aufweisen,
zeigen antibiotische Aktivität. Sie können ebenfalls in
eine Vielzahl von aktiven Cephemantibiotika überführt v/erden, z.B. durch Reduktion der Formylgruppe der Gruppe
CHpOH oder durch Reaktionen der Wittig-Art, so daß man
3-Vinylcepheme erhält. Bei derartigen Umwandlungen ist es
wünschenswert, die Z^ -Verbindungen in ihre Δ -Isomere
umzuwandeln.
Bei der Spaltung einer Verbindung der Formel I, worin X SO bedeutet unter Bildung eines Thiazolins der.Formel II oder
IV kann das dreiwertige Phosphorreagenz, z.B. durch die Formel PR5R R7 dargestellt werden, worin R5 und R6, die
gleichartig oder verschieden sein können, Kohlenwasserstoff·=
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gruppen, Kohlenwasserstoffoxygruppen oder Kohlenwasserstoff· aminogruppen, z.B. Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Dialkylaminogruppen,
vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, tert.-Butylgruppen,
Methoxygruppen oder A'thoxygruppen, Aralkylgruppen, Aralkoxygruppen
oder Diaralkylaminogruppen, vorzugsv/eise monocyclische
Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen, Benzyloxygruppen oder
Phenäthoxygruppen oder aromatische Gruppen, vorzugsv/eise
monocyclische Gruppen, wie Phenylgruppen, Tolylgruppen,
Phenoxygruppen oder Tolyloxygruppen oder Diary!aminogruppen
5 6
bedeuten oder R und R können gemeinsam mit dem Phosphor-
bedeuten oder R und R können gemeinsam mit dem Phosphor-
7
atom einen Ring bilden und R bedeutet eine andere Gruppe,
atom einen Ring bilden und R bedeutet eine andere Gruppe,
5 6
wie sie für R und R definiert wurde oder eine Hydroxylgruppe.
Beispiele für Reagentien dieser Art sind Di- und Trialkylphosphite,
vorzugsv/eise die letzteren und trisubstituierte Phosphine, v/obei Trimethyl- und Triäthylphosphit besonders
geeignete Mittel sind.
Die Phosphorverbindung wird vorzugsv/eise in einem inerten lösungsmittel, wie einem Ester, z.B. einem Medrigalkylacetat,
z.B. Ä'thylacetat oder einem aromatischen Kohlen-Wasserstofflösungsmittel, z.B. Benzol oder (Toluol, umgesetzt.
Man kann die Ausbeuten verbessern, indem man ein Erdalkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, in das Reaktionsmedium
einbringt.
Zusätzlich zu den Umwandlungen der Verbindungen der Formel II und IV, wie sie. oben angegeben wurden, können diese Verbindungen
ebenfalls/weitere nützliche Zwischenprodukte überführt werden, die in der Lage sind, durch Cyclisierung
Pename, Cephame und Cepheme zu bilden. In den Patentschrift
209840/1170
(Patentanmeldungen
(CASE HR. 52288/70 (Teil 5), 52286/70 (Teil 6) und 52290/70 (Teil 9)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag sind derartige
Umwandlungen und neue bicyclische Ringverbindungen, die dadurch erhalten wurden und die antibiotische Aktivität
aufweisen, beschrieben.
Die Verbindungen der formel I können aus entsprechenden Penicillinen, die eine 3-Isocyanatgruppe aufweisen, hergestellt
v/erden, die ihrerseits leicht aus Penicillansäuren durch irgendein bekanntes Verfahren zur Umwandlung einer
Carboxylgruppe in eine Isocyanatgruppe erhalten werden
können. Das Isocyanat kann entweder mit wäßriger Säure unter Bildung eines 3-Hydroxypenicillins seine Urethangruppe
in der 3-Stellung trägt, umgesetzt werden; die ^-Hydroxyverbindungen können gewünschtenfalls anschließend
durch Umsetzen mit einem geeigneten Veresterungs- oder Verätherungsmittel
geschützt werden; die Urethane können gewünschtenfalls durch Spaltung des veresterten Carboxylteils,
was zu einer spontanen Decarboxylierung führt, in die entsprechenden freien Amine überführt v/erden; die
3-Aminoverbindung kann dann gewünschtenfalls in ein anderes
geschütztes Derivat, z.B. durch Acylierung, umgewandelt werden.
Die Umwandlung der Penicillansäure VI oder deren SuIfoxyd
in das entsprechende Isocyanat VII wird vorzugsweise durch vorherige Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid bewerkstelligt.
Derartige gemischte Anhydride und deren Herstellung sind in der belgischen Patentschrift Nr. 750 558
beschrieben.
Das Curtius'sehe Verfahren für die Isocyanatbildung ist be-
209840/1176
vorzugt, d.h. die Umwandlung in ein Säureazid gefolgt von einer Umlagerung. Das Azid kann einfach durch Reaktion des
Anhydrids mit einem Azidsalz, z.B. einem Alkalimetallazid, z.B. natrium- oder Kaliumazid, oder einem quaternären
Ammoniumazid, geeigneterweise in wäßrigem Medium gebildet werden, wobei man die Temperatur vorteilhaft unterhalb O0C,
vorzugsweise unterhalb -100C hält. Das Azid kann, um Verunreinigungen
zu entfernen, isoliert werden oder kann in situ einer Umlagerung unterzogen werden.
Die Curtius-Umlagerung kann unter neutralen oder basischen Bedingungen bewerkstelligt werden, z.B. durch schwaches Erfc
hitzen oder kann spontan eintreten und zur Bildung der 3-Hydroxyverbindung kann das so gebildete Isocyanat dann
unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden. Es ist jedoch bevorzugt, das Isocyanat schnell zu zersetzen, um
Eebenreaktionen zu vermeiden und dazu wird das Azid vorzugsweise
in einem wäßrigen sauren Medium direkt in die 3-Hydroxyverbindung, z.B. durch Behandeln mit einer wäßrigen
Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise Schwefelsäure, umgesetzt, wobei
man geeigneterweise in einem cyclischen Ätherlösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem Nitrillösungsmittel,
wie Acetonitril, arbeitet.
" Zur Bildung eines Urethans wird das Isocyanat vorzugsweise
in Gegenwart des geeigneten Alkanols oder Phenols gebildet, so daß die gewünschte Reaktion direkt eintritt und Nebenreaktionen
vermieden werden. Wasser sollte, um eine Ureidbildung oder eine Carbinolamidbildung zu vermeiden, nicht
vorhanden sein. Ein inertes Lösungsmittel, z.B. ein cyclisches Ätherlösungsmitte, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,
ein Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, können vorhanden
sein.
209840/1176
Die Veresterung oder die Verätherung des Carbinolamins
(Verbindung der Formel 1,E= OH) kann z.B. durch übliche
Verfahren bewerkstelligt werden. So kann z.B. eine Tetrahydropyranylgruppe
durch Umsetzen des Carbinolamins mit 2,3-Dihydropyran eingeführt werden, während eine Di-(2-chloräthoxy)~methylgruppe
durch Reaktion mit 2-Chloräthylortho-formiat
eingeführt wird.
