DE2806199A1 - Aminopyrimidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REiTSTOTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. D-60O0 MÜNCHEN ΛΟ - FERNRUF (O89) 37 65 83 · TELEX 52152O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-8OOO MÜNCHEN

München, 14* Februar 1978 M/19 025

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

New York, N.Y.10022 / USA

Aminopyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

809833/1063

M/19 025 MJ-440

Die Erfindung betrifft Aminopyrimidiη-Verbindungen mit einem am Pyrimidinring angegliederten heterocyclischen Ring. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ein Arzneimittel, das diese heterocyclischen Pyrimidin-Verbindungen enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen den nachstehenden Formeln I und II:

(,^CH2>n

II

In diesen Formeln steht R für Wasserstoff oder die Gruppe A, worin A eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylmethylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxyalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder eine substituierte Aryloxyalkylgruppe mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die substituierten Aralkyl- und substituierten Aryloxyalkylgruppen als Substituenten 1 oder 2 Halogen-, Alkoxy- und/oder Al kylgruppen tragen, wobei die Alkoxy- und Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten.

2
In den Formeln I und II steht R für Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom, Jod), Azido

809833/1063

M/19 025 MJ-440

Cyan, Amino, niedriges Alkylamino, Di-niedriges-alkylamino, oder niedriges Alkyl, worin jede der niedrigen Alkylgruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweist.

In den Formeln I und II bedeutet R Masserstoff, niedriges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, 2-Pyridylmethy1, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, niedriges Alkanoyl oder niedriges Alkenoyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit bis 10 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei jede der substituierten Aroyl-, substituierten Aralkyl- und substituierten Aryloxyalkylgruppen als Substituenten 1 oder 2 Halogen-, Alkoxy- und/oder Alkylgruppen aufweisen, wobei jede der Alkoxy- und Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalt.

Im Falle der Verbindungen mit bronchodilatorischer Wirkung

12 4

stehen R und R vorzugsweise für Wasserstoff, und R steht vorzugsweise für eine substituierte Benzylgruppe, am bevorzugtesten für eine Haiogenbenzylg^uppe, wie 4-Chlorbenzyl.

In den Formeln I und II handelt es sich bei den Resten R und R um Ringsubstituenten, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind. R und R stehen für Wasserstoff, Methyl und/oder Äthyl. Die Reste R und R können an beliebige Ringkohlenstoffatome gebunden sein.

In den Formeln I und II bedeutet η eine ganze Zahl, und zwar 1, 2 oder 3.

In den Formeln I und II steht Z für die 0xo(=0)-, oder Imino(=NH)-Gruppe.

809833/1063

M/19 025 - 11 -

MJ-440

Die Verbindungen der Formeln I und II sind Basen. Mit Säuren j bilden sie Salze. Die Erfindung umfaßt nicht nur die Substanzen der Formeln I und II, sondern auch deren Säureadditions- ^! salze. Bei den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen handelt es sich um diejenigen, bei denen das Anion : i nicht wesentlich zur Toxizität oder pharmakologisehen Aktivi- ■

I j

ι tat des Salzes beiträgt. Sie stellen somit die pharmakologi-

j sehen Äquivalente der Basen der Formeln I und II dar. Für die

• medizinische Anwendung sind sie bevorzugt. In einigen Fällen ^;

I weisen sie physikalische Eigenschaften auf* die ihre Verwen- i dung für pharmazeutische Formulierungszwecke günstiger er- j

! scheinen läßt. Bei den Eigenschaften handelt es sich beispiels-j

^! weise um Löslichkeit, Fehlen von Hygroskopizität, Verpreßbar- j

I keit im Hinblick auf die Herstellung von Tabletten und Ver-

i träglichkeit mit anderen Bestandteilen, die gemeinsam mit den ! Substanzen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können, ' Die Salze werden durch Reaktion einer Base der Formel I oder j Formel II mit einer Säure hergestellt. Dies erfolgt vorzugsweise durch in-Berührung-bringen in Lösung. Sie können auch durch Metathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscher-I harz unter Bedingungen hergestellt werden, unter denen das j Anion eines Salzes der Substanz der Formel I oder Formel II

durch das Anion eines anderen Salzes ersetzt wird. Dies erfolgt uni ter Bedingungen, die eine Abtrennung der unerwünschten Spezies_; ; beispielsweise durch Ausfällung aus der Lösung oder Extraktion j in ein Lösungsmittel, oder Eluieren aus oder Retention an I einem Ionenaustauscherharz,er!auben. Zu pharmazeutisch verträglichen Säuren für die Salzbildung aus den Substanzen der · Formeln I und II gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasseri stoffsäure. Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, j Benzoesäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, j Isethionsäure, Glucarsäure (Glucosaccharinsäure), Palmitinj säure, Heptansäure, und andere Säuren.

