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DE1800074A1 - Neue 2-[Oxazolidinyliden-(2)-amino]-5-nitrothiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue 2-[Oxazolidinyliden-(2)-amino]-5-nitrothiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1800074A1
DE1800074A1 DE19681800074 DE1800074A DE1800074A1 DE 1800074 A1 DE1800074 A1 DE 1800074A1 DE 19681800074 DE19681800074 DE 19681800074 DE 1800074 A DE1800074 A DE 1800074A DE 1800074 A1 DE1800074 A1 DE 1800074A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
oxazolidinylidene
nitrothiazole
radicals
organic acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681800074
Other languages
English (en)
Inventor
Kutter Dr Dipl-Chem Eberhard
Machleidt Dr Dipl-Chem Hans
Sauter Dr Dipl-Chem Robert
Reuter Dr Dipl-Chem Wolfgang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL137317D priority Critical patent/NL137317C/xx
Priority to CH1577167A priority patent/CH482436A/de
Priority to DE19671695910 priority patent/DE1695910A1/de
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19681800074 priority patent/DE1800074A1/de
Priority to NL6815195A priority patent/NL6815195A/xx
Priority to BE723590D priority patent/BE723590A/xx
Priority to NL6815915A priority patent/NL6815915A/xx
Priority to GB5293968A priority patent/GB1193728A/en
Priority to CH1692868A priority patent/CH513196A/de
Priority to BE723940D priority patent/BE723940A/xx
Priority to IL31074A priority patent/IL31074A/en
Priority to SE15560/68A priority patent/SE351219B/xx
Priority to AT1115168A priority patent/AT287706B/de
Priority to FR173884A priority patent/FR8286M/fr
Priority to ES360300A priority patent/ES360300A1/es
Priority to FR1592266D priority patent/FR1592266A/fr
Priority to GB1250353D priority patent/GB1250353A/en
Priority to AT321670A priority patent/AT297697B/de
Publication of DE1800074A1 publication Critical patent/DE1800074A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Washing And Drying Of Tableware (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Dr. F. Zumsiein - Dr. E. Assmann J:, ·-— Dr. R. Koenigsberger
Dipl. Phys. R. Holzhauer 1800074
PaSentanwöll· München 2, BräubaussMje 4/1H
Case 5/398
Dr.Bu./S.-Re.
Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der Riss
Heue 2-jOxazolidinyliden-(2)-amino]-5-n.itrothiazole und Verfahren zu Ihrer Herstellung
In dem deutschen Bundespatent (deutsche Patentanmeldung P 16 95 910.7) wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen,an der Aminogruppe substituierten 2-Amino-5-nitro-thiazolen der allgemeinen Formel
-sr
V-ks.^-^C <?Η2>η
Ri
009828/1850
in der die Beste'
R-, ein Y/asserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder · Hydroxyalkylgruppe,
B2 ein Wasserstoffatöm, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carboxylgruppe,
R, ein V/asser stoff atom, eine Alkyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe substituierte Arylgruppe und die Symbole
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe und
η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen beschrieben.
Die Verbindungen sind antimikrobiell wirksam, sie wirken besonders gegen Trichomonaden und Schistosomen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,
R2
-R
I N R " ' H 2
in der mindestens einer der Rest R2, R2 1, R2" und R2"' einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Reste Wasserstoffatomej/mTer' Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und deren Säureadditionssalze besonders gut gegen Trichomonaden und Schistosomen wirksam sind.
0098 2 8/1850
- ·ν- '"■■ "■ "■■■
Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen NMRI-Mäusen durchgeführt, die vorher mit Trichomonas foetus infiziert wurden. Als Nährmedium diente ein Thioglykolatbouillon mit 10 $ Pferdeserum und Antibiotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2mg Streptomycin/ml) (pH-Vtert 7,0). Die Bebrütungszeit war 24 Stunden bei 370G. Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, daß bei 320-facher Vergrößerung ca. 8 bis 10 Keime im Blickfeld des Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an Gruppen von je 6 Mäusen pro Testsubstanz appliziert. Die infizierten Tiere bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 100 mg/Tcg bzw. 50 mg/kg g
Wirksubstanz, erstmals 2 Stunden post iivfectionem, peroral verabreicht. Es wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte Kontrolltiere starben nach 4· bis 5 Tagen.