Das Urethan kann durch Entesterung, gefolgt von einer spontanen Decarboxylierung, die von der Art der vorhandenen
Estergruppen abhängt, in das entsprechende Amin
(Verbindung der lormel 1,R= KEI2) umgewandelt werden.
Dazu kann geeigneterweise eine milde saure oder basische Hydrolyse, eine enzymatisch^ Hydrolyse, eine
Reduktion oder eine Hydrogenolyse verwendet werden. Venn die veresternde Gruppe eine Halogenalkylgruppe ist, kann
eine reduktive Spaltung, z.B. unter Verwendung von Zink und einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, geeigneterweise
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.
eines cyclischen Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,
2
bewirkt werden. Wenn R eine Acylamidοgruppe sein soll, kann die Aminoverbindung unter Verwendung üblicher Verfahren acyliert, z.B. acetyliert werden.
bewirkt werden. Wenn R eine Acylamidοgruppe sein soll, kann die Aminoverbindung unter Verwendung üblicher Verfahren acyliert, z.B. acetyliert werden.
Wie oben angegeben, muß das S-Atom des Penicillins entweder vor einem der oben angegebenen Umwandlungen oder danach,
z.B. nach der Bildung des gemischten Anhydrids oder
ρ
nach der Einführung der Gruppe R zu dem SuIfoxyd oxidiert werden. Die Sulfoxide können in der cc- oder ß-Konfiguration vorliegen oder eine Mischung dieser Verbindungen kann geeignet sein.
nach der Einführung der Gruppe R zu dem SuIfoxyd oxidiert werden. Die Sulfoxide können in der cc- oder ß-Konfiguration vorliegen oder eine Mischung dieser Verbindungen kann geeignet sein.
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Die Oxidation kann, wie es von Chow, Hall und Hoover
(J. Org., Chem., 1962, 27, 1381) beschrieben wurde, unter
Verwendung von Persäuren, wie Peressigsäure, Monoperphthalsaure, m~Chlorp#gbenzoesäure oder Metaperjodsäure
bewerkstelligt werden./sollte wenigstens ein aktives Sauerstoffatom pro Atom Thiazolidinschwefel vorhanden
sein, jedoch kann überschüssiges Oxidationsmittel unerwünschtes 1,1-Dioxyd ergeben. Andere geeignete Oxidationsmittel
schließen ein: tert.-Butylhypochlorit,
Phenyljoddichlorid, molekulares Chlor oder Brom oder
N-Chlorsuccinimid, wobei diese Mittel vorzugsweise in
Gegenwart einer schwachen Base, wie z.B. Pyridin, verwendet werden. Wasser sollte in dem Medium vorhanden sein
oder die anfänglichen Produkte sollten anschließend mit V/asser behandelt werden. Lösungsmittel für die Oxidation
schließen z.B. ein, Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie
Benzol und Toluol und halogenierte Eohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Chloroform oder Methylenchlorid.
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Bn allgemeinen eind die folgenden Hauptklassen für die
Aoylgruppe R CO besonders geeignet«
(I) E12CnH2n-CO, worin R11 eine Arylgruppe (carbocyclisch
oder heterocyclisch.), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe,
eine Cyclohexadienylgruppe oder eine nicht-aroiaatische oder raesoioniBche heterocyclische
Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetyl-,
substituierte Phenylacetyl-, z.B. Aminophenylacetyl-,
Acetojyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-,
Pluorphenylacetyl-, Uitrophenylacetyl-, Methylphcnylacetyl- oder Hydroxyphenylacetyl-,
B", IT-Bis- ( 2-chlor äthyl) -aminophenylpxpionyl- »
Thienyl-2- und -3-acetyl-, 4-Isoxazolyl- und substituierte
4-Isoxazolylacetyl-, Pyridylacetyl-,
letrazolylacetyl- oder Sydnonacetyl-Gruppen. Die
substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe
sein, v/obei die Arylgruppe z.B. eine Phenylgruppe oder eine Ealogenphenylgruppe,
z.B. eine Chlor- oder Bromphenylgruppe ist· Eine Acylgruppe dieser Art ist die
J-o-Chlorphenyl-S-inethylisoxazol^-yl-acetylgruppe.
(II) °nH2n+1C0"' worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff
oder Schwefelatom unterbrochen sein oder durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyanogruppe,
eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine
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Hydrosygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe
(-CO.COOH) substituiert sein· Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: Cyanoacetyl-, Hexanoyl-,
Heptanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl-
und Trichloracetyl-Gruppen,
(III) C H9 -CO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 be-
Il CL * -' fmr *
deutet· Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt
sein und gewünschtenfalls durch, ein Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel
einer derartigen Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.
(IV) RUOC~CO-, worin Ru die oben unter (I) angegebene Be-
deutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeutet
und Ev und Rw, die gleichartig oder verschieden
sein können, Wasserstoff, Phenyl-, Benayl-,
Phenäthyl- oder Medrigalkyl-Gruppen bedeuten können«.
Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: Phenoxyacetyl-,
2-Phenoxy-2-phenylacetyl-, 2-Phenoxypropionyl-,
2-Phenoxybutyryl-, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl-,
p-Cresoxyacetyl- und p-Mothylthiophenoxyacetyl-Gruppen.
(Y) E11S-C-CO-, worin Ru die oben unter (i) angegebene Be-Ev
deutung besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe bedeuten
kann und Rv und Rw die oben unter (HT) angegebene
Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger Gruppen schließen ei«: S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-,
S-ITuorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl-
und S-Benzylthioacetyl-Gruppen.
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(VI) R13Z(CH9) CO-, worin Ru die oben unter (I) angegebene
Bedeutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeuten
kann, Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel
einer derartigen Gruppe ist die S-Benzylthiopropionylgruppe.
(VII) R11CO-, vorin R13 die oben unter (I) angegebene Bedeutung
besitzt. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoyl-),
4-Isoxazolylcarbonyl- und substituierte
4-Isoxazolylearbonyl-, Cyclopentancarbonyl-,
Sydnoncarbonyl-, liaphthoyl- und substituierte
Eaphthoyl- (s.Be 2-A'thoxynaphthoyl-), Chinoxalinylcarbonyl-
und substituierte Chinoxalinylcarbonyl-Gruppon (z.B. 3-Carboxy-2-chxnoxalinylc^,rbonylgruppe)·
Andere mögliche Substituenten für die Benzoylgruppe
schließen ein Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, durch Carboxy
substituierte Phenyl-, Alkylamido-, Cycloalkylamido-^
Allylaaido-, Phenyl-(niedrig)-»alkylamido- 9
Horpholinocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl=»^ Piperidino carbonyl-, Tetrahydropyridine-, Eurfurylainido-
oder H-Alkyl-H-anilino-Gruppen oder Derivate davon
und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen stehen. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2,6-Dimethoxybenzoylgruppe,
die 2-Methylamidobenzoylgruppe und die
2-Carboxybenzoylgruppe. Wenn die Gruppe Ru eine substituierte
4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die
Substituenten, die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger 4-Isoxazolylgruppen
sind: 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl-, 3-o-Chlorphenyl-5-ϊnethyli8Oxazol-4-yl-carbonyl- und
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl-Gruppen.