809833/1063

Μ/19 025 MJ-440

- 12 -

Die Substanzen der Formel I und der Formel II, in denen R für Wasserstoff steht, sind amphoter und bilden Salze auch mit Basen. Demgemäß sind die pharmazeutisch verträglichen Metall-, Ammonium- und Aminsalze der Substanzen der Formeln

I und II, in denen R für Wasserstoff steht, von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Auch hier ist die Definition eines pharmazeutisch verträglichen Salzes im wesentlichen in Übereinstimmung mit der vorhergehenden Diskussion pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze. In diesem Falle ist es jedoch das Kation, das keinen signifikanten Beitrag zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität leistet. Das Kation dieser Salze trägt im allgemeinen zur Brauchbarkeit dieser aktiven Bestandteile bei. Dies hat pharmazeutische Gründe und ist das Ergebnis der physikalischen Eigenschaften des Salzes. Wie im Falle der Säureadditionssalze können die Salze durch Reaktion der Substanz der Formel I oder der Formel II, in der R für H steht, mit der Base, vorzugsweise in Lösung in einem reaktionsinerten flüssigen Medium, hergestellt werden. Man kann sie auch durch Metathese oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen herstellen, unter denen das Kation eines Salzes der Substanz der Formel I oder

II durch ein anderes Kation ersetzt wird, und unter denen die unerwünschte Spezies,beispielsweise durch Ausfällen aus der Lösung oder durch Extraktion in ein Lösungsmittel, oder durch Eluieren oder durch Retention an einem Ionenaustauscherharz, entfernt wird. Zu geeigneten Metallsalzen gehören die Natrium-Kalium-, Calcium-, Barium-, Magnesium-, Aluminium- und Zinksalze. In gleicher Weise sind auch die Ammonium- und Aminsalze Teil der Erfindung. Diese Salze werden im wesentlichen auf dieselbe Weise wie die Metallsalze aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt. Man kann Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Ammoniumsalze, verschiedene Amine, Aminsalze oder quaternäre Ammoniumsalze und Hydroxyde als Reaktionspartner einsetzen.

Zu geeigneten Klassen von Aminen gehören:

809833/1063

MJ-440

(a) primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl- und Alkenylamine mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen

und mit bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppe!- bindungen;

(b) durch Hydroxyl substituierte primäre, sekundäre und tertiäre Alkylamine mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 3 Hydroxylgruppen;

(c) die Alkylendiamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und

(d) die heterocyclischen Amine mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Heteroatomen, von denen mindestens eines Stickstoff ist.

Bevorzugte Aminsalze sind die der Alkylamine mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Hydroxylgruppen substituierter Alkylamine mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Hydroxyl- { gruppen und die der Alkylendiamine mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, j Zu geeigneten Aminen gehören Äthylendiamin, Triäthylamin , ; tris(2-Hydroxyäthyl)amin, 2-Hydroxyäthylamin, Piperidin, und ι dergleichen. j

Die Verbindungen der Formeln I und II sind brauchbar als bronchodilatorische und antiallergische Mittel bei der Inhibierung der unmittelbaren Hypersensi ti vi.tätsreaktion , als vasodi1atorisehe Mittel und als Inhibitoren der Enzymphosphodiesterase. Erfindungsgemäß kann man bei Säugern eine Bronchodilation oder Vasodilation hervorrufen. Auch die Behandlung einer Allergie bei Säugern ist möglich. Erfindungsgemäß erfolgt dies mit Hilfe einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bronchodi1atorisch oder vasodilatorisch wirksam ist oder eine Inhibitionswirkuag gegenüber der unmittelbaren

809833/1063

M/19 025 MJ-440

Hypersensitivitätsreaktion bewirkt. Die Verbindungen können oral, parenteral, topisch durch Inhalieren, oder rektal verabreicht werden. Wirksame Dosen liegen im Bereich von ungefähr 0,03 mg/kg Körpergewicht bis zur maximalen, nicht-toxischen Dosis, die ohne unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht werden kann. Die maximalen nicht-toxischen Dosen können durch pharmakologische Standardmethoden unter Verv/endung von Mäusen bestimmt werden. Der Wert für die nach den vorliegenden Beispielen 3 oder 4 hergestellte Substanz beträgt ungefähr 250 mg/kg Körpergewicht per os bei Mäusen. Diese Verbindung ist für eiiie Anwendung gegen Asthma bevorzugt.

Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formeln I und II und deren Salze die Degranulation sensiti vierter Mastzellen inhibieren. Es wird angenommen, daß unmittelbare Hypersensiti vitätsreaktionen, wie Asthma, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, Urticaria und Allergie gegen Nahrungsmittel durch Reaktion des Immunoglobulins E, das bisweilen als reagin-artiger Antikörper bezeichnet wird, mit einem Antigen der Zellmembran einer Mastzelle vermittelt werden, wobei innerhalt der Mastzelle Reaktionen eingeleitet werden, die schließlich Mediatoren, wie Bradykinin, Histamin, Serotonin oder die "slow reacting substance-Α" (SRS-A) freisetzen. Die Mediatoren bewirken Änderungen in den sogenannten Endorganen, wie den Atemwegen, den Blutgefäßen, der Haut und den Schleimhautmembranen. Dies führt zu den Symptomen eines allergischen Anfalls. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Substanzenj die Freisetzung von Mediatoren verhindern. Hierdurch wird der j allergische Anfall verhindert. Sie sind daher zur prophylaktischen Behandlung von Patienten, die Hypersensitivitäten der zuvor genannten Typen aufweisen, brauchbar. Sie inhibieren ferner akute allergische Anfälle, wie Asthma, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, Urticaria und Nahrungsmittel allergien. Bevorzugte Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch den Um-

809833/1063

MJ-440

stand aus, daß sie oral aktiv sind, sehr niedrige Toxizitäten > aufweisen und eine bronchodi1atorische Wirkung besitzen. Sie ; sind daher zur Behandlung von Asthmaanfällen brauchbar. Sie sind auch in prophylaktischer Hinsicht bei hypersensitiven ; Patienten, einschließlich Patienten, deren Hypersensitivitat sich durch Asthma manifestiert, brauchbar. Die Verbindungen ! sind Inhibitoren der Phosphodiesterase in der Rattenlunge, > und sie sind auch periphere Vasodilatoren. Die vasodilatorische Kapazität bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen ist bei ' der Präparation des durchströmten Hunde-Hinterbeins dem Papaverin vergleichbar.

Bevorzugte Verbindungen für die anti-all ergische und Antiasthma-Behandlung sind diejenigen Substanzen der Formel I, in der R für die substituierte Aralkylgruppe, bevorzugt für die Halogenbenzylgruppe steht. Am bevorzugtesten handelt es sich um diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R für

1 2 die Halogenbenzylgruppe steht und R und R Wasserstoff bedeuten. Diese Substanzen sind oral wirksame Hypersensi ti vi täts·· Reaktionsinhibitoren und Bronchodilatoren. Sie besitzen eine Langzeitwirkung. Eine bevorzugte Spezies ist das 4-/T(4-Chlorphenyl )methyl7-6,7-dihydro-3H-imidazoA ,2-a/purin-9(4H)-on (vgl. vorliegendes Beispiel 3). Diese Verbindung ist in Anti-Hypersensitivitäts- und bronchodilatorischer Wirkung stärker als Aminophyllin, besitzt eine längere Wirkungsdauer und bringt verminderte Nebenwirkungen, beispielsweise eine verminderte Stimulierung des Zentralnervensystems, mit sich. Diese Substanz kann man für bronchodilatorische Zwecke in sehr ähnlicher Weise wie das Aminophyllin verwenden, wobei die erhöhte Wirksamkeit und die längere Wirkungsdauer zu berücksichtigen ist. Man kann orale oder parenterale Dosen im Bereich von 0,03 bis 250 mg/kg dieser Substanz verwenden. Beim Menschen liegt die veranschlagte, wirksame Einzel dosis im Bereich von 10 bis 500 mg oral, Sie kann zwei- bis sechsmal

809833/1063

MJ-440

täglich verabreicht werden. Man kann die Substanz auch topisch ■ mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung in einer Einzeldosis, ; die beim Menschen 20 bis 200 mg beträgt und zwei- bis sechsmal _; täglich gegeben wird, verabreichen. Ähnliche Dosierungsvor- ί Schriften können auch bei der Verwendung dieser Verbindung i als Anti-Hypersensitivitätsmittel bei Asthma oder allergischer j Rhinitis angewendet werden.

