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DE2918085A1 - Azolopyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Azolopyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2918085A1
DE2918085A1 DE19792918085 DE2918085A DE2918085A1 DE 2918085 A1 DE2918085 A1 DE 2918085A1 DE 19792918085 DE19792918085 DE 19792918085 DE 2918085 A DE2918085 A DE 2918085A DE 2918085 A1 DE2918085 A1 DE 2918085A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
substituents
carbon atoms
tetrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792918085
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R Covington
Jun Davis L Temple
Joseph P Yevich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE2918085A1 publication Critical patent/DE2918085A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P11/08—Bronchodilators
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Description

PATENTANWÄLTE
J. RBITSTÖTTBR W. KINZEBACH
PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL, DIPL. CHBM.
W. BUNTE 0958-1976) K. P. HÖLLER
DR, INQ. DR. RER. NAT. DIPU CHBM.
TBtEFONl (089) 37 OB TKLBXi B21B20B ISAR D
13AUKHSTnASSB 22, 80OO MÜNCHEN
München, 4. Mai 1979
M/20
MJ-454
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022 USA
Azolopyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
POSTANSCHRIPTt POSTKACH 780· D-8OOO MONCHBN
909846/074?
ORlGiNAl
M/20 121
MJ-454
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Tet
(D
Von der allgemeinen Formel I werden Verbindungen der allgemeinen
Formeln Ia, Ib und Ic umfaßt: '
Tet
Tet
(Ia)
(Ib)
Tet
(Ic)
In den Formeln I, Ia, Ib und Ic haben die Symbole Tet, X, Y,
2 3 Z, R und R die folgenden Bedeutungen:
Tet = IH^Tetrazol-5-yl; X = N oder CR3;
Y = S oder NH mit der Maßgabe, daß X = CR3 ist, wenn Y die Bedeutung von S hat;
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ORIGINAL INSPECTED
121 - 9 - -Q1
MJ-454 . CV I
Z = 0, S oder NH;
3
R und R bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, den Substituent A oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkenyl** e-st mit
5 bis 7 Ringatomen und bis zu 2 Ringsubstituenten, einen
Benzo-, monosubstituierten Benzo- oder disubstituierten
Benzoring, wobei die genannten Substituenten die Bedeutung von A haben; und
A ausgewählt ist aus den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, AlkenoyT, Alkylsulfonyl ,
Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanoamido, Cycloalkyl mit
3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 wahlweisen Alkylsubstituenten, Cycloalkylaikyl mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3
wahlweisen Alkylsubstituenten, wobei jeder der vorstehenden Reste bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweist, Phenyl, : Phenylmethyl, Trif1uormethyl, Nitro, .Amino, Hydroxyl,
Halogen , Carbamoyl , ■ Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 j Kohlennstoffatomen. !
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als anti-allergi;-sehe Mittel verwendbar. Einige von ihnen haben auch eine : bronchodilatorische Wirksamkeit. Ihre Wirkung als anti-aller- : gische Mittel besteht in der Inhibierung von unmittelbaren
Überempfindlichkeitsreaktionen. Verbindungen, in denen Z j
Sauerstoff bedeutet, werden bevorzugt. Insbesonders bevor- j zugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel Ia, wo- <
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ORIGINAL INßPeCTED
MJ-454
2 3 bei Z die Bedeutung von Sauerstoff und R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder den oben definierten Substituenten A bedeuten.
Weiterhin bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel Ia, wobei Z die Bedeutung von Sauerstoff hat
2 3
und R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten Benzoring bedeuten.
2 3 Insbesondere bedeutet Z = Sauerstoff und R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen monosubstituierten anellierten Benzoring, wobei der Substituent aus den obigen, unter A definierten Resten ausgewählt ist. Insbesonders bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel Ia, wobei Z = Sauerstoff bedeutet und
? 3
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen disubstituierten anellierten Benzoring bedeuten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus den obigen unter A definierten Resten ausgewählt sind.
Die bevorzugten Pyrimido/2,1 -b7benzothiazole des eben be-
2 3
schriebenen Typs, bei denen R und R zusammen einen anellierten Benzoring bilden, können durch die allgemeine Formel V beschrieben werden:
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ORIGINAL INSPECTED
M/20 121 - 11 -
MJ-454
(V)
7 R
In der allgemeinen Formel V bedeuten R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder den Substituenten A, wobei
A, Tet und Z die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen
Formel Ia. ' !
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren die Degranulation von sensitierten Mastzellen. Man nimmt an, daß Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Asthma, Heufieber, allergische
Rhinitis, Urticaria und Nahrungsmittelallergien, mittelbar verursacht werden durch die Reaktion von Immunoglobulin E, manchmal als Reagin-Antikörper bezeichnet, mit einem Antigen
auf der Zellmembrane einer Mastzelle, wodurch innerhalb der
Mastzelle Reaktionen initiiert werden, welche schließlich j Ämbozeptoren, wie z.B. Bradykinln, Histamin, Serotonin oder
die langsam reagierende Substanz A (slow reacting substance-A-SRS-A) freisetzen. Die Ämbozeptoren rufen Veränderungen in den .' Endorganen, wie z.B. in den Luftwegen, Blutgefäßen, in der Haut
und in den Schleimhäuten hervor, die dann zu den. Symptomen j eines allergischen Anfalles führen. Es wird angenommen, daß
die beanspruchten Verbindungen die Freisetzung der Ämbozeptoren j verhindern und damit allergische Anfälle verhüten. Somit sind j sie nützlich für die prophylaktische Behandlung von Personen,
die an überempfindlichkeiten der oben beschriebenen Art leiden. ■ Sie inhibieren akute allergische Anfälle wie z.B. einen asthma- j tischen Anfall.
Bevorzugte Verbindungen sind insbesondere solche, die oral : : wirksam sind, sehr niedrige Toxizitäten aufweisen, die neben \
9ö984G£
ORIGINAL INSPECTED
der inhibierenden Wirkung bezüglich Überempfindlichkeitsreaktionen eine bronchodilatorische Wirksamkeit haben und die sonst keine anderen pharmakologischen Wirksamkeiten aufweisen. Sie sind von besonderem Wert bei der prophylaktischen Anwendung bei überempfindlichen Personen zur Verhütung von allergischen Reaktionserscheinungen nach dem Kontakt mit einem für den überempfindlichen Zustand verantwortlichen Allergen.
Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß die Wirksamkeit von Testverbindungen bei der passiven kutanen Anaphylaxiereaktion i (PCA) in Ratten mit der Verwendbarkeit der aktiven Verbindungen bei der Behandlung von unmittelbaren Oberempfindlichkeitszuständen, wie z.B. Asthma, korreliert. Reagin-Antiserum von Ratten wird im wesentlichen hergestellt nach dem Verfahren von Mota, Immunology, _7_, 681 bis 699 (1964) mit männlichen Sprague-Dawley~(Carworth Farms) oder Wistar-(Harlan) Ratten '-mit einem Gewicht von 100 bis 175 g, denen intramuskulär eine Lösung von .Ovalbumin -in Salzlösung in einer Dosis von 10 mg pro kg und intraperitoneal 2 χ 10 Bordetella pertussis-j Organismen injiziert wurden. 12 Tage nach der Injektion wird i das Serum gewonnen und der Antikörpergehalt bestimmt. Diejenigen Sera, die genügend Antikörper enthalten, um nach 10-facher j Verdünnung bei dem PCA-Test einen 10 mm-Fleck auf der Rücken- [
haut von Ratten zu erzeugen, werden zusammengegeben. Die j höchste Verdünnung des Antiserums, das in der Lage ist 48 bis J 72 Stunden nach der Injektion PCAin Ratten zu induzieren, liegt nerma|- lerweise in einem Bereich von 50 bis 80. Die ausgewählten Reagin-rAntisera werden bis zur Verwendung gefroren aufbewahrt.