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(VIII) HU-CH-CO-, worin Ευ die oben unter (i) angegebene
Bedeutung besitzt und Σ eine Aminogruppe eine substituierte
Aminogruppe (ζ·Β· eine Acylaraidogruppe
oder eine Gruppe die man durch Umsetzen der ou-Aiainoacylaraidogruppe
der 6-Seitenkette zait einem Aldehyd oder Keton, s.B. Aceton, Methylethylketon oder
Ä'thylaeetoaeetat erhielt), eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe,
eine Triaaolylgruppe, eine l'etrazoly!gruppe, eine
Cyanogruppe, Halogenatome, eine Acylo30rgruppe
(z.B. die IPorrnyloxygruppe oder eine liiedrigalkanoyl-»
oxygruppe) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet,
Beispiele derartiger Acylgruppen sind a-Aminophenylacety!gruppen und a-Carbozyphenylacetylgruppen.
(IX) Ry-C-CO-, worin Ex, Ey und Rz, die gleichartig oder
Rz
verschieden sein können, ITiedrigalkylgruppen, Phenylgruppen oder substituierte Phenylgruppen bedeuten und Rx ein Vasserstoffatoia dax-stellen kann. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die 2?riphenyliae thylcar bonylgruppe.
verschieden sein können, ITiedrigalkylgruppen, Phenylgruppen oder substituierte Phenylgruppen bedeuten und Rx ein Vasserstoffatoia dax-stellen kann. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die 2?riphenyliae thylcar bonylgruppe.
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2"
(X) (CH0),, C-CO-, worin X die unter (VIII) ange-
(X) (CH0),, C-CO-, worin X die unter (VIII) ange-
CH2' X
gebene Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von
1 bis 4 darstellt· Ein Beispiel einer derartigen
Acylgruppe ist die I-Aminocyclohexancarbonj^lgruppe.
(XI) Aminoacylgruppen, z.B. der Formel EWCH(M2).(CH2)nC0,
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt oder der Formel IiII2.CnH2nAr(CH2)mC0, worin m Null
oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η Hull, 1 oder 2 bedeuten, Rw ein Wasserstoffatom oder eine
Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine Gruppe, wie sie oben unter Ru definiert wurde und
Ar eine Arylengruppe, z.B. eine p-Phenylen- oder
1,4-Iiaphthylengruppe bedeuten. Beispiele derartiger
Gruppen sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist
die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen diejenigen, die sich von natürlich
vorkommenden Aminosäuren ableiten, z.B. die ef-Aminoadipoylgruppe oder deren Derivate, z.B. die
IT-Benzoyl-cf-aminoadeipoylgruppe oder die N-Chloracetyl-cf-aminoadipoylgruppe
ein.
Die Gruppe Il ist eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine
geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, d.h. eine Gruppe, die ohne unerwünschten Abbau anderer Molekülteile, z.B,
durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatische Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse
in eine Hydroxyl- oder Aminogruppe überführt werden kann. Geeignete geschützte Hydroxylgruppen schließen z.B. ein,
leicht spaltbare Äther- und Estergruppen, wie die Tetra-
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hydropyranyloxy- oder 4-Methoxytetrahydropyranyloxy- oder
die Di-(2-chloräthoxy)-methoxy-Gruppen, die durch milde saure Hydrolyse entfernt werden können und die Diphenylmethoxygruppen,
die leicht durch Hydrogenolyse abgespalten werden können und die Carbobenzoxy- und Trifluoracetoxy-Gruppen,
die leicht durch Hydrolyse.entfernt werden können.
Mit manchen dieser Gruppen, z.B. mit der letrahydropyranyloxygruppe,
kann ein weiteres asymmetrisches Zentrum eingeführt werden. Jedoch vermeidet die 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe
die Einführung eines derartigen asymmetrischen Zentrums«
W Geeignete geschützte Aminogruppen schließen insbesondere ein ürethangruppen, d.h. veresterte Carboxylaminogruppen.
Wie oben angegeben, können Urethane aus den entsprechenden 3-Isocyanaten hergestellt werden und stellen Schlüsselzwischenprodukte
für die Herstellung der freien Aminoverbindungen und anderer geschützter Derivate davon, wie
für die Acylate, dar. Die veresternde Gruppierung derartiger Urethane kann z.B. ein Alkoholrest sein, der leicht von
dem Urethan abgespalten werden kann, z.B. durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatisch^ Hydrolyse,
durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse. Derartige Gruppierungen schließen z.B. ein, 2-Halogenniedrigalkylgruppen,
die vorzugsweise mehr als ein Halogenatom aufweisen, z.B.
die 2,2,2-!Erichloräthyl- oder 2,2,2-Trichlor-1-raethyläthylgruppe
oder die 2,2,2-Tribromäthylgruppe oder eine 2-Bromäthyl-
oder 2-Jodäthylgruppe. Im allgemeinen sind die Halogenatome vorzugsweise Chloratome. Diese Halogenoxygruppen
können leicht durch Behandlung mit einem chemischen Reduktionsmittel unter milden Bedingungen im allgemeinen bei
Raumtemperatur oder unter Kühlen entfernt werden,, Derartige
Mittel sind im wesentlichen naszierender Wasserstoff, wie
man ihn z.B. durch die Reaktion eines Metalls, einer Hetall-
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legierung oder eines Metallamalgams auf einem Wasserstoffdonator
erhält und man kann z.B. Zink, Zinklegierungen, zcB. eine Zink-Kupfer-Legierung oder Zinkamalgam in Gegenwart
einer Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. einer Niedrigalkancarbonsäure, wie Ameisensäure oder bevorzugter
Essigsäure oder einem Alkohol, wie einem niedrigen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder ein Alkaliinetallamalgam,
wie Natrium- oder Kaliuniamalgam oder Aluminiumamalgam in Gegenwart eines Lösungsmittels, das
V/asser enthält, wie Äther oder ein niedriges Alkanol, verwenden. Zink kann.ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln,
wie Pyridin und Dimethylformamid eingesetzt werden. Es wandelt den Halogenester in ein komplexes Zinksalz der
entsprechenden Säure am. Die Säure kann dann-durch Einwirkung
protischer Lösungsmittel, wie Wasser, vorzugsweise unter sauren Bedingungen gebildet werden,, Eine Halogenaikoxygruppe
kann in ähnlicher Weise durch Behandeln mit einem Hetallsalz, das ein hohes Redoxpotential auf v/eist,
wie mit einer Verbindung des zweiwertigen Chroms* wie z.B.
Ghrom-II-chlorid oder «acetat, vorzugsweise in einem
wäßrigen Medium, das ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie ein niedriges Alkanol, eine niedrige
Alkancarbonsäure oder einen Ester, wie z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther
oder Diäthylenglykoldimethyläther ent-
2
hält, gespalten v/erden. R kann auch eine Arylmethylaminogruppe sein, wobei in diesem Pall die Abtrennung durch Hydrogenolyse, z.B. unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators bewerkstelligt v/ird.
hält, gespalten v/erden. R kann auch eine Arylmethylaminogruppe sein, wobei in diesem Pall die Abtrennung durch Hydrogenolyse, z.B. unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators bewerkstelligt v/ird.
Zusätzlich zu den oben definierten Verbindungen der allgemeinen Pormel I stellen die Azide der Formel
209840/1178
R1CONH /X
_ h 1 CON3
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, neue Verbindungen dar.