Bei dem Aktivitäts-Käfigtest unter Verwendung einer Maus, der Oraldosen verabreicht wurden, führte die Substanz gemäß Beispiel 3 weder zu einer Stimulationswirkung noch zu einer Depressionswirkung. Bei diesem Test wurden Dosen von 10, 20, 40, 80 oder 160 mg/kg Körpergewicht verwendet. Bei demselben Test führte das Aminophyllin bei Dosen von 15, 30 und 60 mg/kg Körpergewicht zu einer Stimulierung. Die wirksame Anti-Hypersensitivitätsdosis (ED₅₀) bei der Ratte, die im passiven cutanen Anaphylaxe-Test oral mit der Substanz gemäß Beispiel 3 behandelt wurde, beträgt 34 mg/kg Körpergewicht. Die für das Aminophyllin beträgt ungefähr 60 mg/kg Körpergewicht. Die Hypersensitivitäts-Inhibitorwirkung der Substanz gemäß Beispiel 3 blieb während eines Zeitraums bestehen, der länger als 6 Stunden war. Demgegenüber sank die Wirkung des Aminophyllins innerhalb von 6 Stunden auf einen nicht-signifikanten Pegel ab. Die in vitro bei der Meerschweinchen-Luftröhrenspirale gemessene bronchodilatorische Wirkung (ICg₀, Konzentration, die zu einer 50 %-igen Relaxation des spontanen Tonus führt) besitzt für die Verbindung des Beispiels 3 einen Wert von 14 C⁷VmI und für Aminaphyllin einen Wert von 19

Die eigentlichen Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II sind die durch die Formel III dargestellten Substanzen. Darin bedeutet B Wasserstoff oder

It

die ON-, H₂N-, oder HCNH-Gruppe. Die Verbindungen der Formel

809833/1063

M/19 025 MJ-440

III und deren Säureadditionssalze sind Teil der vorliegenden Erfindung. Einige Verbindungen der Formel III besitzen eine blockierende oder stimulierende Wirkung auf die glatte Musku- i latur. Zu nennen sind hier das 7-Amino-8-Z"(4-chlorphenyl Jmethylj e-formylamino-Z.a-dihydroimidazo^l^-^pyrimidin-BiSHy-on und ; das 7-Amino-2,3-dihydro-6-nitroso-8-(2-phenoxyäthyl)imidazo- ■ A,2-a7pyrimidin-5-(8H)-on. Diejenigen Verbindungen, in denen ! B für Wasserstoff oder die ON-Gruppe steht, werden aus den j durch R⁶ und R⁷ substituierten 2-Methylmercaptoimidazolinen, 2-Methylmercapto-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinen oder 2-Methylmercapto-S^.B.e-tetrahydro-l.S-diazepinen hergestellt. Diese sind durch die Formel IV dargestellt. Die Herstellung erfolgt durch deren Reaktion in Gegenwart einer Base mit Äthylcyanacetat, Äthyloximinocyärfacetat, Malonitril, oder Oximinomalononitril. Die zwei zuletzt genannten Reaktionspartner führen zu den Zwischenprodukten, in denen Z für die Iminogruppe steht. In den Formeln III und IV besitzen die Symbole n, Z, R und R dieselben Bedeutungen wie oben angegeben. R in Formel III besitzt dieselbe Bedeutung wie R in Formel I.

III

IV

Die Zwischenprodukte der Formel IV werden nach bekannten Arbeitsweisen durch Reaktion von Schwefelkohlenstoff mit dem entsprechend substituierten Äthylendiamin, Trimethylendiamin oder Tetramethylendiamin, gefolgt von Veretherung des entspre-

809833/1063

MJ-440

chenden 2-Mercaptoimidazolins, 2-Mercapto-3,4,5,6-tetrahydro- ; pyriraidins oder 2-Mercapto-4,5,6 ,7-tetrahydro-!^-1,3-diacezpins , hergestellt. _t

Die nachfolgende Diskussion der Arbeitsweise zur Synthese ; der Substanzen der Formeln I und II ist hauptsächlich auf diejenigen Substanzen ausgerichtet, in denen η für 1 steht und R⁶ und R die Bedeutung Wasserstoff besitzen. Nichtsdestoweniger ist die Methode in gleicher Weise auf alle Verbindungen anwendbar. Das Verfahren ist nachstehend schematisch dargestellt. R¹ und R⁸ besitzen dieselben Bedeutungen, wie zuvor unter Bezugnahme auf die Formeln I und III beschrieben.