Für den Test werden Gruppen von 5 bis 10 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Carworth Farms), die jeweils zwischen 100 und 150 g wiegen, verwendet. 48 Stunden vor dem Test werden die Tiere durch intradermale Injektion von 0,1 ml des oben genann-
ORIGINAL INSPECTED
ten verdünnten Antiserums an verschiedenen Stellen der rasierten Rückenhaut passiv sensitiert. Es wird eine solche Verdünnung des Antiserums verwendet, bei welcher ein Fleck mit einem Durchmesser von 20 bis 25 mm nach dem Immunitätstest erhalten wird. Der Immunitätstest besteht aus einer intravenösen Injektion von 25 mg/kg Körpergewicht Ovalbumin und einer gleichen Menge von Evans blauem Farbstoff in Salzlösung. An mindestens einer Stelle wird eine höhere Verdünnung des Antiserums injiziert, damit eine genauere Ermittlung der Aktivität von weniger wirksamen Verbindungen durchgeführt werden kann. Man läßt dann einen Zeitraum von 48 Stunden verstreichen bevor den Tieren das Testarzneimittel entweder intraperitoneal oder intravenös injiziert oder oral verabreicht wird. Der oben beschriebene Immunitätstest wird 15 Minuten nach der Verabreichung des Testarzneimittels durchgeführt. Die Reaktion auf den Antigen-Immunitätstest in den sensitierten Hautbereichen macht sich durch eine erhöhte Kapillarpermeabilität und ein Auslaufen des blauen. Farbstoffes in den Bereich, der die sensitierte Stelle umgibt, [ bemerkbar. Die PCA-Reaktion wird ermittelt durch Ausmessung I des mittleren Durchmessers des Flecks auf der abgetrennten und umgedrehten Haut 20 bis 30 Minuten nach dem Immunitätstest. Bei jedem Versuch wird eine Gruppe von Kontrollieren einge- ] setzt, denen kein Arzneimittel verabreicht wird. Die prozentuale Inhibierung von PCA wird berechnet durch Ermittlung der mittle-| ren Durchmesser der Flecken von den Kontrol!tieren und den : behandelten Tieren und Errechnung der Differenz zwischen den i Quadraten der mittleren Durchmesser der Kontrol!tiere und der j behandelten Tiere und durch die Angabe dieser Differenz als ; Prozentualanteil der Quadrate der mittleren Durchmesser der Kontrolltiere. Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung } angegeben. .
j In Parallel versuchen werden verschiedene Dosen an Testverbin- ;
dung verabreicht und für den quantitativen Vergleich der Wirk-
ORlGIMAL iWSPECTED 4 6
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samkeiten unter den aktiven Verbindungen wird eine Dosis-Reaktionskurve erstellt. Die ED50. die Dosis bei der 50 % Inhibierung der PCA bewirkt wird, wird durch Interpolation bestimmt.
Bei anderen Versuchsabwandlungen läßt man verschiedene Zeiträume zwischen der Arzneimittel Verabreichung und dem Immunitätstest verstreichen, um die Dauer der Arzneimittelwirkung zu bestimmen.
Die Daten der nachfolgenden Tabelle zeigen die Wirksamkeit einer Reihe von beanspruchten Verbindungen bei dem PCA-Test an Ratten.
Antiallergische Wirkung in Ratten
Arzneimittel PCA-Reaktion ED 50 mg/kg
Beispiel 33 57 % bei 10, p.o. *
Beispiel 23 2,9, p.o.
Beispiel 24 0,064, p.o.
Beispiel 24 0,0049, i.v.
Beispiel 32 34,9 % bei 25, p.o. *
Beispiel 31 1 ,88, p.o.
Beispiel 28 39 % bei 25, p.o. *
Beispiel 22 22,4 % bei 10, p.o. *
Beispiel 15 36,1 % bei 10, p.o. *
prozentuale Inhibierung bei der angegebenen Dosis.
Die Verbindung von Beispiel 24 hat bei oraler Verabreichung an Ratt einen ungefähren LD5g-Wert von 2000 bis 5000 mg/kg Körpei gewicht. Die Verbindungen der Beispiele 23, 24,
25, 28, 31 und 32 bewirken auch eine Entspannung des spontanen Tonus, der Meerschweinchentrachea in vitro, was auf
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eine bronchodilatorische Wirksamkeit hinweist. Die Verbindung
von Beispiel 15 erweist sich bei dem Meerschweinchentracheenspiral- in-vitro-Test als unwirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Isind Säuren und bilden mit Basen Salze. Für medizinische Zwecke werden Salze
mit pharmazeutisch annehmbaren Basen bevorzugt. Daher werden
die pharmazeutisch annehmbaren Metall-, Ammonium- und Aminsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I von der vorliegenden
Erfindung umfaßt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze werden j von pharmazeutisch annehmbaren Basen und einer Verbindung der i allgemeinen Formel I erhalten. Es sind Salze, in denen das
Kation weder zur Toxizität noch zur pharmkologischen Wirksamkeit des Salzes in erheblichem Maße beiträgt. Sie stellen die
pharmakologischen Äquivalente zu den Säuren der allgemeinen
Formel I dar. Manchmal haben die Salze physikalische Eigen-
' t
'] schäften, die sie für die pharmazeutische Formulierung geeigne-; j ter machen, wie z.B. Löslichkeit, keine Hygroskopizität, Preß- '-.
! barkeit im Hinblick auf die Tablettenherstellung und Vertrag- \ lichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen die Verbindungen
für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können. Die Salze
können hergestellt werden durch Reaktion einer der Verbindun- i gen der allgemeinen Formel I mit einer Base, vorzugsweise in ;
j Lösung in einem reaktionsinerten flüssigen Medium, oder sie j
können hergestellt werden durch Metathese oder Behandlung mit i einem Ionenaustauschharz unter Bedingungen, bei denen das , Kation eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I j durch ein anderes Kation ausgetauscht wird und die ungewünschte. Species abgetrennt wird, z.B. durch Ausfällung aus der Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Eluierung von oder
Retention an einem Ionenaustauschharz. Geeignete Metallsalze
sind z.B. Natrium-, Kai ium-, Calcium-, Barium-, Magnesium-,
■ Aluminium- und Zinksalze. Die Ammonium- und Aminsalze sind
ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung, wobei diese Salze
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OWGlNAL INSPECTED
MJ-454
im wesentlichen auf dem gleichen Weg wie die Metallsalze aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Ammoniumsalze, verschiedene Amine, Aminsalze oder quaternäre Ammoniumsalze und-hydroxide können als Reaktanten eingesetzt werden. Geeignete Amine sind z.B.:
(a) primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl- oder Alkenylamine mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 C-C-Doppel bindungen;
(b) hydroxysubstituierte primäre, sekundäre und tertiäre Alkyl-! amine mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 3 Hydroxylgruppen;
(c) Alkylendiamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und ' '.
(d) heterocyclische Amine mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Heteroatomen von denen mindestens eines Stick- j stoff ist. ι
Bevorzugte Aminsalze sind Alkylamine mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylamine j mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und 3 Hydroxylgruppen und Alkylendiamine mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Geeignete Amine schließen z.B. Äthylendiamin, Triäthylamin , Tris(2-hydroxyäthyl) amin, 2-Hydroxyäthylamin, Piperidin usw. ein.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das im wesentlichen aus drei Stufen besteht und in dem nachfolgenden Schema dargestellt ist, in welchem R2, R3, Tet, X und Y die obige Bedeutung haben.