Die akute Toxizität der einzelnen Substanzen wurde an Gruppen von je 10 männlichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt.
Die Mäuse hatten ein durchschnittliches Körpergewicht von 18 bis 20 g. Die LD1-Q, die Dosis, nach deren Verabreichung 50 i» der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach ' der Methode von Lichfield und Y/ilcoxon errechnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind durch eine gute Antitrichomonadenwirkung gekennzeichnet, so zeigen z.B. die folgenden Verbindungen eine sehr gute Wirkung bei geringer Toxizität:
009828/1850
Substanz Dosis
mg/kg		 überlebende Tiere
bei oraler Appli
kation an Gruppen
von je 6 Tieren		 ID50 in mg/kg
Maus p.o.
2- /("s-Methyl-oxaz^qli-r
dinyliden-(2))-aminoJ -5-
nitrothiazol		 50 β ^ 1200
2- lÜ-Äthyl-S-methyl-
oxazolidinyliden-(2))-
amind]'~5-nitrothiazol		 100 β ~ 1000
2- |(*4-lthyl-oxazoli_-
dinyliden-( 2 ))-amino J -
5-nitrothiazol		 100 6 ~1200
2- /Ts-Äthyl-oxazoli;-
dinyliden-(2))-aminq] -
5-nitrothiazol		 100 6 ~ 800.
2- /04,5-Dimethyl-oxa-
zolidinyliden-(2)>-
aminoj -5-nitrothiazol		 75 β ~-700
Die neuen Verbindungen fallen teilweise unter die allgemeine
Formel I des deutschen Bundespatents .,.............(deutsche
Patentanmeldung P 16 95 910.7)t-sie sind jedoch dort nicht vorbe- · schrieben.
Die neuen. Verbindungen, werden erfindungsgemäß durch Umsetzung τοπ Hitrothiazol-Terbindungen der allgemeinen Formel II, .
" " 180Q074
in der die Reste R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder Reste der Pormel -S-Rg bedeuten,, in der Rg eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe· bedeutet, wobei die Reste R, und R5 auch zusammen eine Bismerkaptoalkylengruppe mit einem Alkylenrestmit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein können, mit substituierten Aminoalkoholen der allgemeinen Pormel III,
HO - C^ 2
2 ^D in
K2
in der die Reste R2, R2 1, R2" und R2 1" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt } gegebenenfalls in Gegenwart von
Bleioxyd.
Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 60 und 2000C und zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, sie kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige oder wasserfreie Alkohole oder Ketone geeignet. Verbindungen der Pormel II, in der einer der Reste oder die beiden Reste R. und R,- Halogenatome darstellen, werden vorzugsweise in wasserfreien Äthern, z.B. in Dioxan umgesetzt. Die Umsetzung verläuft über ein Zwischenprodukt der Pormel IV,
O9N \ς
d fa" ^N- G 0 OH
HR2"' R2" R2' R2
009828/1850
in tier die iieste E2, E2 1, R2'1 und E2"'und S* wie oben definiert sind. ' ' .." . .
Biese Verbindung wird meist nicht isoliert, da sie sehr leicht durch Cyclisierung in eine Verbindung der Formel I übergeht. Hur bei Umsetzung bei Temperaturen unter 1OO0C lassen sich in manchen Fällen die Verbindungen der Formel IV isolieren,.. Sie gehen durch Erhitzen auf eine Temperatur von ca. 10O0C oder bsi Zimmertemperatur in Gegenwart von.Basen wie z.B. Alka!!alkoholaten oder tertiären Aminen in Verbindungen der Formel I über.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich gev/ünschtenfalls in an sich bekannter V/eise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, in der die Reste S. und E1- substituierte Mercaptogruppen bedeuten, lassen sich nach dem im deutschen Bundespatent
(deutsche Patentanmeldung P. 16 95 911.3) beschriebenen Verfahren herstellen. Verbindungen der Formel. II, in welcher einer der Reste Έ... oder Er- ein Kalogenatom darstellt, sind· neu und lassen sich z.B. aus 2-j[(Bisalkylmercapto-methylen)-aminoj-5-nitrothiazol durch Einwirkung von Halogen unter Srw;irmen und unter Verwendung eines halogei-iert^n LösungsmitteJi*, vorzugsweise von Tetrachlorkohlenstoff, erhalten. I-Tacli Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und der meist ölige Rückstand vorzugsweise mit A'ther zur Kristallisation gebracht.