V/eitere neue Verbindungen sind die Thiazoline der Formel
II, worin R eine andere Bedeutung als- Wasserstoff hat und R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Me folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
209840/1176
2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3ct-carbonylazid-1ßoxid
Eine Lösung von 75 g (0,214 Mol) 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3cc-carbonsäure-1ß-oxid
in 750 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei r-20°C nacheinander mit 30 ml
(0,214 Mol) Triäthylamin und 21 ml (0,22 Mol) Äthylchlorformiat behandeltc Nach 45-minütigem Rühren bei -2O0C
wurde die Temperatur auf -35°C abgesenkt und es wurde eine Lösung von 21,3 g (0,328 Mol) IJatriumazid in 200 ml Wasser
mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur nicht über -200C anstieg. Die Mischung wurde dann
in 1000 ml V/asser gegossen und mit 4 χ 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 χ 300 ml
wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und 1 χ 300 ml Wasser gewaschen
und dann getrocknet und dann wurde das Volumen auf 150 ml vermindert. Bei der Zugabe von Petroläther (Siedepunkt
60 bis 800C) zu dem Konzentrat, schied sich das Säureazid
in Form von farblosen Prismen (48,2 g) aus. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft
und der Rückstand wurde aus Äthylacetat mit Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800C) kristallisiert, so daß man
eine zweite Charge des Säureazids (10 g) erhielt. Die zwei Chargen wurden vereinigt (58,2 g, 73 0Zo)1 das Material zersetzt
sich vor dem Schmelzen.
[ccj-p + 240° (£ 1,05, Tetrahydrofuran),
IR-Spektrum^ max>
(CHBr3) 3390 (NH), 21βθ (N3), I8OO
(ß-Lactam), 17IO (CON3) und I68O und I510 cm -1 (CONH).
NMR-Spektrum (100 MHz., CDCl3,?) 2,70 (CgH5), 4,02 (doppeltes
Dublett, J=4,5 Hz und 10 Hz, Hg), 5,08 (Dublett, J=4,5 Hz, H5),
5,47 (H3), 6,45 (PhCH2) und 8,31 und 8,74 ( <CH3).
Cl6H17N5°4S: C H N-S
ber..: 51,2 4,6 18,7 8,5 % gef.: 51,3 4,6 17,3 8,8 %
209840/1176
2,2~Dimethyl-3f-hydroxy-6ß-phenylacetamid openam-1ß-oxid
Eine Lösung von 115 g (0,307 Mol) 2,2-Dimethyl-3 -azidocarbonyl-6ß-phenylacetamidopenam-1
ß-oxid in 1150 ml Dioxan wurde zu"einer unter Rückfluß gehaltenen Mischung von
2070 ml Dioxan und 1035 ml Wasser, die 154 ml (0,308 Mol) 2n Schwefelsäure enthielt, gegeben. Nach 10 Minuten unter
Rückfluß wurde die Mischung schnell durch Rühren in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden unter vermindertem Druck
(< 2 mm Hg) etwa 2500 ml Dioxan abgezogen. Der Rückstand wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 4 x 500 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 500 ml Natriumhydrogencarbonat gewaschen und die Waschwäcser
mit 2 χ 200 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man einen weißen Schaum erhielt. Eine Lösung dieses Schaums in Methanol
ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen (74 g, 68 #), F = 1260C.
[aj^° + 160° (£0,75, Tetrahydrofuran),
IR-Spektrum^ mair (CHBrx) 3590 (OH), 3480 (NH), 1780
(ß-Lactam) und I675 und 15IO cm"1 (CONH).
NMR-Spektrum (100 MHz, dg-DMS0,Tf ) 2,20 (Dublett, J = 9,5 Hz,
NH), 2,70 (C6II5), 3,18 (Dublett, J = 5,5 Hz, OH), 4,28 (doppeltes
Dublett; J = 4,5, 9,5 Hz; Kg), 4,66 (Dublett, J = 4,5
Hz, H5), 4,71 (Dublett, J = 9,5 Hz, H3), 5,93 (OH.), 6,39
(PhCH2), 6,80 (CH7OH) und 8,57 und 8,78 (^CKx).
^ CH3
C15ILoN2OhS. CH^OH:
^ CHNS
ber.: 54,3 .6,3 7,9 9,1 % gef.: 54,2 6,0 8,2 9,4 %
209840/1176
Diese Verbindung konnte ebenfalls aus Benaol kristallisiert werden, so daß man ein Lösungsmittel-freies Material in Fora
von farblosen Prismen erhielt, F = 111 bis 1150C.
2,2-Dimethyl-3;-(2(-tetrahydropyranyloxy)~6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid
Eine lösung von 1,5 g (4,7 niMol) 2,2-Dimethyl-3'-hydroxy-6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid
(aus Benzol kristallisiert) in 75 ml frisch, destilliertem Dihydropyran wurde 3 Stunden
am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und das entstehende Harz auf
Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel (5 x 10 cm) mit Benzol/-Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die
zv/ei Reaktionsprodukte, die zwei Isomere (A und B) der Titelverbindung
darstellten, wurden in drei Fraktionen aus der Säule erhalten:
Isomeres A (0,47 g, 25 °/o)
Isomeres B (0,36 g, 19 i»)
Isomeres A und /A κο on c 0/\
Isomeres B (0>52 g» 27'6 /o)
Gesamtausbeute (1,35 gr 71,6 ^).
2098A0/1 176
Das Isomere A kristallisierte in Form von farblosen Nadeln
aus Äther aus, F = l40 bis l4l°C,
Hp3 + 33° (c 1, Tetrahydrofuran).
IR-Spektrum ^ maY (CHBr,) 3385 (MH), l800 (ß-Lactarn) und
1680 und 2510 cm"1 (CONH).
NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl,, X) 2,76 (C6H5), 2,82 (Dublett,
NH), 4,11 (doppeltes Dublett, J = 4,5 und 10 Hz, Hg),
4,52 (H3), 5,07 (Dublett, J = 4,5 Hz, H5), 5,22 (1-Protonen
Multiplett, OCH <0) 6,1 bis 6,6 (OCH2), 6,45 (PhCH2),
8,1 bis 8,6 (Tetrahydropyran) und 8,43 und 8,72
7,9 % 7,9 %
| S: | ber.: | 59 | C | 6 | H | 6 | N | |
| ^CH3 | gef.: | 59 | ,2 | 6 | ,5 | 6 | ,9 | |
| Π Vi TJ Π 20 2ο 2 5 |
,0 | ,6 | ,9 | |||||
Das Isomere B kristallisierte in Form von farblosen Prismen
aus Äther aus, F = 151 bis 153°C,
^7 + Ι6θ° (c_ 0,75, Tetrahydrofuran)
IR-Spektrum ^ av (CHBr7) 3^50 (NH), 1790 (ß-Lactam) und I68O
und 1510 cm"1 (CONH).