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INSPECTED
M/20 121 - 17 -
MJ-454
CN
C-CN NHCH
(II) (HD
Verbindungen der allgemeinen Formel I
In der ersten Stufe wird das Aminoazol der allgemeinen Formel II mit Äthoxymethylenmalonitril unter Bildung des Azölylaim'nomethylenpropandinitrils der allgemeinen Formel III kondensiert. Diese Stufe wird unter Bedingungen durchgeführt, die für die Kondensation von Äthoxymethylenmalonitril mit einem aromatischen Ämin üblich sind, wie z.B. durch Erhitzen in Lösung in einem
polaren organischen Lösungsmittel,wie z.B. einem niedrigen | Alkohol, einschließlich Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol j in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumalkoholat ■ einschließlich Natriummethylat, -äthylat, -propylat und Natriumbutylat oder Natriumhydrid oder Natriumamid.
In der zweiten Stufe wird eine der Nitr Πgruppen des Propandinitrils der allgemeinen Formel III in die Tetrazolgruppe überführt, ebenfalls unter üblichen Bedingungen,wie z.B. Behandlung mit Ammoniumchlorid und Natriumazid in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel oder mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran. In den meisten Fällen wird hierbei ein Azolylaminotetrazolyl propenm'tril der allgemeinen Formel IV erhalten, welches dann durch Behandlung mit einer Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert wird. In einigen Fällen wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV nicht.iso-
INSPECTED
M/20 121 - 18 -
liert, stattdessen findet die Cyclisierung statt und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib, in welcher Z die Bedeutung von NH hat.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen für die überführung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Z die Bedeutung von Sauerstoff hat, sind z.B. Erhitzen der Verbindung der allgemeinen Formel IV in konzentrierter Schwefelsäure und anschließende Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung. Andere sauere Reaktionsbedingungen können auch angewendet werden, wie z.B. die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit äthanolischer HCl oder mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure ' (48 %-ig) in Gegenwart von Trif1uoressigsäure. Unter den letzten beiden Bedingungen werden im allgemeinen Verbindungen der Formel I erhalten, in denen Z die Bedeutung von NH hat, die dann durch Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden können, in der Z die Bedeutung von Sauerstoff hat.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur'Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines Aminoazols der allgemeinen Formel II mit Äthoxymethylenmal onitril unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer starken Base unter Bildung eines Azolylaminomethylenpropandinitrils der allgemeinen Formel III, Oberführung des letzteren durch Behandlung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Aluminiumazid in das Tetrazolylnitril der allgemeinen Formel IV, oder direkt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z = NH ist und Behandlung des Tetrazolylnitrils der allgemeinen Formel IV mit einer starken Säure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z = NH ist, erhalten wird, anstelle des Tetrazolylnitrils der allgemeinen Formel IV kann es als solches verwendet werden oder zu einer Verbindung der
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ORIGINAL INSPECTED
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allgemeinen Formel I, in der Z = Sauerstoff ist, hydrolysiert werden durch Erhitzen mit konzentrierter Schwefelsäure und nachfolgender Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung. Die zuletzt genannten Hydrolysebedingungen sind gleichfalls geeignet für die Oberführung des Tetrazolylnitrils der allgemeinen Formel IV in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Z = Sauerstoff ist.
Zur Herstellung.von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z = Schwefel ist, wird eine Verbindung der allge- . ί meinen Formel I, in der Z = Sauerstoff ist, unter solchen Be- ; dingungen behände!t, -die für die Oberführung eines Carboxamids . oder Ketons in ein Thiocarboxamid oder Thion üblich sind. Ein geeignetes Verfahren besteht im Erhitzen der Oxoverbindung J mit Phosphorpentasulfid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin j als Reaktionsmedium. j
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind"! ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung, da sie als Zwischen-j produkte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen i Formel I nützlich sind. Einige der Verbindungen der allgemeinen! Formeln III und IV sind neben ihrer Nützlichkeit als Zwischen- j produkte auch in biologischer Hinsicht von Bedeutung. Die Verbindung von Beispiel 5 (eine Verbindung der allgemeinen Formel III) besitzt eine beträchtliche tracheen-entspannende Wirksamkeit ,ermittelt durch in vitro-Versuche. Bei der Entspannung des spontanen Tonus der isolierten Meerschweinchentracheaspirale ist diese Verbindung 13,2mal so wirksam wie Theophyllin Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, hergestellt in den Beispielen 14 und 17 haben eine den Verbindungen der allgemeinen Formel I vergleichbare antiallergische Wirksamkeit. Bei dem oben beschriebenen passiven kutanen Anaphylaxietest in Ratten zeigt die Verbindung von Beispiel 14 eine ED50 von 32 mg/kg und das Produkt von Beispiel 17 zeigt bei einer Dosis von 25 mg/kg eine 36,7 %-ige Inhibierung der PCA-Reaktion in
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Ratten. In beiden Fällen wurde das Arzneimittel oral verabreicht.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0C angegeben. Falls angegeben, sind die Schmelzpunkte nach dem USP-Verfahren korrigierte Werte (korr.). Die spektralen Kenndaten der magnetischen Kernresonanz (NMR) beziehen sich auf die chemischen Verschiebungen, (i) wird angegeben in Teile pro Million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan als Vergleichsstandard. Die für die verschiedenen Verschiebungen angegebene relative Fläche entspricht der Zahl der Wasserstoffatome in dem einzelnen Substituenten und die Natur der Verschiebung im Hinblick auf ; die MuI tipiizität wird angegeben als breites Singulett(bs) , Singulett (s), Multiple«: (m), Doublett(d), Triplett (t) oder Quadruplett(q) angegeben zusammen mit der Kupplungskonstante, falls sachdienlich. Die NMR-Angaben sind wie folgt (Lösungsmittel): /(relative Fläche, MuI tipiizität, J-Wert, und, in einigen Fällen, angegebene strukturelle Kenndaten). Verwendete Abkürzungen sind EtOH (Äthanol), HOAc (Essigsäure), Ar (aromatische Gruppe), Et2O (Äthyläther), DMF (Dimethylformamid), MeOH (Methanol), i-PrOH (Isopropanol), (EtO)3CH (Orthoameisensäureäthylester), Nujol (Mineralöl), DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), IR (Infrarot), KBr (Kaliumbromid), EtOAc (Äthylacetat), d (Zersetzung), TLC (Dünnschichtchromatographie). Andere Abkürzungen sind gebräuchlich und haben eine feststehende Bedeutung. Die beschriebenen Infrarotspektren sind lediglich als Absorptionswellzahl (cm~ ) angegeben, d.h. einem Kennwert für die funktionelle Gruppe. In einigen Fällen sind strukturelle Eigenschaften angemerkt. Bei den IR-spektroskopischen Untersuchungen wurde KBr als Preßlingshilfsstoff verwendet, falls nicht anders angegeben.
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aiNAL* SNSPEGTED
Beispiel Γ 2-/"(5,7-Dimethylbenzothiazol -2-yl imino)methylen7-propandinitril.
2-Amino-5,7-dimethylbenzothiazoT wurde hergestellt durch Umsetzung von 3,5-Dimethylanilin mit Ammoniumthiocyanat und anschließender Umwandlung des erhaltenen N-(3 ,5-Dimethylphenyl)-thioharnstoffe mit Brom und Chloroform (Barnikow und Bodeker * Ber. 100(5), 1394), Schmelzpunkt 142 bis 144°. 2-Amino-5,7-.dimethylbenzothiazol, 6,16 g (34,5 mMol), wurde zu einer Lösung , eines erbsengroßen Natriumstückes in 40 ml wasserfreiem Äthanol, hinzugefügt. Zu dieser Mischung wurde Äthoxymethylenmalonitril, 4,22 g (34,5 mMol),hinzugefügt und die Mischung wurde etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 1000C getrocknet. Man erhielt 6,93 g (72,7 %) ; des gewünschten Produktes in Form eines gelben Feststoffes, ; Schmelzpunkt 239 bis 241°. Ein kleiner Anteil wurde aus 95 %-igem Äthanol umkristallisiert und analysiert, Schmelzpunkt 241 bis 243°.
Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C13H10N4S.
Verschiedene Aminoazole, dargestellt in den Beispielen 2 bis 11, wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 substituiert und man erhielt die aufgelisteten Verbindungen.