BAD ORIGINAL,
000823/18 5-0
■■■■■'■.■', 'T" Γ '"■ PP!
Soll in der dabei erhaltenen Verbindung dor Formel II auch dor .weite Heat Ζλ., oder Hr durch ein Halogenatom ersetzt \.Terdcii, co "bunöti^'t man hie rau ein otärlceror:. Ilal mittol;' die Ilal-o^enierunc gelinfjt zwa Beispiel durch 2 "bis iü-stündi^e π ürhitzen in Gegenv/art eines Phosphorpentahalogenids. Ss vrarden nach diesen Methoden z.B. die folgenden Ausgangsver-"bindungen der Formel II hergestellt:
2-KChlor-methylmercapto-methylen)-amino/-5-nitro-thiaaol, gelbe Eriotalle, 7. G7 - 900C;
2- f(I>ichlor-methylen)-amino7 -5-nitro-thiazol,
Kp. 0,4 mm 65-3O0C1 F. 95-10O0C. {
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
009828/1850
BAD ORIGINAL
2-^(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aiiiinoJ-5-nitrothiazol ·
1.0 s (0,04 Hol) 2-/CBisinethylmercapto-]]aethylen)-amino7-5-nitrothiazol werden in 500 ml n-Propanol gelöst, 5 g (O,04 MoI) 1-Ainino-2-propanol zugesetzt und die lösung 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Hach dem IDindampfen im Vakuum bleibt ein säher, dunkelbrauner Rückstand. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird dreimal aus Ithanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 176-1770C;
Ausbeute: A9G g (50.fo der Theorie) ' Dieselbe Verbindung vnirde auch durch Umsetzung von 2™(Bisbenzyl~ mercaj>to-methylenamino)-5--nitro-thiazor (F. 141-1420O) und von 2- !(Allylmercapto-methylmercapto-methylenJ-amincJ -5-nitrothiazol (F. 35-870O) erhalten.
F. 176-1770C
Beispiel 2 ' ■
a) :T"(^-ITitro-2-thiazplyl|~IiidL2j^yd^^prqpyl)^ i£Othioharnstoff . .
"10 δ (0,04 Hol) 2--/(Bismethylmercapto-methylen)-aminoJ~5-iiitro-i thiazol werden in 500 ml Ithanol gelöst, 3 g (0,04 Mol) 1-Amino~ 2-propanol zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt· ITacli dem Sindampfen im'Vakuum wird der Rückstand mit wenig Ithanol verrieben und abgesaugt« Das Rohprodukt wird einmal aus Ithanol umkristallisiert. ■
Schmelzpunkt: 127- 1280C; ' ^o oRiGfNAI''■"'
b) 2-[C5-Methyl-oxa25olidinyliden-(2|-amino]r-5-nitrothiazol
9,1 g (0,033 MoI) N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-N'-(2-hydrox7propyl)-S-methyl-isothioharnstoff (Beispiel 2 a) werden in 200 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,76 g Natrium in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser wieder gelöst und unter Kühlen mit Essigsäure neutralisiert. Es fallen gelbe Kristalle aus, die abgesaugt und .zweimal aus Äthanol umkristallisiert werden. ™
Schmelzpunkt: 176-1770C;
Ausbeute: 5,6 g (74 # der Theorie)
Beispiel 3
2- j( 5-Methyl-oxazOlidinyliden-( 2))-aminö] -5-nitrothiazol
Es wurde wie bei Beispiel 1 verfahren, an Stelle von n-Propanol wurde jedoch n-Butanol verwendet. Schmelzpunkt: 176-177°C;
Ausbeute: 5,5 g (60 # der Theorie)
Beispiel 4
2- [(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2Camino] -5-nitrothiazol
9,9 g (0,04 Mol) 2-(5-Nitro-2-thiazolylimino)-1,3-dithiacyclopentan und 13,5 g (0,06 Mol) Bleioxid (PbO)' v/erden in 500 ml Äthanol auf ge schlämmt, 3 g 1-Amino-2-propanol zugesetzt und 3 Stunden unter guter Rührung und Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird noch heiß von dem entstandenen Bleisalz des 1,2-Äthylendithiols abgesaugt, das Filtrat mit Kohle behandelt, filtriert und im Vakuum
■ .009828/1850
eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 176-1770G - -
Ausbeute: 4,2 g (46 i° der Theorie)
Beispiel 5
2- /(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoj -5-nitrothiazol
6,15 g (0,03 Mol) 2- Uchlor-methylmercapto-methylen)-aminöj-5-nitrothiazol werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Eiskühlung 4,56 g (0,03 Mol) 1-Amino-2~propanol zugetropft. Die braunrote Lösung wird über Facht bei Zimmertemperatur stehengelassen und noch 20 Minuten auf siedendem Wasserbad erwärmt. Nach dem Eindampfen im Takuum erhält man eine braunrote Schmiere, die beim Verreiben mit wenig Essigester teilweise kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und dreimal aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 175°C.
Beispiel 6
2- /j5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoj -5-nitrothiazol
2- π Dichlorethylen)-aminöj-5-nitrothiazol wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und unter Eiskühlung 1-Amino-2-propanol, in Dioxan gelöst, zugetropft. Man läßt den Ansatz auf Zimmertemperatur kommen und erwärmt anschließend noch 20 Minuten auf 50 - 600C. Beim Eindampfen der Lösung erhält man ein Rohprodukt, das noch dreimal umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 1750C.
00 9 8 28/1850
; j,, ■,
■ ■1.8QÖ074 -
Beispiel 7
2- [(5-Äthyl-oxazolidinyliden-(2 J-aminoj -5-nitrothiazol
10 g (0,04 KoI) 2-ßBismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothiazol werden in 300 ml n-Butanol aufgeschlämmt und 3,6g (0,04 Hol) 1-Amino-2-butanol zugesetzt· Die Mischung wird unter Rückfluß erwärmt, wobei unter Entwicklung von Methylmercaptan nach 0,5 Stunden eine dunkelbraune lösung entsteht. Die Lösung wird noch 2,5 Stunden unter Bückfluß erwärmt, llach dem Eindampfen der lösung im Takuum wird der Rückstand dreimal aus Essigester und einmal aus Äthanol umkristallisiert. λ
Schmelzpunkt: 183-1850C;
Ausbeute: 3,9 g (40 # der Theori-e)
Beispiel 8
2- |^4-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino| -5-nitrothiazol
10 g (0,04 Hol) 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino|-5-nitrothiasol werden in 300 ml n-Butanol aufgeschlämmt und 3,6 g (0,04 Hol) 2-Amino-1-butanol zugesetzt. Die Mischung wird'2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Beim Abkühlen fallen aus der c-inkelbraunen Lösung kristalle aus. Durch Einengen der !-Tutter-1" ;;o wird noch weiteres Rohprodukt gewonnen. Das Roh- " produkt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Sehmeispunkt: 185-186°C;
Ausbeute: 5,8 g (60 $> der Theorie)
Beispiel 9
2- μ 4 t 4-Dimethyl-oxazolidinyliden-( 2 ))-aminoj -5-nitrothiazol
10 g (0,04 Hol) 2-[(Biemethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothi^ol werden in 300 ml n-Butanol auf ge schlämmt und
0 0 9828/1850
BAD ORIGINAL
3,6 g (0*04 Mol) 2-Aniino-2-methyl-1-propanol zugesetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden unter Eückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 246-247°C; ,
Ausbeute: 4,2 g (43,5 # der Theorie)
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 bis 3 und 7 bis 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen, hergestellt:
Beispiel 10
2- j( 5-n-Propyl-oxazolidinyliden-( 2 )}-aminoJ -5-nitrothiasol
Hergestellt aus 2-j^Bismethylmercapto-methylen)-aminoJ-5-nltrothiazol und 1-Amino-2-pentanol.