NMR-Spektrum (100 MKz, CDCl39O 2,78 (CgH5), 2,86 (NH),
4,10 (doppeltes Dublett, J = 4,5 und 10 Hz, H6), 4,70 (H3),
5,05 (Dublett, J = 4,5 Hz, H5), 6,20 (1-Protonen Multiplett/
OCH <0), 6,0 bis 6,6 (OCH2), 6,45 (PhCH2), 8,1 bis 8,6
(Tetrahydropyran) und 8,46 und 8,72
| C20H26N2O5S: | ber. : | 59 | C | 6 | H | 6 | N | 7 | S |
| gef.: | 59 | ,2 | 6 | ,5 | 6 | ,9 | 7 | ,9 | |
| ,1 | >3 | ,9 | ,9 | ||||||
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2166Q22
B e i s ρ i e 1 4
3-Benzyl-4,7-äiaza-6-oxo-2-thia-i(R),5(R)-bicyclo-[3.2.0J-h ept- 3- en
______^______«.
(a) Eine Lösung von 20,8 g (64,5 mMol) 2, 2~Dimethyl-3ί·.-hydroxy-6ß-phenylacetaInidopenam-1ß--oxid
in frisch destilliertem 2,3-Dihydropyran wurde 6 Stunden am Rückfluß
gehalten und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß man einen gelben
Schaum erhielt (vergl. Beispiel 3)· Eine Lösung des Schaumes in 300 ml Äthylacetat, das 11,1 ml (94 mMol)
Trimethylphosphot und 8 g Kaiζiumcarbοnat enthielt, wurde
24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Suspension wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck unter
Bildung eines Harzes zur Trockene eingedampft. Eine Lösung dieses Harzes in 400 ml Benzol wurde heftig mit
einer Mischung von 40 ml Trifluoressigsäure und 15 ml Wasser während 5 Minuten gerührt, wonach man die Mischung
in eine heftig gerührte Mischung you Eis und
wäßrigem Hatriumhydrogencarbonat (100 ml) gab. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige
Schicht mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiertβ Die vereinigten
Extrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das entstehende Harz wurde auf
Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel (10 χ 7 cm) mit
Benzol/Äthylacetat (3/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das Hauptprodukt enthielten,
wurden vereinigt und eingedampft. Der weiße Schaum wurde in Äther gelöst. Die Titelverbindung
schied sich in Form von farblosen Prismen (4,93 g, 35 1o) ab. 1 = 182 bis 184°C (Zers.),
+ 83° (£ 1, Tetrahydrofuran),
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UV-Spektrum λ „,„„ (Äthanol), 243 nm. (8 1,920),
IR-Spektrum S> „_ν (Fujol) 3190 (IiH), 1735 und 1710 cnf1
IDcAX »
(ß-Lactam),
MR-Spektrum (100 MHz, dg-DMSO, Ό 1,10 (HH),
2,73 .(C6H5), 4,06 (1-Protonen Multiplett, H5),
4,45 (Dublett, J = 4 Hz, H1), 6,10 (PhCH2),
H N S
ber.: 60,5 4,6 12,8 14,7
get,: 60,5 4,5 13,1 14,5
(b) Eine Lösung von 5 g (15,5 mMol) 2,2-Oimethyl-3!'-hydroxy
6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid in 200 ml trockenem
Äthylacetat, das 2,9 ml (24,6 mMol) Trimethylphosph.it
und 1 g Kaliumcarbonat enthielt, wurde 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Die DünnschichtChromatographie
(Merck Silikagel 1*254» BenZ0VÄ"fckyacetat (2/1)) er
gab die Titelverbindung (0,567 g, 17 c/0, die in Form
von farblosen Prismen aus Äther kristallisierten. Die Struktur dies-es Materials wurde durch ITPIR- und IR-Spektren
bestätigt.
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3? -[Di- (2 · -chloräthoxy)- ]-methoxy-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetainido-penam-1ß-oxid
Eine Lösung von 1 g (3»1 mMol) 2,2'-Dim ethyl-3"'-hydroxy-6ß-phenylaeetamidopenam-1ß-oxid
in 3 ml 2-Chloräthyl-orthoforraiat
wurde 30 Minuten auf 1000C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmisehung wurde dann direkt auf eine Merck
Silikagel-Säule (0,05 bis 0,2 mm, 8x5 cm) gegeben und
unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte
Produkt enthielten wurden vereinigt und eingedampft, daß man 3£-[Di-(2r-chloräthoxy)-]-methoxy-2,2-äimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid
(0,53 g, 35 ΰ/°) in Form
eines braunen Harzes erhielt.
IR-Spektrum S _ (Bromoform) 3^50 (NH), l8O7 (ß-Lactam)s
max · ^
1688 und 1510 (CONH), 1032 (S —» 0) cm" .
NMR-Spektrum (CDCl3, 100 MHz t ), 2,71 (CgH5), 2,82 (Dublett,
NH), 4,08 (doppeltes Dublett, J=IO Hz und 4,5 Hz, 6H),
4,52 (2-Protonen Singulett, 3-H und OCH(OCH2CH2Cl)2),
5,03 Dublett, J=4,5 Hz, 5-H) 6,1 bis 6,5 (8-Protonen
Multiplett (OCII2CH2Cl)2), 6,41 (PhCH2), 8,4l und 8,72
(2-CH,).
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[3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-enyl]-[bis-(2-ehloräthoxy)~methoxy]--[isopropenyl]~
raethan
Eine lösung von 0,53 g (1jO7 mHol) 3 -[Di-(2f~chloräthoxy)-J-methoxy-2,2~dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-1ß-o:x:id
in 10 ml Äthylacetat wurde mit 0,16 ml (1,4 ml-Iol) Trimethylphosphit
und 50 mg fein verteiltem Kaliumcarbonat (Calofort II) während 16 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das Kaliumcarbonat v/urde durch Filtration entfernt und
das 3?iltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man ein braunes Harz erhielt, das auf Merck 0,05 - 0,2 mm
Silikagel (2x6 cm) mit Benzol/ΛthyIacetat (5/1) als Lösungsmittel
chromatographiert wurde. Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und
eingedampft und ergaben die gesuchte Verbindung [3-Benzyl-4,7~diaza-6-oxo--2-thia-1(R),
5(R)-bicyclo-[3.2.0]-hepi;-3-enyl]-[bis-(2-chloräthoxy)-methoxyJ-[isopropenyl]-methan
(0,38 g, 78 c/o) in Form eines schwach-gelben Harzes.
UV-Spektrum λ 244 ran E*^ 1,700.
nicix · χ cm
NMR-Spektrum (CDCl3, 100 MHz, t ) 2,76 (C6H5), '1,12 und 4,43
(5-H und 6-H, Quartett J = 4,5 Hz),
4,54 A^)» 11^O (OCK(OCH2CH2Cl)2), 4,76 und 5,04
CHp
(2 breite Singuletts, /^- ) 6,12 bis 6,47 (8-Protonen
(2 breite Singuletts, /^- ) 6,12 bis 6,47 (8-Protonen
Multiplett ((OCH2CH2Cl)2), 6,18 (PhCH2) und 8,42 (CH3).