Beispiel
Aus 2-Aminobenzothiazol erhält man 2-/(Benzothiazol-2-ylamino)methylen_7prop'endinitril ; Ausbeute 67 %, Schmelzpunkt 186 bis 187° ohne Umkristallisation. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C11HgN4S.
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Beispiel
Aus 3-Amino-4H-1 ,2,4-triazol erhält man 2-/7(4FM ,2,4-triazol-3-yl)amino7methylen7propendinitril, Ausbeute 88 %, umkristaliisiert aus IPA/DMF 1:3, Schmelzpunkt 295,0 bis 302,5° unter Zersetzung. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel CgH^Ng.
Beispiel
Aus 2-Amino-6-nitrobenzothiazol erhält man 2-//(6-Nitrobenzothiazol-2-yl )amino7-methylen7propandinitril , Ausbeute 45 %, umkristallisiert aus Acetonitril, Schmelzpunkt 249,5 bis 251,5°, Die C-H-N-S-Analyse bestätigte die Formel C11H5N5O2S.
Beispiel
Aus 2-Amino-4-methylthiazol erhält man 2-///X 4-Methylthiazol-2-yl)amino7methylen7propandinitril , Ausbeute 82,6 %, umkristallisiert aus Acetonitril, Schmelzpunkt 184,5 bis 188,5°. Die C-H-N-S-Analyse bestätigte die Formel C3H6N4S.
Beispiel
Aus 2-Amino-4-phenylthiazol erhält man 2-//(4-Phenylthiazol-Z-yl)amino7methylen7propandinitril, Ausbeute 76,6 %, umkristallisiert aus Acetonitril, Schmelzpunkt 226 bis 228° unter Zersetzung. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C1^HgN-S.
Beispiel
Aus 2-Amino-5 ,6-dihydro-4H-cyclopentathiazol erhält man 2-/*/"( 5,6·
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insi%;ted
Dihydro-^-cyclopentathiazol -2-yl )amino7methylen7propandinitril , Ausbeute 73 %, umkri.stal 1 isiert aus Acetonitril, Schmelzpunkt 189,0 bis 192,0° unter Zersetzung. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C10HgN4S.
Beispiel 8
Aus 2-Amino-6-methoxybenzothiazol erhält man 2-/T6-Methoxybenzothiazol-2-ylamino)methylen7propandinitril , Ausbeute 57 %, umkristallisiert aus Acetonitril, Schmelzpunkt 189 bis 190°. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C14H12N2O4S.
Beispiel
Aus 2-Amino-5,6-dimethylbenzothiazol erhält man 2-/"(5,6-Dimethylbenzothiazol-2-ylamino)methylen7propandinitril , Ausbeute 43 %, umkristallisiert aus Acetonitril, Schmelzpunkt 231°.
Beispiel 10
Aus 2-Amino-5-methoxybenzothiazol , hergestellt durch Umsetzung von N-(3-Methoxyphenyl)thioharnstoff mit Brom in Chloroformlösung, erhält man 2-/"(5-Methoxybenzothiazol-2-yl imino)methy-Ien7propandinitril , Ausbeute 64,8 %, Schmelzpunkt 238 bis 242°. Die IR- und NMR-Spektren bestätigten das Vorliegen dieser Verbindung.
Beispiel \\_
! Aus 2-Aminothiazol erhält man 2-/Z"(Thiazol-2-yl )amino7methylen7- ! propandinitril, Ausbeute 70 %, umkristallisiert aus IsopropanolJ
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ORIGINAL INSPECTED
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Schmelzpunkt 169 bis 170'
Beispiel 12
N-/2-Cyano-2-(1FO tetrazo!-5-yl)äthenyl7-5,7-dimethylbenzothiazt 2 - a m i η .
Das in Beispiel 1 hergestellte Propandinitril-Zwischenprodukt, Natriumazid und Ammoniumchlorid ließ man unter den folgenden Bedingungen reagieren: 0,0216 Mol von jedem der drei Reaktionsteilnehmer wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und 16 Stunden auf 800C erhitzt. Die Mischung ließ man dann auf Raumtempei tür abkühlen und verdünnte dann mit einem gleichen Volumen Wasser, wobei sich ein Feststoffniederschlag bildete. Der Nied( schlag wurde durch Zugabe von 1N Natriumhydroxid zu der Mischur wieder in Lösung gebracht, und die Lösung filtriert. Die Lösunc wurde dann in genügend 3N HCl gegossen, um die entstehende Mischung anzusäuern und das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen. Die Ausbeute war quantitativ. Ein kleiner Anteil wurde aus Dimethylformamid/Acetonitril umkristallisiert und ergab einen Schmelzpunkt von 250 bis 253°. Die C-H-N-Analyse bestätig te das Monohydrat des gewünschten Produktes mit der Formel
Die in den Beispielen 2 bis 11 hergestellten Zwischenprodukte werden in einer dem Beispiel 12 ähnlichen Art und Weise umgesetzt und man erhält die in den Beispielen 13 bis 22 beschriebenen Produkte. Es werden praktisch quantitative Ausbeuten erhalten und im allgemeinen können die Produkte ohne Umkristal1isation weiter umgesetzt werden.
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ORIGINAL INSPECTED . ·.
COPY *
Beispiel 13
Aus der Verbindung von Beispiel 10 erhält man 3-/(5-Methoxybenzothiazol-2-yl)amino7~2-( 1H_-tetrazo! -5-yl)-2-propennitril .
Beispiel 14 :
Aus der Verbindung des Beispiels 2 erhält man N-/2-Cyano-2- ; (1IH-tetrazol -5-yl )-äthenyl7benzothiazol -2-amin ; umkristal 1 isiert aus Isopropanol ; Schmelzpunkt 263,0 bis 265,0° unter Zersetzung! Die C-H-N-Analyse entsprach dem Viertel-Hydrat des gewünschten
Produkts mit der Formel C1^7N7S*1/4H2O. Im IR-Spektrum zeigte sich die CN-Absorptionsbande, wodurch die zugeschriebene Struk-j tür bestätigt wurde. j
Beispiel 15
3 5 7- D i hy dr 0 -6 -(1JH- te tr a zol -5-yl )~s-triazol o-/*1 ,5-a/pyrimidin-7 - i m i η.
Wenn man die Verbindung von Beispiel 3 dem Verfahren von Beispiel 12 unterwirft, erhält man Imino(tetrazolyl)pyrimidin anstatt dem erwarteten (Tetrazolyl)propennitril entsprechend demjenigen das in Beispiel 12 erhalten wurde. Schmelzpunkt: erweicht bei 216 bis 217° unter leichter Zersetzung und erstarr dann wieder, es schmilzt bis 360° nicht. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel CgH5N9 und das IR-Spektrum bestätigte die Pyrimidinstruktur insofern, als keine der"CN-Gruppe· entsprechende IR-Absorption beobachtet werden konnte.
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ORIGINAL INSPiÜTlB COPY
Beispiel 1_6_
Aus der Verbindung von Beispiel 4 erhält man N-/2-Cyano-2-( 1jltetrazol-5-yl)äthenyl/-6-nitrobenzothiazol-2-amin. Ausbeute 66 %% umkristall isiert aus Dimethylformamid·, Schmelzpunkt 189 bis 192°. Die Anwesenheit der CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Beispiel \J_
Aus der Verbindung von Beispiel 5 erhält man 3-/"(4-Methylthiazol -2-yl )amino7-2-( !l^-tetrazol -5-yl)-2-propenni tril in Form eines gelben Feststoffes. Schmelzpunkt: verfärbt sich dunkel bei 245 bis 280° ohne zu schmelzen. Die Anwesenheit der CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Beispiel 18
Aus der Verbindung von Beispiel 6 erhält man 3-/"(4-Phenyl thia- ί zol-2-yl )amino7-2-(1F[-tetrazol-5-yl)-2-propennitril , Schmelz- : punkt 198 bis 200°. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel ■ C13H9N7S. Die Anwesenheit der CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Beispiel 19
Aus der Verbindung von Beispiel 7 erhält man das 3-/(5,6-Dihydro-4]i-cyclopentathiazol -2-yl )aminq7-2-( 1iH-tetrazol r,5-yl )-propennitril.