Schmelzpunkt: 1750Cj
Ausbeute: 42 # '
Beispiel 11
2-R5-iso-Propyl-oxazolidinylid©n-(2 ^amiaoj -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2-j^Bismethylmercapto-methylen)-amino!-5-nitro-" thiazol und 1-Amino-3-methyl-butan-2-ol. Schmelzpunkt: 232° (Z.)
Ausbeute: 59 f*
Beispiel 12
2-(("5-n-Pentyl-.oxazolidinyliden-(2 Camino] -5-nitrothiaz'ol
Hergestellt aus 2-£(Bisniothylmercapto-methylen)-aminpJ-5-rnitro· -thiazol und 1-i
Schmelzpunkt: 144 - 1460C
Ausbeute: 22 $>
009828/1850
Beispiel 13
-2-
Hergestellt aus 2-j((Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro thiazol und 2-Aminopropan-i-ol. . ·
Schmelzpunkt: 212-214° ("Z.)
Ausbeute: 46 $> '
14 ■
2- j(5,5-Dimethyl-oxazolidinyliden-(25-amino[ -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2- KBismethylmßrcapto-methylenJ-aminS-S-nitro thiazol und 1-Amino-2-methylpropan-2-ol.
Schmelzpunlct: 17O0C (Z.)
Beispiel 15 . ■
2- |(5-Äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2-/(Bismethyliaercapto-methylenJ-aminoJ-5-nitrothiazol und 1-Amino-2-methyl:butan-2-ol.
Schmelzpunlct: 186 - 1880C
Ausbeute: 50 $>
Beinniel 16 -
2- [(5-n-Hexyl-oxazolidinyliden-(2j-aminöJ-5-nitrothiazdl
Hergestellt aus 2-/(Bismethylmercapto-methylen5-aminoJ-5--nitrothiazol und 1 -Amino-oktan-2-öl
Schmelzpunht: 148 - 1500C
Ausbeute: 35 ^
009828/1650 origimal inspected
18OQQ7Λ
Beispiel 17
2- [1415-Dimethyl-oxazolidinyliden-( 2 J-amino] -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2- [(Bismethyliaercapto-methylenJ-aminoJ^-nitrothiäzol und 3-Amino-butan-2-ol.
Schmelzpunkt: 180-1820O-Ausbeute: 33 #
Beispiel 10
2- /(4-A"thyl-5-methyl-oxazolidinyliden-( 2 »-amino] -5-nitrothiazol
Hergestellt. aus 2- [(Bismethylmercapto-methylen)-aminw-5-nitrothiazol und 3-Amino-pentan-2-ol.
Sclmelzpunkt: 1590C
Ausbeute: 49 fo
Bejg-piel 19
2- R5-ÄthTl-4-methYl~oxazolMinj3.iden-( 2))-aminoj -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2- |^Bismethylniercapto--methylen)-amino| -5-nitro-P thiasol und 2-Araino-p:entan-3-ol.
Schnelzpunlct: 1580O
Ausbeute: 30 fo
Beispiel 2Q
2- ^4-Met!iyl-"5-peatjl-oxasolidinyliden-(2))-aiiinö? -5-nitrothasoly
Ti (IMT---;- THITJlIl- ' ;/ l.ll. . IW
Hergestellt aus 2-fBismethylae^eapto-aiethylenJ-aminq] -5-nltrothiazo: und 2-Aai£no'«-olctaji-5«ol. -
Schmelsspunkti 156 - 157°C
Ausbeute: Zl ^- ' - '' ' ' ' ' ."'