809833/1063

M/19 025 MJ-440

3= ■

co cc

3Ξ·0Ο CO

ZZL O

CM

CO

cc

809833/1063

M/19 025 MJ-440

Man bringt Ammoniak oder ein primäres Amin mit 2-Methylmercapto-i imidazolin zur Reaktion. Hierbei erhält man 2-Aminoimidazolin, ;

8 ί

in dem der Aminosubstituent der Formel R NH- entspricht. Die j letztere Verbindung wird vorzugsweise ohne Isolieren in einer ; Kondensationsreaktion mit Äthyloximinocyanacetat zur Umsetzung gebracht. Hierbei erhält man ein 7-Amino-2,3-dihydro-8-R -6-nitroso-imidazoΛ>2-a/-pyrim^din-5(8j^)-on, das durch Formel V im Reaktionsschema dargestellt ist. Bei dieser Verbindung handelt es sich um das Zwischenprodukt der Formel III, worin B für ON- steht, Z die Bedeutung Oxo besitzt, η für 1 steht und R⁶ und R⁷ Wasserstoff darstellen. Die Kondensationsreaktion wird in einem wasserfreien reaktionsinerten, flüssigen Reaktionsmedium unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer starken Base, die das Anion des Aminoimidazolin-Zwischenprodukts zu bilden vermag, durchgeführt. Verwendet man ein niedriges Alkanol, wie beispielsweise Äthanol, Isopropanol oder Buta-j no! als Lösungsmittel, so ist Natriumäthyl at oder Kaiium-tert.-butylat eine zufriedenstellende Base. Andere Al kaiimetallalkylate, -amide oder -hydride können ebenfalls verwendet werden. So kann man Natriumamid mit flüssigem Ammoniak oder einem aprotischen flüssigen Medium, und Natriumhydrid in einem aprotischen flüssigen Medium, verwenden. Die Reaktion führt zu den Zwischenprodukten der Formel V. Man erhält hohe Ausbeu-

ten von ungefähr 75 bis 100 %, wenn R für Aralkyl oder \ substituiertes Aralkyl steht. Eine bevorzugte alternative Arbeitjs weise für den Fall, daß R für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe j steht, besteht darin, daß man anstelle von Äthyloximinocyanacetat Äthylcyanacetat verwendet. Das erhaltene 7-Amino-2,3-dihydro-8-R⁸-imidazo_Jri»2-a7pyrimidin-5(8]i)-on (Formel III, B, R⁶, R⁷ = H, η = 1, Z = Oxo) wird dann in wässeriger Essigsäure mit Natriumnitrit nitrosiert. Hierbei erhält man die Zwischenprodukte der Formel V.

809833/106

M/19 025 MJ-440

Bei der Herstel lung der Substanzen der Formel I umfaßt die zweite Stufe des Verfahrens die reduktive Formylierung der Nitrosogruppe der Substanz der Formel V. Hierbei erhält man die monoformylierte Diaminosubstanz der Formel VI. Bei dieser handelt es sich um das Zwischenprodukt der Formel III, worin B für HCONH-, Z für Oxo, η für 1 und R⁶ und R für Wasserstoff stehen. Die reduktive Formylierung wird in Ameisensäure als Reaktionsmedium durchgeführt. Hierbei führt man entweder eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines auf Kohle befindlichen Palladiumkatalysators,' oder Natriumdithionit als Reduktionsmittel, durch. Bei diesem Arbeitsgang löst man die Nitroso-Verbindung der Formel V vorzugsweise in 97 %-iger Ameisensäure auf. Dies kann 10 bis 30 ml 97 %-iger Ameisensäure pro Gramm Substanz der Formel V erfordern. Man kann auch andere, äquivalente formylierende Reaktionsmedien einsetzen. Gebraucht man die katalytische Hydrierung, sind Wasserstoffdrücke von -atmosphärischem Druck bis herauf zu ungefähr 7 kg/cm (100 p. s.i.) brauchbar, wobei man eine ausreichende Menge Palladiumauf-Aktivkohle-Katalysator verwendet, um die Hydrierung vollständig zu machen. Die Verwendung einer zuvor kalibrierten Vorrichtung ist günstig, so daß die Wasserstoffabsorption auf molekularer Basis gemessen werden kann. Wird die berechnete Menge an Wasserstoff nicht aufgenommen, bevor die Wasserstoffaufnahme aufhört, gibt man eine frische Portion Katalysator zu und setzt die Hydrierung fort. Man führt die Hydrierung bei Raumtemperatur durch, obgleich das Verfahren exotherm ist, was zu einer leichten bis mäßigen Erhöhung der Temperatur, abhängig von der Ansatzgröße, während der anfänglichen Stufen der Hydrierung führt. Günstig sind Temperaturen von 20⁰C bis 40⁰C. Die Hydrierung erfordert üblicherweise nur eine relativ kurze Zeitspanne von 15 Minuten bis zu 1 Stunde, abhängig von der Ansatzgröße und der jeweils verwendeten Vorrichtung.