§09846/074?
ORlGINAU INSPECTED
M/20 121 - 27 -
Beispiel 20
Aus der Verbindung von Beispiel 8 erhält man das N-/2-Cyan-2-(IH^tetrazol-5-yl)äthenylJ-6-methoxybenzothiazol-2-amin in Form eines dunkel-gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 231 bis 235° unter Zersetzung.
B e i s ρ ie I 2,1
Aus der Verbindung von Beispiel 9 erhält man das N-/2-Cyan-2-(1H^-tetrazol -2-yl )äthenyU-5 ,6~dimethylbenzothiazol -2-amin; Schmelzpunkt 224 bis 228° unter Zersetzung. Das IR-Absorptions-' Spektrum zeigte die Anwesenheit von Wasser an (das Produkt ist ein Hydrat) und bestätigte die Struktur durch die Anwesenheit i der CN-Bande. ι
Beispiel 22
6- (1^-Tetrazol -5-yl) -5H--thiazol/3,2-a/pyrimi din-5-imi η .
Das Produkt, das man aus der Verbindung von Beispiel 11 durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 12 in 40 %-iger Ausbeute j erhält, zeigte keine CN-Absorptionsbande im IR-Spektrum. Es wurde gereinigt durch Auflösung in wäßriger Kaiiumcarbonatlösung und Ausfällung mit Essigsäure. Schmelzpunkt über 350°. Die C-H-N-Elementaranalyse bestätigte die dem als Monohydrat erhaltenen Produkt zugeordnete Struktur mit der Formel C7H5N7S-H2O.
oroO,NAL .NSPB0TEP 90 98 46,0.7*7
Beispiel 23
3-(1h[-Tetrazol-5-yl J^-pyrimido/^ ,1-b/benzothiazol -4-imin-Hydrochlorid.
Die Verbindung von Beispiel 14, 3 g (0,011 Mol), wurde in 50 ml
2N HCI in wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Mischung wurde
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während sich ein gelber Niederschlag bildete. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur
abkühlen und gewann das Produkt durch Filtrieren. Ausbeute
1,9 g (60 %), umkristallisiert aus Dimethylformamid, Schmelzpunkt 274,0 bis 275,0° unter Zersetzung. Die C-H-N-Analyse
bestätigte die Formel C11H7N7S
Beispiel 24
3-(1 HTetrazol -5-yl )-4H^-pyrimido//2 ,1 -b/benzothiazol -4-on . j
Die Verbindung von Beispiel 14, 350 mg (0,0013 Mol), wurde
unter Erhitzen in etwa 10 ml 48 %-iger wäßriger HBr-Lösung
gelöst, zu welcher 5 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt wurden. ; Nach etwa 20 Minuten bildete sich ein gelber Niederschlag, > der abgetrennt und getrocknet wurde; Schmelzpunkt 328 bis 329°
unter Zersetzung. Die C-H-N-Analyse ergab Werte entsprechend I dem Hemihydrat mit der Formel C1 ,.HgNgOS* 1 /2HpO. Diese Verbindung konnte auch in wasserfreier Form erhalten werden durch j Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 23, 0,11 Mol, durch ; 20-minütiges Erhitzen mit 100 ml Trifluoressigsäure und 20 ml
48 %-iger wäßriger HBr-Lösung auf dem Wasserdampfbad. Nach der j Zugabe von Wasser, 50 ml, und dem Abschrecken der Mischung ; erhielt man einen Niederschlag von 11,6 g 3-( 11^-Tetrazol -5-yl)-! 4F[-pyrimido/'2,1-b:7benzothiazol-4-imin-Hydrobromid, welches j durch Filtrieren abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde durch ' Destillation eingeengt und das gewünschte Produkte kristalli- '
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ä ORIGINAL
H J - 4 b H
sierte in einer Ausbeute von 2g (7 %) aus. Es wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhielt einen hellgelben Feststoff, Schmelzpunkt 317,0 bis 318,0° unter Zersetzung, Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C11HgNgOS.
Beispiel 25
7,9-Dimethyl-3-(1H^tetrazol-5-yl)-4^-pyrimido/2,1-b/benzothiazol-4-on. ;
Die Verbindung von Beispiel 12, 7 g, wurde vorsichtig zu 21 ml konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt. Es folgte eine erhebliche Schaumbildung und nachdem die Reaktion abgeflaut war, wurde die Mischung 15 Minuten lang auf 100° erhitzt. Anschließend wurden 7 ml Wasser vorsichtig hinzugefügt und es wurde weitere 15 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde dann mit einigen Volumen; Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff wurde durch | Filtrieren gewonnen. Das Produkt wurde aus Dimethylformamid/Acej tonitril umkristallisiert und ergab 2,35 g eines dunklen gelbbraunen Feststoffes; Schmelzpunkt 293 bis 295° unter Zersetzung; Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C13H10NgOS. ' j
Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 25 auf die Zwischen-ί produkte der Beispiele 13 und 16 bis 22 erhält man die in den j j Beispielen 26 bis 33 angegebenen Verbindungen. j
Beispiel 26
7-Methoxy-3-(1H-tetrazol -5-yl )-4H_-pyrimido/"2 ,1 -b/benzothiazoT-4-on.
Diese Verbindung wird aus dem Produkt von Beispiel 13 nach
909846/07 47 ^1n., 1NSSEctED
M/20121 - 30 -
dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt.
Beispiel 27 8 -Ni tr ο -3- (1]l·- tetrazo! -5-yl )-414-pyrimido/'2 ,1 -b/benzothiazol -4-on
Diese Verbindung wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung von Beispiel 16 nach dem Verfahren von Beispiel 25. Schmelzpunkt 308 bis 310° unter Zersetzung ohne Umkristallisation , j Ausbeute 73,8 %. Die C-H-N-Elementaranalyse bestätigte, daß das j Produkt in Form des Sesquihydrats mit der Formel C11H5N7O3S-Ij-B-' H^O vorlag. Das IR-Spektrum und die massenspektroskopische Analyse stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 28
3-Methyl-6-(1ji-tetrazol-5-yl )-5h[-thiazolo£3 ^-a/pyrimidin-S-on. ;
Diese Verbindung erhielt man aus der Verbindung von Beispiel 17 nach dem Verfahren von Beispiel 25. Ausbeute 90,6 %% umkristalli siert aus Dimethylformamid·, Schmelzpunkt 316,0 bis 319,0° unter Zersetzung. Die C-H-N-S-Analyse bestätigte die Formel CgHgNgOS. Das IR- und NMR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Beispiel 29 3-Phenyl-6-(1H^-tetrazo!-5-yl J-BH^-thiazolo/S ,2-a/pyrimidin-5-on.
Diese Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 18 nach dem Verfahren von Beispiel 25 erhalten. Ausbeute 69 %\ Schmelzpunkt 258 bis 262° unter Zersetzung. Das IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
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Beispiel 30
3-(1F[-Tetrazol-5-yl)-4]i-pyrimido/2,1-b7-(5i6-dihydro-4Ii-cyclopentathiazol).
Diese Verbindung erhält man aus der Verbindung von Beispiel 19 nach dem Verfahren von Beispiel 25.
Beispiel 31 . j
8-Methoxy-3-(1F[-tetrazol-5-yl)-4f[-pyrimido/'2s1-b/benzothiazol-4-on.