. BAD ORIGINAL
Q09S2i/18S0
Beispiel 21 /S" 180007 A
2- J (4,4,5,5-Teiramethyl-oxazolidinyliden-( 2 J-aminoI -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2- Oismethylmercapto^ethylen)-amino] -5^-nitrothiazol und 3~Andno-2v3^imethyl-butan~2-ol. Schmelzpunkt: 206 - 2090C
Ausbeute: 26 jC
Beispiel 22
2- [(4-Hydroxymethyl-4-methyl-oxazolidinyliden-(2 J-aminoj -5-nitro-
thiazol
Hergestellt aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothiazol und 2-Amino-2-methyl-propan-1,3-diol· Schmelzpunkt: 23O0C
Ausbeute: 46 Jt
Beispiel 23
2- μ 4-Methyl-5-isopropyl-oxazolidinyliden-( 2 ^-aminoj -5-nitrothiazol
Hergestellt aus 2-|J[Bismethylmercapto-meOiylen)—amino]-5-nitrothiazol und 2-Amino-4-methyl-pentan-3-ol. Schmelzpunkt: 197 - 199°C
Beispiel 24
2- f(4-Methyl-5-n-propyl-oxazolidinyliden-(2]^-aminoJ 5-nitrothiazo!
Hergestellt aus 2-|(Bal^ß^^erö^eo-methylen)-amino]-5-nitrothiazol und 2-Amino-hexan-3TOl.
Schmelzpunkt: 198 - 199°C
-'· 180007 A
TMo ovCimhiutfoßemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/ oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 20 bis 400 mg, vorzugsweise 50 - 250 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel I
Tabletten mit 100 mg 2-ij5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitrothiazol.
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
2- /Ö?-Me thyl-oxazolidinyliden-( 2 J-aminoJ -5-nitrothiazol
W Milchzucker
Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Cellulose mikrokristallin Magnes iumstearat
100,0 mg
50,0 mg
42,0 mg
6,o mg
20,0 mg
2,0 mg
220,0 mg
009828/1850 bad original
'Is '-c \ ^lluu^ovorfahren;
Dio Mrksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke Gemischt und mit einer 12,5/»igen äthanolischen Lösung des Polyyinylpyrrolidons durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 nun granuliert, "bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Kaschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220,0 mg Stempel: 9 mm
Dragees mit 100 mg 2- £(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] -5-nitrothiazol.
Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300,0 mg
üeisT)iel III . . ■
Oblaten-IZapseln mit 200 mg 2-jj5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminöJ
-5-nitrothiazol,
1 OTP.atcn-IIapnel enthält:
2-[(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2)>-aininoJ -5-nitrothiazol 200,0 rag
Haisstärke 50,0 mg
009828/1850 250,0 mg
BAD ORIGINAL
JIf
Hörsteilungsverfahren;
Die Uirksubstanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaten-Eapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 250,0 mg
Beispiel IV
Dragees mit 150 mg 2- |(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoJ -5-nitrothiazol.
a 1 Drageekern enthält 2-|j5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminoJ
-5-nitrothiazol 150,0 mg
Haisstärke - - * GO,0 mg
Gelatine _ 4-,O ng
Carboxymethylcellulose 4,0 ng
hachviskos
Magnesiuinstearat 2,0- mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung von Wirksubstanz und Maisstärke wird mit einer 10bigen wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb der naschenweite 1,5 mn granuliert, bei 4-5 G getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Man mischt das Granulat mit Carboxymethylcellulose sowie mit Magnesiums te ar at und ver1-preßt die Mischung zu Drageekernen.
Kerngewicht: 220,0 mg
Stempel: 9 nun, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne v/erden nach bekannten Verfahren n.i"; einex' Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talk-um besteht. Die fertigen Dragfeas \\rerden mit Hilfe von Bienen-
009828/1850 · bäö original
JS
v.-acho poliert. nn*
Drageegewicht: 300,0 mg
Peimicl V
Gelatine-Kapseln mit 100 mg 2- f(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminof
-5-nitrothiazol, Zusammensetzung:
1 Gelat:'."c-I"a~->nol entli"lt:
2- f(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2)>-amino| -5-nitrothiazol 100,0 mg
Aerosil Pv 972© 1,0 mg
101,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstans wird mit Aerosil intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 101,0 mg
■EeisToiel YI .