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3-Benzyl~4,7-diaza-6-oxo-2~thia-1(R),5(H)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-en
0,38 g (0,83 mMol) [3-Benzyl-4-,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),
5(R)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-enyl]-[bis-(2-chloräthoxy)-methoxy]-[isopropenyl]-metlian
wurde mit 10 ml 80 $iger Essigsäure während 3 Stunden verrührt, worauf die Dünnschichtchromatographie
eine vollständige Reaktion anzeigte. Die entstellende Lösung wurde in überschüssige wäßrige
liatriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden mit gesättigter liatriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck unter Bildung eines Harzes eingedampft. Das Harz wurde auf Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel (2 χ 10 cm)
mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatography er t. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten,
wurden vereinigt und eingedampft, so daß man einen kristallinen Feststoff von 3-Bensyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-bicyclo-[3e2.0]-hept-3-en
(0,11 g, 60 °/o) erhielt. Die ITIiR- und IR-Spektren waren im Einklang mit
dem Produkt des Beispiels 4(b).
B e i s ρ i e 1 8
2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3ct-(li-2! ,2", 2!-trichloräthoxy-carbonylamino)-penam
Eine Lösung von 46 g (0,137 Mol) 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3ö.-carbonsäure
in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -150C abgekühlt. Dann wurden 19 ml
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(0,137 Mol) Triäthylamin gefolgt von 12 ml (0,148 Mol)
Äthylchlorformiat zugegeben und die Mischung wurde während
2 Stunden bei -100C gehalten. Nach weiterem Abkühlen auf
-2O0C wurde eine Lösung von Natriumazid (7,0 g, 0,108 Mol)
in 50 ml Wasser zugegeben, wobei man die Temperatur bei < -200C erhielt. Dann ließ man die Reaktion während
30 Minuten bei -1O0C fortschreiten. Das Eingießen in 1000 ml V/asser, die Extraktion mit 2 χ 300 ml Äthylacetat,
das V/aschen mit V/asser, das Trocknen und das Eindampfen
der organischen Phase ergab 2,2-Oimethyl~6ß-phenylacetamido-penam-3
-carbonsäure-azid in Form eines Schaumes (45 g, 91 c/o).
IR-Spektrum >i nnv (CHBr,) 3400 (NH), 2150 (N,), 1790
ID CA X · J J
(ß-Lactam), 1710 (COH3), 1680 und 1510 cm"1 (COOlffi).
Eine Lösung des Säureazids (5,0 g, 0,0139 Mol) in 30 ml trockenem Benzol, das 4,05 ml (3 Äquivalente) 2,2,2-Trichloräthanol
enthielt, wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen auf ein kleines Volumen kristallisierte
die Titelverbindung in Form von Prismen aus (3»7 g, 55,5 cß>),
= 19O0C,
[tt]<p + 162,5°"'(c. 1, Tetrahydrofuran).
IR-Spektrum \? max^ (Nujol) 3333 (NH), 3200 (NH),
1789 (ß-Lactam), 1724 und I566 cm"1 (NH CO2R).
NMR-Spektrum (CDCl3,t) 2,72 (Ph), 2,91 (NH), 4,6 (6-H, 5-H
und 3-H, 3-Protonen Multiplett), 5,31 und 5,40 (AB-Quartett,
J 13 Hz CH2CCl3), 6,40 (CH2Ph), 8,58(CH3) und 8,66 (CH ).
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2,2-Diroethyl-6ß-phenylacetamido-3a-(N-2!,2',2f-trichlorathoxycarbonylamino)
-penara-1 -oxide
Eine Lösung von 1,0 g (2,6 mMol) 2,2-Dimethyl-6ß-phenyl-
^3oc-(N~2t ,2· ,2l-trichloräthoxycarbonylamido)-
penam in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf O0C
abgekühlt. Dann wurden tropfenweise 0,58 ml (1 Äquivalent) 35 °/oi-Be Per essigsäure zugegeben und man ließ die Reaktion
1/2 Stunde fortschreiten. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Feststoff. Die Dünnschichtchromatographie
zeigte die Gegenwart von drei Produkten, darunter von zwei Hauptprodukten (L 0,23 und 0,13)
an. Die Chromatographie auf Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel
(10 g) mit Benzol/Äthylacetat (1/1) als Lösungsmittel ergab zwei Hauptkomponenten (0,46 g). Eine dieser
Komponenten 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3cr-(lT-21,2» ,2'-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1a-oxid
kristallisierte aus Chloroform/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O0C) aus.
S1 = 159 bis 1630C,
[OL]^2 +113° (c.1. Tetrahydrofuran).
IR-Spektrum ^ . (Nuj öl) 3330 (NH), 3240 (NH), 178Ο
(ß-Lactam), 1740 und 12*10 (NHCO2R), 1665 und 1525 (CONH)
und IO35 cm"1 (SO).
NMR-Spektrum (CDCl3, *c ) 1,30 (NH), 270 (Ph), 4,Ml (3-H,
Dublett, J 9 Hz), 4,61 und 5,22 (6ll bzw. 5-H, AB-Quartett,
J 4 Hz), 5,15 und 5,33 (AB-Quartett, J 13 Hz, CH2CCl3),
6,40 (CH2Ph), 8,57 (CH3) und 8,62 (CH3).
C oHpnCl,N,O,.S:
18 20 3 3 5 C H Cl ' N S
18 20 3 3 5 C H Cl ' N S
ber.: 43,5 4,0 21,5 8,5 6,5 % gef.: 43,2 4,1 21,5 8,7 6,5 %
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Es zeigte sich, daß die Mutterlauge der obigen Kristallisation das nicht-kristalline 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3cX-(N-2I,2»,2'-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1a-oxid
enthielt.
IR-Spektrum V m&x (iTujol) 3300 (ITH), 1800 (ß-Lactam,
1736 und 1518 (MCO2R), 1670 und 1530 cm"1 (COIIH).
IMR-Spektrum (CDCl3, ? ) 2,70 (Ph), 4,1 (6-H, 5-H und IiH,
Multiplett), 6,45 (CH2Ph)» 8>46 (CH3) und 8»79 (cn 3)·
N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-a-isopropenyl-a-(3f-benzyl-4f,7'-diaza~6'~oxo~2«-thia-1·(R),51(R)-bicyclo-[3'.2«.0«
]-hept-3-en-7'-yl)-m
ethylamin
Eine Lösung der 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3<x~
(N-21,2',2'-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1a-oxid-
und -iß-oxid-Mischung (ca. 1:1) (1g, 2,02 mMol) (vergl.
Beispiel 9) in 10 ml wasserfreiern Äthylacetat, das 0,375 ml
(1,5 Äquivalente) Trimethylphosph.it enthielt, wurde 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter ver-
ψ mindertem Druck entfernt, so daß man einen Peststoff erhielt.
Die DünnschichtChromatographie zeigte ein neues Produkt (R^ 0,54) an, das durch Chromatographie auf Merck
0,05 bis 0,2 mm Silikagel (10 g) mit Benzol/Äthylacetat (2/1) als Lösungsmittel isoliert wurde. Die Titelverbindung
kristallisierte aus Äther aus (0,25 g, 27 CI°),
P = 141 bis 1420C,
^2 - 81,5° (c. 1, Tetrahydrofuran).
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IR-Spektrum ^ n (CHBr,) 3^40 (NH), 1760 (ß-Laetam),
ΙΠ3.Χ . j .
1745 (NHCO2R), 1610 (C=N) und 910 cm (C=CH2).