Diese Verbindung erhält man durch Cyclisierung der Verbindung von Beispiel 20 nach dem Verfahren von Beispiel 25 in einer Ausbeute von 46 %. Die Verbindung schmilzt bis 300° nicht. Die C-H-N-Analyse bestätigte die Formel C12HgNgO2S und das IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur ebenfalls. ;
Beispiel 32 \
7,8-Dimethyl-3-(1IH-tetrazol -5-yl )-4H^pyrimido/"2,1 -b/benzothiazol ·ν4-οη. !
Diese Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 21 nach dein Verfahren von Beispiel 25 erhalten. Ausbeute 92,6 %\ umkristall ijsiert aus Dimethylformamid; Schmelzpunkt 328,0 bis 346,0? unter ] Zersetzung. Die Elementaranalyse bestätigte die Formel C^H^nNgOS und das IR-Spektrum stimmte mit der zugeordneten Struktur überein.
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OWQlNAL INSPECTED
~32"
Beispiel 33 6-(1 Jf-Tetrazol-5-yl )-5^-thiazo!o/*3,2-37PyHmIdIη-5-on .
Diese Verbindung erhält man aus der Verbindung von Beispiel 22 nach dem Verfahren von Beispiel 25. Sie wurde in 77,2 %-iger Ausbeute erhalten und zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert; Schmelzpunkt 336,0 bis 338,0° unter Zersetzung.
Analyse für C7H4NgOS:
C HN
ber.: 38,18 1,83 38,16 %
gef.: 38,57 2,43 37,95 %
Beispiel 34
Kaliumsalz von 3-(1H-Tetrazol -5-yl )-4F[-pyrimido/2 ,1 -b/benzothiazol-4-on.
Es wurde eine Lösung von 2,44 g (0,037 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol hergestellt und auf dem Wasserdampfbad erwärmt Die Verbindung von Beispiel 24 (0,037 Mol) wurde hinzugefügt. Sie löste sich nicht sondern bildete KVdmpchen, die dann unter fortgesetztem Erhitzen und Rühren allmählich einen weißen Niederschlag ausbildeten. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und trennte den Niederschlag ab. Ausbeute 7,57 g\ Schmelzpunkt 338 bis 340° unter Zersetzung. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 336,0 bis 339,0° unter Zersetzung. Die C-H-N-S-Analyse bestätigte das Sesquihydrat der Formel C11H5NgOS Κ·1,5 H2O. Das NMR- und IR-Spektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
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Beispiel
35
3-(1j4-Tetrazo1-5-yl )-4H^pyrimido/2,1-b/benzothiazol -4-thion.
Die Verbindung von Beispiel 24, 0,02 Mol, und 12,0 g (0,054 Mol) P2S5 in 125 ml Pyridin wurden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in 1 Liter einer Mischung von Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und der Feststoff in verdünnter NaOH gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das-FiItrat angesäuert, wobei das gereinigte Produkt ausfiel. Es wurde durch Filtrieren gewonnen. j
■ " i
Die Spektraldaten einer Reihe von Verbindungen der obigen Beispiele sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.
TABELLE I Beispiel Spektraldaten
NMR
(DMSO-dfi) 2,82 (3, m) 7,35 (1°m), 8,26 (1, s)
(DMSO-dc) 7,90 (4, m) 8,62 (1, s), 11,20 (s, bs)
(DMSO-dK) 8,66 (1, s), 9,02 (.1, s), 9,10 (2, bs)
(DMSO-d.) 2,27 (3, m), 6,80 (1, m), 8,29 (1, s) 8,73 (1, bs)
IR
780, 1075, 1280,
1350, 1490, 1550,
1640, 2220, 3100, 3300
760, 1280, 1470,
1530, 1560, 1645,
2235, 3080, 3170
780, 1150, 1200,
1340, 1480, 1540,
1610, 165O3 2500, 3330
750, 1050, 1330,
1450, 1540, 1570,
1580, 1650, 2220, 3090
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Tabelle I (Fortsetzung)
- 34 -
Beispiel 22
24 (wasserfrei)
NMR
(CF^COOH) 8,30 (1, d, 5,015Hz), 8,81 (1 , d, 5,0 Hz) 9,82 (1, s)
(DMSO-dJ 8,00 (2, m) 8,61 (2° m), 9,49 (1, s)
(CF3COOH) 8,12 (3, m) 9,40 (m, 1), 9,62 (1, s)
(DMSO-dfi) 2,47 (6, s) 7,31 (1, s), 8,66 (1, s) 8,88 (1, s)
(CF3COOH) 3,10 (3, m) 7,34 (1, m), 9,47 (1, s)
(CF3COOH) 4,10 (3, s) 7,67 (2, m), 9,30 (1, m)
Probe unlöslich
(CF3COOH) 8,05 (1, d, 5,0 Hz) 8,72 (1 , d, 5,0 Hz) 9,68 (1, s)
(D2O mit HDO = 4,80 ppm als Bezug) 7,2 (3, m) 7,89 (1, s), 8,20 (1, m) 720, 760, 1055, 1320, 1520, 1590, 1695, 3070, 3130
770, 1280, 1340, 1510, 1568, 1590, 1645, 2690, 3110
782, 1000, 1260, 1340, 1500, 1540, 1590, 1675, 3140
780, 1040, 1305, 1340, 1500, 1530, 1670, 3170
780, 1030, 1340, 1410, 1485, 1580, 1690, 3120
775, 1050, 1160, 1280, 1340, 1510, 1600, 1665, 3130
775, 1030, 1280, 1330, 1495, 1530, 1580, 1670, 3110
750, .825, 1040,
1300, 1350, 1485,
1530, 1580, 1680, 3120
780, 1000, 1250, 1325, 1440, 1520, 1650, 3430
Die in Tabelle II aufgeführten Diazole wurden nach den Verfahren von Beispiel 1, 12 und 25 umgesetzt zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, die ebenfalls in der Tabelle aufgeführt sind.
«^n 909846/O74?
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TABELLE II Zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel Ia Beispiel Nr. Thiazol-Ausgangsverbindung
2-Amino-5-octylthiazol*
2-Ami no-4,5-dimethylthiazol*
2-Ami ηο-4 j 5,6,7-tetrahydrocyclohexathiazol*
2-Amino-5-äthenyl-4-methyl thiazol*
2-Amino-5-äthinyl-4-methyl thiazol*
2-Amino-4-methyl-5-phenylthiazol*
2-Amino-4-methyl-5-(phenyl methyDthiazol*
2-Amino-4-methyl-5-sulfothiazol+ 2-Amino-5-brom-4-methylthiazol+ 2-Amino-4-methyl-5-nitrothiazol + 2 ,5-Diamino-4-methyl thiazol**
2-Amino-5-hydroxy-4-methylthiazol**
2-Amino-5-methoxy-4-methylthiazol++
2-Amino-5-jod-4-methylthiazol
Endprodukt (R2,R3)
2-Octyl, H
2,3-Dimethyl
2,3-Tetramethylen 2-Äthenyl-3-methyl
2-Äthinyl-3-methyl
3-Methyl-2-phenyl
3-Methyl-2-(phenylmethyl)
2-Sulfo-3-methyl 2-Brom-3-methyl 2-Nitro-3-methyl 2-Amino-3-methyl 2-Hydroxy-3-methyl
2-Methoxy-3-methyl 2-Jod-3-methyl
9098AS/07
OWGINAL INSPECTED
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Tabelle II (Fortsetzung)
Beispiel
Nr. Thiazol-Ausgangsverbindung
50
51 52
53 54
55 56 57
58 59
2-Amino-5-(isopropylthio)-4-methylthiazol++
2-Amino-5-(2-buten-1-yl)thiazol
2-Ami no-4-(cyclohexyl methyl)thiazol
2-Amino-5-cyanomethylthiazol
2-Amino-4-methyl-5-(methylsulfinyl)thiazol*
2-Ami ηο-4-methyl-5-(methylsulfonyl)thiazol*
5-Acety1 ami no-2-ami no-4-methyl thiazol*
2-Amino-5-carbamoyl-4-methyl thiazol*
2-Ami no-5-cyan-4-methylthiazol*
2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4-methyl thiazol*
Endprodukt (R2,R3)
2-(Isopropylthio)· 3-methyl
2-(2-Buten-1-yl)
3-Cyclohexylmethyl
2-CH2CN, H i
2-(Methylsulf1-nyl)-3-methyl
2-(Methylsulfonyl)-3-methyl
2-(Acetylamino)-3-methyl
2-Carbamoyl-3-methyl
2-Cyan-3-methyl
2-Äthoxycarbonyl-3-methyl
* Hergestellt nach dem Verfahren von Tartell et al, J.Amer. Chem. Soc, 72, 3138 (1950) oder Byers et .al , Org.Syn .CoI 1. Vol. 3, 332 TT955) oder nach entsprechend abgewandelten Verfahren.