Tabletten mit 200,0 nc 2-ß5-Methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino~] ,-5-nitrothiazol
Zusammensetzung:
• 2-j"(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2^-amino] -5-nitrothiazol
Ililchsuclcer
Zartoffelstärke
Polyvinj'lpyrrolidon Aero sil^
g inns te ar at
009828/1850
200,0 ng BAD ORIGINAL
110,0 mg
70,0 nc
10,0 mg
5,0 np;
5,0 ms
4-00,0
Hör stollunr^ver fahren:
Die nit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer TOjSigen äthanolischen lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getroclaiet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Aerosil und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt:
Tablettengewicht: 400,0 mg Stempel: 11 mm, flach
BAD ORfGfNAL
009828/1850

Claims (12)

"' ™ίΐρ!!» »!»^^ !!ΡηιπιιιΐίΡΐι ■;■!■■"■■ Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von neuen2-£bxazolidinyliden-(2^- jamino]-5-nitrothiazolei der allgemeinen Formel I,
,Rq
o-
in der mindestens einer der Rest Rp > Rp'' Rp"-'101^ ^2*" e^nen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 6. Kohlenstoffatomen "bedeutet, und die
AltorL übrigen Reste Wasserstoffatome^tfCEer Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und von deren Säureaddi- g tionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Nitrothiaztiderivat der allgemeinen Formel II,
O2N.
R5
009828/1850
in der R, und R,-, die gleich oder verschieden sind, Halogenaioniü oder Reste der Formel -S-Rg bedeuten, in der Rg eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkeny!gruppe bedeutet, 'wobei die Reste R, und Rj. auch zusammen eine Bismercaptoalkylengruppe mit einem Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen sein können, mit substituierten Äminoäthanolen der allgemeinen Formel III
ho - c:: d
V
T> Il
in der die Reste Rp, Rp'' ^?" ^331^ ^2*" ^e °^en angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, wobei sich im allgemeinen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV,
0„N
bilden, in der die Reste R2, Rp'» ^?"r ^?"" xm'^ "^4-erwähnten Bedeutungen besitzen, welche eich ohne vorherige Isolierung durch weiteres Erwärmen oder durch Zugabe einer Ba.-ίβ cyclisieren und gewünschtenfallB die so erhaltenen Verbindungen mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihre Sär.r%3additionß8alze üfesrführt
009828/1860 BAD oRlGINAL
180Q07A
2.) Verfahren gemäß Anspruch 1.) dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
3.) Verfahren gemäß Anspruch 1.) dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
4.) Verfahren gemäß Anspruch 1»)» 2.) oder 3.)» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 60 und 2000C durchgeführt wird.
5.) Verfahren nach den Ansprüchen 1.) bis 4.), dadurch gekennzeichnet, daß ein intermediär gebildetes Zwischenprodukt der Formel IV,
N = c{
N -Q -G OH
4 ύ£*·\2 η U2* \2
in der die Reste R«, IU't ^?"' ^2*" 1^ R4 die oten erwähnten Bedeutungen haben, durch Erhitzen auf Temperaturen vorzugsweise über 100°C oder durch Behandeln mit einer Base bei Raumtemperatur cyclisiert wird.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 5·)» dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalialkoholat oder ein tertiäres Amin verwendet wird.
00 9-828/18 EO
7.) Neue 2-[oxazolidinyliden-(2 ))-amino7 -5-nitrothiazoie der allgemeinen Formel
•Η °·
Il
O2N -4: 1J N = C
im
in der mindestens einer der Reste R2, R2', R2" lind fe einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Reste Wasserstoffatome,/tfäer Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
8.) 2- |(5-Methyl-oxazolidinyliden-(2)}-amino|-5-nitrothiazoliind dessen Säureadditionssalze mit anorganischen 'oder organischen Säuren .
I» 9·) 2-£(4-Äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden-(2))-aminbJ-5-nitrothiazol und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
10.) 2-[(4-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitrothiazol und dessen Säureaddtionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
11.) 2- [(5-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] -5-nitrothiazol und dessen Saureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
12.) 2- [(4,5-Dimethyl-oxazolidinyliden-(2))-amino] 5-nitrothiazol und dessen SäureadditionasalÄf omit ^organischen oder organischen Säuren.
BAD ORiGINAL
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