-NMR-Spektrum (CDCl3 X) 2,7 (Ph), 4,1 (5-H und NH, Multiplett),
4,45 (1-H und CH-NCO2R, Multiplett), 4,90 (=CH2),
5,22 (-CH2CCl3), 6,1 (CH2Ph) und 8,3 (CH3).
C18H18C13N3°3S:
H Cl N S
| ber.: | 46 | ,8 | 3 | ,9 | 23 | ,0 | 9 | A | 6 | ,9 |
| gef.: | 46 | ,8 | 4 | A | 22 | ,7 | 9 | ,2 | 6 | ,2 |
Beispiel 11
3-Benzyl-4,7-diaza~6-oxo-2~thia-1(R),5(E)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-en
Eine Lösung von 0,5 g (1,17 mHol) H-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-cc-isopropenyl-a~(3«-benzyl-4!,7'-diasa-6f-oxo-2'-thia-1«(R)
,51 (R)-bicyclo-[3f .2' .o']-liept-3-cn-7-yl)-iaethylamin
in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 0,2 ml (3»3 mMol) Eisessig enthielt, wurde mit 0,5 g Zinkstaub
behandelt. Die Reaktionsmischung wurde während 2 1/2 Stunden bei 200C gelagert. Nach der filtration wurde das
Piltrat unter Bildung eines Schaumes eingedampft, der mit 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser behandelt wurde. Die
organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingedampft. Bei der
Zugabe von Äther kristallisierte die Titelverbindung aus (O»175 g, 60 fo), P= 181 bis 1830C Dieses Material hatte
ähnliche physikalische Konstanten wie die des in Beispiel 4-(a) beschriebenen Produktes.
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B e i s ρ i θ 1 12
(1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-I)iiiietliyl-3-hydroxy-6-phenoxyacetainidopenam-1-oxid
Zu einer Lösung von 50 g (0,137 Mol) CiS,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl~6-phenoxyacetainidopenara-3-carbonsäure-1
-oxid in 500 ml Wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man bei -200C
20 ml,(1,1 Äquivalente) Triäthylamin gefolgt von 14 ml (1 Äquivalent) Atliylchlorformiat. Die Mischung wurde dann
1 Stunde bei -150C gehalten. Nach den Abkühlen auf -4O0C
wurde eine Lösung von 14 g (1 Äquivalent) Natriumazid
^ in 150 ml Wasser zugegeben, wobei man die Temperatur bei " 5 bis 200C hielt. Dann wurden 500 ml Wasser und 500 ml
Äthylacetat zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die Rückextraktion mit 250 ml Äthylacetat, das Vaschen
der organischen Schichten mit Wasser und mit verdünnter ITatriumhydrogencarbonatlösung, das Trocknen und das Eindampfen
ergab (iS,3S,5Rf6R)-2,2-Diinetliyl-6-pheii03yacetamido-penam-3-carbonsäure-azid-i-oxid
in Form eines Schaumes (17,3 g, 32,5 #).
IR-Spektrum>? mov (CHBr,) 3328 (NH), 21*10 (CN,),
1786 (ß-Lactam), 1700 (CON3), I678 und 15IO (CONH) und 751 cni
(Ph).
NMR-Spektrum (60MHz, CDCl33^ ) 1,71 (NH), 2,^0 bis 3,10
(Ph), 3,88 (Multiplett, J5 und 10 Hz, 6-H), 4,9^ (Dublett,
J 5 Hz, 5-H), 5,35 (Singulett, 3-H), 5,l|i| (-CH2OPh) und
8,28 und 8,71 (zxvei Methylgruppen).
209840/1176
Eine Lösung des Säureazids (15 g, 0,038 Mol) in 150 ml
Dioxan wurde zu einer am Rückfluß gehaltenen Mischung von 270 ml Dioxan und 130 ml Wasser, die 20 ml 2n Schwefelsäure
enthielt, zugegeben, Nach 10 Hinuten am Rückfluß wurde die Reaktion mit Eis gekühlt und das überschüssige
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Extraktion mit 2 χ 250 ml Äthylacetat, das Waschen mit Yfasser und mit
gesättigter ITatriumbicarbonatlösung, das Trocknen und
Eindampfen ergaben ein Öl. Man erhielt die Titelverbindung durch Kristallisieren aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt
60 bis 800C)-Mischung in Form von weißen Kristallen
(5,3 g, 41 c/o), P = 127 bis 129°C,
[α]]}1 +55,5° (£, 1,3, Tetrahydrofuran).
IR-Spektrum ^ mpir (CHBr,) 3530 (OH), 338 (NH), 1781
(ß-Lactam), I676 und 1511 (CONH) und 750 cm"1 (Ph).
NMR-Spektrum (6OMHz, CDCl3,^ ) 1,64 (NH), 2,4l bis 3,1
(Ph), 3,09 (Dublett, J 5 Hz, OH), 4,08 (Multiplett, J 5 und
10 Hz, 6-H), 4,58 (Dublett, J 5 Hz, 3-H), 4,60 (Dublett, J 5 Hz, 5-H), 5,37 (-CH2OPh), 8,57 und 8,79 (zwei Methylgruppen)
.
5 C HN S
ber.: 53,3 5,3 8,4 9,5 %
gef.: 53,2 5,4 8,2 9,2 %
209840/1176
Beispiel 13
(iR,5R)-4,7~Diaaa-6-oxo~5-phenoxj!rmethyl-2-tliiabicycla-[3.2.O]-liept-3-en
Eine Lösung von 0,5 g (1,48 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-phenoxyacetamidopenam--1--oxid
mit 15 ml Äthylacetat, die 0,3 ml (2,5 nliol) Trimethylphosphot
enthielt, vrurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Bildung eines Öles abgetrennt„ Dieses Öl wurde
über 10 g Silikagel unter Verwendung von Benzol/£thylb
acetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Hauptkompononte wurde isoliert (R- 0,3, Benzol/Äthylacetat
(1/1)) und in Porrn von farblosen Prismen aus Athylacetat kristallisiert und es zeigte sich, daß dies
die Titelverbindung war (0,12 g, 34,5 <f), i1 = 155 bis
1570C,
107° (c, 1, Tetrahydrofuran).
IR-Spektrum O max>
(CHBr3) 3386 (NH), 178O (ß-Lactam), 1619 (C=N) und 750 cm"1 (Ph).
NMR-Spektrum (βΟΜΗζ, CDCl3 ? ) 1,68 (NH), 2,5 bis 3,2 (Ph),
3,95 (Multiplett 5-H), 4,49 (Dublett, J=5Hz, 1-H) und 5,05 (O CH2 Ph).
| 56 | C | 4 | H | N | 13 | S | |
| ber. : | 56 | 4 | ,3 | 12,0 | 13 | ,7 | |
| gef. : | ,5 | 11,7 | ,2 | ||||
209840/1176
2166Q22
(3R, 5R, 6R)-2,2-Dimethyl-6-pheno^acetainido-3-- (11-2*, 2 ■, 2' trichloräthoxycarbonylamino^penam
Eine Lösung von 30 g (0,086 Mol) 6-Plienoxyacetamidopennicillansäure
(Penicillin V) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 18 ml (0,12 Mol) Triethylamin enthielt,
wurde auf -200G abgekühlt und mit 8,4 ml
(0,086 Hol) Chlorameisensäureäthylester behandelt. Die Reaktion wurde während 1 Stunde bei -200C fortgesetzt.