Herstellbar aus 2-Amino-4-methylthiazol durch übliche elektrophile Sulfonierungs-, Halogenierungs- oder Nitrierungsverfahren.
** Herstellbar durch katalytische Hydrierung von 2-Amino-4-methyl-5-nitrothiazol.
2-Amino-4-methylthiazol kann acetyliert werden und man erhält 2-Acetylamino-4-methylthiazol, welches dann diazotiert wird. Das erhaltene Diazoniumsalz kann dann durch bekannte Verfahren in die angegebenen Ausgangsmaterialien überführt werden. Die 2-Acetylaminogruppe wird dann hydrolysiert und man erhält das angegebene 2-Aminothiazol-Ausgangsmaterial.
909846/0747
ORIGINAL INSPECTED
M/20 MJ-454
TABELLE III
Zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel V
Beispiel 7 8
Nr. Benzothiazo!-Aus gangs produkt Endprodukt (R ,R ) '
60 61 62 63 64 65 66 67
2-Amino-4-methylbenzothiazol
2-Amino-5-methylbenzQthiazol
2-Amino-6-methylbenzqthiazol
2-Amino-7-methylbenzöthiazol
2-Ami no-5,6-dimethoxybenzothiazol
2-Amino-4-chlorbenzothiazol
2-Diaminobenzothiazol
6-Acetyl ami no-2-ami no-benzo thiazol
2-Amino-6-cyanbenzothiazol
2-Ami ηο-6-carbamoylbenzothiazol
2-Am^no-6-äthoxycarbony^benzothiazol
2-Ami no-6-methylthiobenzothiazo!
2-Amino-6-(methylsulfinyl)benzothiazol
2-Amino-6-methy!sulfonyl benzothiazol 6-CH3, H 7-CH3, H 8-CH3, H 9-CH3, H 7,8-Dimethoxy 6-Chi or, H 6-NH2, H 8-CH3CONH, H
8-CN, H 8-NH2CO, H 8-CO2C2H5, H
8-CH3S, H 8-CH3SO, H
8-CH3SO2, H
9Ο9Θ46/0Η7
ORIGINAL INSPECTED
M/20 121
MJ-454
Tabelle III (Fortsetzung)
Beispiel Nr. Benzothiazol-Ausgangsprodukt
74 2-Amino-6-sulfobenzothiazol+
75 2-Ami no-5-äthenylbenzothiazol
76 2-Amino-4-acetylbenzothiazol
77 2-Amino-5-alkyloxybenzothiazol
78 2-Ami ηο-6-(eye lop ropy!methyl)-benzothiazol
79 2~Amino-4-(äthylcyclopropyl)-benzothiazol
80 2-Amino-5-äthinylbenzothiazol
81 2-Amino-5-phenylbenzothiazol
82 2-Amino-5-(phenylmethyl)benzothiazol
83 2-Amino-5-tr ifluormethylbenzothiazol
84 2-Amino-6-trifluormethyIbenzothiazol
Endprodukt (R7,R8) 8-SO3H, H 7-CH2=CH, H 6-CH3CO, H 7-CH2=CHCH2O, H 8-t>-CH2> H 6-C2H5A
7-HC=C, H
7-C.H,-, H b 0
7-C6H5CH2
7-CF3, H
i H
* Herstellbar nach dem Verfahren von Barnlkow et al, Ber, 100(5), 1394, (1967).
+ Hergestellt durch Sulfonierung von 2-Acetylaminobenzothiazol und Hydrolyse der Acetylaminogruppe.
Beispiel
2-/(Benzimidazol-2-ylimino)methylenjpropandinitril.
Dieses Zwischenprodukt wird erhalten durch Kondensation von 2-Aminobenzimidazol und Äthoxymethylenmalonitril entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1. Ausbeute 91 %. Die Identität
909846/0747
ORlGfNAL INSPECTED
der Verbindung wurde durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.
Schmelzpunkt 320 bis 325° (schrumpft bei 290°). TLC auf Siliciumdioxid, CHCl3/Me0H 3:1, Rf 0,8.
Beispiel 86
N-/2-Cyan-2-(1IH)-tetrazol-5-yl )äthenyl7ben ζ imidazo! -2-ami n.
Diese Verbindung erhält man aus der Verbindung von Beispiel 12
nach dem Verfahren von Beispiel 85. Ausbeute 75 %% Schmelz- i punkt 340 bis 345° unter Zersetzung (verfärbt sich schwarz bei
300°). Die Identität wurde durch IR-Spektren bestätigt.
Be i s ρ i e 1 87 \
3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido/1 ,2-a7benzimidazo!-4-on. ;
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 86 durch ;
das Schwefelsäure-Cyclisierungsverfahren von Beispiel 25 herge- ; stellt. Ausbeute 53 %% Schmelzpunkt 323 bis 324° unter Zersetzung, Die Verbindung wurde durch IR identifiziert. '
Beispiel 88 \
Verfahren zur Herstellung von 3-( IH^-Tetrazol-5-yl)-4F[-pyrimido-/2,1-b/benzothiazol-4-on.im präparativen Maßstab. ■
Die Verbindung von Beispiel 14, 243,0 g (0,903 Mol), wurde in
600 ml konzentrierter Schwefelsäure mechanisch gerührt und
1 Stunde auf 95° erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf
Zimmertemperatur abkühlen, verdünnte mit 230 ml Eiswasser und
erhitzte abermals 2 Stunden auf 95°. Nach dem Abkühlen wurden
ORIGINAL INSPECTED
MJ-454
600 ml Wasser hinzugegeben und man ließ die Mischung über Nacht stehen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhielt 153,3 g (62,8 %) des Produktes, welches mit dem wasserfreien Material des Beispiels 24 identisch war.
Für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in Form von Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung,wird die Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie z.B. Lactose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit Gleitmitteln, wie z.B. Magnesiumstearat, Ca] ciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen oder ähnlichem gemischt und zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten können durch bekannte Verfahren überzogen werden oder auch im unüberzogenen Zustand verwendet werden.
Bei der Herstellung von weichen Gelatinekapseln, die aus einer aus Gelatine und Glycerin oder ähnlichem hergestellten Hülle bestehen, wird der aktive Bestandteil mit einem pflanzlichen öl vermischt und auf übliche Weise eingekapselt. Harte Gelatinekapseln können Granulate des aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger enthalten, wie z.B. Lactose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z.B. Kartoffel stärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine.
Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die Verbindung in Mischung mit einer neutralen Fettbasis oder in Form einer Gelatine-Rektalkapsel mit einer Mischung von pflanzlichem ül oder Paraffinöl enthalten.
909846/0747
ORlGfNAt
Flüssige, zur oralen Verabreichung geeignete Präparate sind Suspensionen, Sirups oder Elixiere, die etwa 0,2 bis 20 Gew.-: an aktivem Bestandteil enthalten.
Eine für die Injektion geeignete Zusammensetzung besteht aus einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes, welche auf einen physiologisch annehmbaren pH-Wert eingestellt ist.