Nach dem Abkühlen auf ca. -500C wurde eine Lösung von
Natriumazid (5,4 g, 0,082 Mol) zugegeben (Temperatur < -200C). Die Mischung wurde dann in überschüssiges Wasser
gegossen und mit 2 χ 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organischen Schichten wurden dann mit einer gesättigten
ITatriurahydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter Bildung von (3R,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäureasid
in Form eines Schaumes (23,0 g, 72 $6) eingedampft.
IR-Spektrum >) ^^^ (CHBr3) 3386 (NH)9 21*18 (N3),
1783 (ß-Laetam), 1695 (CON3), I685 und 1515 (CONH) und
746 cm"1 (Ph)'.
NMR-Spektrum (60MKz, CDCl3, X ) 2,4 bis 3,1 (Ph und NH),
4,1 bis 4,55 (Multiplett, 6-H und 5-H), 5,40 (-CH2Ph),
5,69 (3-H), 8,42 (CH3) und 8,58 (CH3).
209840/1176
ORiQINAL INSPECTED
Eine Lösung von 5,0 g (0,0132 Mol) (3R,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäureazid
in 30 ml wasserfreiem Benzol, die 4,05 ml (3 Äquivalente) 2,2,2-Trichloräthanol enthielt, wurde 1 Stunde am Rückfluß
erhitzt. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl, das über Silikagel, (40 g) mit Benzol/Äthylacetat (3/1) als Lösungsmittel
chromatographiert wurde. Man erhielt die
Titelverbindung beim Verreiben mit Äther (2,2 g, 34 ^)
in 3?orm von weißen Prismen, 3? = 161 bis 1630C,
[α]Ώ + 106° (c 1, Tetrahydrofuran).
IR-Spektrum N max^ (CHBr3) 3390 (NH), 178Ο (ß-Lactam),
1736 und 1510 (NCOpR), I689 und I510 (CONH), und 754 cm"1
(Ph)
NMR-Spektrum (6QMHs, CDCl3,t) 2,4 bis 3,2 (Ph und NH),
4,33 (Dublett, J 5 Hz, 6-H), 4,40 (3-H und NH),
4,59 (Dublett, J 5 Hz, 5-H), 5,20 (CH9CCl,), 5,42 (CH0Ph)
und 8,50 (zwei Methylgruppen).
C18H20Cl3N3O5S:
.ber.:
gef.:
gef.:
43,5 43,5
4,1
4,2
4,2
Cl
21,4 8,5 6,5 % 20,8 8,4 6,4 %
209840/1176
(1 'R1IE1SR)-T-[T-(Il-2",2",2"-Trichloräthoxycarbonylamino-2'-methylenpropyl)-]-4
f 7-diaza-6-oxo-3-phenoxymethyl-2-thiabicyclo- [ 3«2.0 ]-hept-3-en
„____ _-______«
Eine lösung von 1,23 g (2,48 Mol) (3R,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamido-3-(H-2I,2·,2'-trichloräthoxycarbonylaniino)-penaiD
in 12,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei O0C mit 1,5 ml (3 Äquivalenten) 37 Seiger Peressigsäure
in Essigsäure behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung sich während 1 Stunde auf 220C erwärmen. Nach dem
Eindampfen wurde das entstehende Öl in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit ITatriurnhydrogencarbonatlösung gewaschen.
Das Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht ergab eine Mischung von (3R>5R,6R)-2,2-Dimethyl-6~phenoxyacet~
am id ο- 3- (Ή- 2 l ,2' ,2*-:brichloräthoxycarbonylainino)-penam-1-oxid
(1,23 g, 96,5 $).
IR-Spektrum>? mQV (CHBr,) 3^00 (NH), 1800 (ß-Lactam).
nkO und 1510 (NCO2R), 1689 und 1510 (NCOpR), 1689 und
1510 (CONH), 1040 (SO) und 750 cm"1 (Ph).
NMR-Spektrum (6-MHz, CDCl3, t ) 1,69 (NH), 2,4 bis 3,2
(Multiplett, Ph und NH), 3,82 und 4,91 (Multipletts,
J 5 Hz, 6-H bzw. 5-H, IS-Isomeres), 4,49 und 5,12 (Multipletts, J 5 Hz, 6-H bzw. 5-H, 1R-Isomeres), 3,81 und
4,01 (3-H Protonen), 5,20 (CHnCClx), 5,43 (CH0Ph),
8,52 und 8,60 "(zwei Methylgruppen, 1R-Isomeres), 8,4l und 8,71 (zwei Methylgruppen, IS-Isomeres)„
209840/1176
Eine lösung von 1,1 g (2,14 Mol) der (3R,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-ph.eno^acetaiaido-3-(H-2l
,2' ,2l-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1-o:xide
in 12 ml Äthylacetat, die 0,4 ml (3,2 mMol) Trimetliylphosph.it enthielt, wurde
16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Produkt über
12 g Sililcagel mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Man erhielt die Titelverbindung
in Form eines Schaumes (0,425 g, 41,5 $).
IR-Spektrum^ mov (CHBr,) 3396 (NH), I767 (ß-Lactam),
IU α. Λ ψ P j
1738 und 1500 (NHCO2R) und 750 cm (Ph).
NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl3,^) 2,70 bis 3,2 (Ph),
4,00 (Multiplett, J 4 Hz, 5-H), 4,44 (Dublett, J 4 Hz, l-H),
4,08 und 4,40 (-CK^ und NH), 4,75 und 4,96 (CH3OPh,
Quartett, J 13 Hz), 5,04 (=CH2), 5,22 (-CH2CCl3) und
8,21 (CH,).
209840/1176
(1R,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3-phenoxymethyl-2-thia-bicyclo-[3.2.O]-hept-3-en
Eine Lösung von 0,3 g (0,64 mMol) (1»R,1R,5R)-7-[i'-(-|
·_2" , 2", 2"-Trichloräthoxycarbonylamino-2'-methylenpropyl)-]-4,7-diaza-6-oxo-3-plienoxyi2ietliyl-2-thiabicyclo~
[;5.2.O]-hept-;5-en in 12 iqI wasserfreiem Tetrahydrofuran,
die 0,2 ml (3,1 mMol) Eisessig enthielt wurde mit 0,45 g
(6,9 mMol) Zinkstaub während 2 i/4 Stunden bei 220G behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde dann über Kieselgur filtriert und das Piltrat zu einem Harz" eingedampft. Das
Verteilen zwischen 70 ml Äthylacetat und einer verdünnten ITatriumhydrogencarbonatlösung, das Trocknen und Eindampfen
ergab das rohe Produkt. Die Chromatographie über Siliziumdioxyd (5 g) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4/1)
als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung in 3?orm von
weißen Kristallen (0,09 g, 62 $6), i1 = 152 bis 153°C.
Die anderen physikalischen Daten ähnelten denen der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung.
2098A0/1176
Claims (1)
- PatentanspruchVerbindungen der Formelo-v/orin R den Rest einer Acylgruppe R'CO mit 1 bis 21 Kohlenstoff-atomen und R eine blockierte Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten.209840/1176
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