Beispiel 89 Tabletten für die orale Einnahme.
Die folgenden Bestandteile werden im trockenen Zustand in einem Doppel Schalenmischer (twin-shell blender) gemischt und in einer Tablettenpresse unter Verwendung einer 11/32 inch-Preßform und konkaven Stanzstempeln gepreßt.
Verbindung von Beispiel 88, wasserfrei 50,0 g Rohrzucker vorgranuliert für die direkte
Verpressung 210,0 g
Maisstärke 6,0 g
Mikrokristalline Cellulose 40,0 g
Magnesiumstearat 1,0 g
Dieser Ansatz reicht für 1000 Tabletten und ergibt Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 307 mg, die jeweils 50 mg an aktivem Bestandteil enthalten. Unter geeigneter Anpassung der Gewichtsverhältnisse und der Tablettengröße können unter Verwendung derselben Bestandteile auch Tabletten hergestellt werden die 25 bis 200 mg enthalten.
909848/0747
ORIGINAL INSPECTED, --■*.■■;,-
M/20 121 - 42 -
MJ-454
Beispiel 90 Inhalationspulver
Die folgenden Bestandteile werden aseptisch gemischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede 50 mg der Mischung enthält, d.h. 25 mg an aktivem Bestandteil.
Verbindung von Beispiel 88, wasserfrei
mikronisiert 25,0 g
Lactosepulver 25,0 g
Dieser Ansatz reicht für 1000 Kapseln. Diese Kapseln sind unter Verwendung einer Atmungsunterstützungsvorrichtung zur Dispensierung des Pulvers in den eingeatmeten Luftstrom geeignet. Die Zusammensetzungen können in geeigneter Weise verändert werden, um Kapseln zu erhalten, die 0,5 bis 40 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
909846/0747 ORIGINAL INSPECTED

Claims (7)

  1. M/20 121
    MJ-454
    P atentansprliche
    Iy Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Tet
    in welcher
    Tet 1H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
    X N oder CR3 ist;
    Y S oder NH bedeutet mit der Maßgabe, daß X CR3 ist, wenn Y=S bedeutet; :
    Z 0, S oder NH bedeutet;
    3 '
    R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder den Substituenten A bedeuten oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen : Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 2 Ringsubstituenten, einen Benzo-, monosubstituierten Benzo- I oder disubstituierten Benzoring bedeuten, wobei die ge- . nannten Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung von A haben; und ; A ausgewählt ist aus den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanoamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 wahlweisen Alkylsubsti- . tuenten, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 wahl weisen Alkylsubstituenten, wobei jeder der vorstehenden Reste bis zu 8 Kohlenstoffatome hat, Phenyl,
    9098AS/0747
    ORIGINAL INSPECTED
    Phenylmethyl, Trifluormethyl , Nitro, Amino, Hydroxyl, Halogen, Carbamoyl, Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
    und deren pharmazeutisch annehmbare Metall-, Ammonium- oder Aminsalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z=O ist.
  3. 3. S-dj^-Tetrazol -5-yl )-4H-pyrimido/2 ,1 -b/benzothiazol -4-on.
  4. 4. Kaliumsalz des 3-(1jH-Tetrazol -5-yl )-4H^pyrimido/2 ,1 -b/benzothiazol-4-ons.
  5. 5. Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV
    S CN X N CN
    L C-CN und I Jl C-Tet
    R^ NHCH R^ Y NHCH
    (III) (IV)
    in welchen
    X gleich N oder CR3 ist;
    Y gleich S oder NH bedeutet mit der Maßgabe, daß X gleich CR3 ist, wenn Y S bedeutet;
    Tet die Bedeutung von 1H-Tetrazol-5-yl hat;
    2 3 ~
    R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
    den Substituenten A oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Ringatomen und bis
    zu 2 Ringsubstituenten, einen Benzo-, monosubstituierten Benzo- oder disubstituierten Benzoring bedeuten,
    909846/0747
    ORIGIMAL INSPECt-EO v.-i.v.:*.
    M/20 121 ■_<_
    MJ-454. 3
    wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung von A haben; und
    A ausnewählt ist aus den Resten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanoamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Rinnatomen und 1 bis 3 wahlweisen Alkylsubstituenten, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 wahlweisen Alkylsubstituenten, wobei jeder der vorstehenden Reste bis zu 8 Kohlenstoffatome hat, Phenyl, Phenylmethyl, Trif1uormethyl, Nitro, Amino, Hydroxyl , Halogen, : • Carbamoyl, Cyano und Cyanoalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-I atomen.
    I ■
  6. 6. 2-///(4-Methyl thiazol -2-yl )annno/methylen/propandinitril.
    I 7. N-//2-Cyano-2-( Ihh-tetrazol-5-yl )äthenyl7benzothiazol-2-amin.
    j 8. 3-//(4-Methyl-2-thiazolyl)aroino7-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2- !
    ι —
    propennitril. ;
    9, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Metall-, ι
    i Ammonium- und Aminsalzen
    Tet
    (D
    j in welcher
    ί Tet die Bedeutung von Iji-Tetrazol -5-yl hat;
    ; X gleich N oder CR3 ist;
    [ Y S oder NH bedeutet, mit der Maßgabe, daß X = CR3 ist
    I wenn Y=S bedeutet; j
    n».,Mi 9098A6/
    ORIGINAL INSPECTED
    MJ-454 , Ä* ' υννν
    Z gleich O, S oder NH ist; und
    R und R unabhänqig voneinander ein Wasserstoffatom, den Substituenten A oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Cycloalkenylrest mit mit 5 bis
  7. 7 Ringatomen und bis zu 2 Ringsubstituenten, einen Benzo-, monosubstituierten Benzo- oder disubstituierten Benzoring bilden, wobei die genannten Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung von A haben; und
    A ausgewählt ist aus den Resten, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, ί Alkoxy, Alkenoxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Alkylsulfonyl , Alkylsulfinyl, Alkylthio, Alkanoamido, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen und 1 bis 3 wahlweisen Alkylsubstituenten, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringatomen und
    1 bis 3 wahl weisen Alkylsubstituenten, wobei jeder der vorstehenden Reste bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweist, Phenyl, Phenylmethyl, Trifluormethyl , Nitro, Amino, Hydroxyl, Halogen, Carbamoyl , Cyano und Cyanoalkyl mit j
    2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ί
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    in welcher R , X und Y die obige Bedeutung haben, mit Kthoxymethylenmalonitril unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel III kondensiert
    909846/074?
    ORIGINAL INSPECTED
    M/20 121 - fr - 991
    MJ-454 *>y '
    χ, N CN
    R'
    2
    in welcher R ,X und Y die obige Bedeutung haben;
    (b) die Verbindung der allgemeinen Formel III mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Aluminiumazid unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt
    CN
    crTet (IV)
    ρ ' ' 'nuru
    ,2' ' NHCH
    2
    in welcher R5X5Y und Tet die obige Bedeutung haben oder gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel III direkt cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Z = NH ist;
    (c) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer starken Säure unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt, und
    I ! falls in den obigen Stufen (b) oder (c) eine Verbindung
    ■ I
    der allgemeinen Formel I, in welcher Z = NH bedeutet, erhalten worden ist, diese gegebenenfalls unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Z=O bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher Z die Bedeutung von Sauerstoff hat,unter Reaktionsbedingungen umsetzt, die
    909846/074? ORIGINAL INSPECTEq
    MJ-454 ,
    für die überführung eines Carboxamids oder Ketons in ein Thiocarboxamid oder Thion bekannt sind, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in welcher Z die Bedeutung von Schwefel hat.
    10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8.
    11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Inhibierung von unmittelbaren öberempfindlichkeitsreaktionen in Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 , 7 oder 8 enthält.
    12. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung von Bronchialspasmen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 6 enthält.
    909846/074?
DE19792918085 1978-05-05 1979-05-04 Azolopyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2918085A1 (de)

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