809833/1063

MJ-440

Verwendet man Natriumdithionit (Na₂S₂O₄) als Reduktionsmittel
bei der reduktiven Formylierung, so wird es einfach zu einer
Lösung des Zwischenprodukts der Formel V in konzentrierter
(87 bis 97 Gew.-^.ig) Ameisensäure zugegeben. Man verwendet
etwas mehr als eine.stcchiometrische Menge, jedoch sind große
Oberschüsse nicht erforderlich, da die Reduktion schneller als
die Zersetzung des Natriumdithionits erfolgt. !

i Will man eine aromatische Nitroso-Verbindung zur entsprechen- I den aromatischen Aminoverbindung reduzieren, so sind zwei j molare Anteile an Natriumdithionit als stöchiometrische Menge j anzusehen. Es handelt sich hierbei um ein neues und überraschendes Verfahren, und zwar im Hinblick auf die Tatsache,
daß nach dem Stand der Technik dieses Reduktionsmittel ledig- ' lieh in basischer Lösung verwendet wurde. Es ist nämlich be- . kannt, daß sich Natriumdithionit in sauren Medien zersetzt. ^! Während der Reaktion wird etwas Schwefel als Nebenprodukt

gebildet. Das Verfahren ist allgemein zur Reduktion aromatischer Nitroso-Verbindungen der Formel ArNO zu aromatischen Aminen i der Formel ArNH₂, worin Ar für eine aromatische carbocyclische ι oder eine aromatische heterocyclische Gruppe steht, anwendbar, j

Die Cyclisierung des Formyldiaminoimidazopyrimidinons der
Formel VI zum 4-R⁸-6,7-dihydro-2-R⁹-3F[-imidazon ,2-a7purin-9(4]i)-on der Formel VII wird entweder alleine durch Hitzeein- | wirkung oder durch Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, i wie Polyphosphorsäure oder ein Anhydrid, erreicht. Das letztere¹

Q j

kann auch als Reaktionspartner zur Einführung des 2-R -Substi- j tuenten in die Substanzen der Formel VII mit Hilfe eines
Acyl-Austauschs mit der Formylgruppe während des Cyclisierungsprozesses dienen. Verwendet man ein Anhydrid der Formel j (R⁹CO)₂O, worin R⁹ für niedriges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Trifluormethyl steht, als Cyclisierungs-
oder Dehydratisierungsmittel in. Gegenwart von Pyridin als Reak-

8 0 9 8 3 3/1063

MJ-440

tionsmedium, so wird der dem Anhydrid entsprechende R -Substituent eingeführt. So führt beispielsweise Isobuttersäureanhydrid zu einem 2-Isopropyl-substituierten Produkt, und Trifluoressigsäureanhydrid führt zum 2-Trifluormethyl-Produkt. Die Reaktion j wird vorzugsweise bei der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemischs, oder im Bereich von ungefähr 130⁰C bis 170⁰C durchgeführt, wobei man geeignete Mengen an Anhydrid und Pyridin als Lösungsmittel, bezogen auf die Menge des umzuwandelnden Zwischenprodukts der Formel VI verwendet. Man setzt jedoch mindestens einen molaren Anteil Anhydrid ein.

Zur pyrolytischen Cyclisierung der Formylamino-Verbindung

der Formel VI zum Produkt der Formel VII, worin R für Wasserstoff steht, gebraucht man eine Temperatur von ungefähr 260⁰C, nachdem man das Zwischenprodukt der Formel VI mit einer ausreichenden Menge Dimethylformamid verdünnt hat, um beim Erhitzen eine fluide, nicht-viskose Flüssigkeit zu erhalten. Während des Verfahrens wird das Verdünnungsmittel durch Eindampfen entfernt; dies führt zur Bildung des gewünschten Produkts als Rückstandskuchen, der üblicherweise von brauner Farbe ist. Alternativ kann man bei der Cyclisierung zur BiI-

dung von Substanzen der Formel VII, worin R für H steht, Triäthylorthoformiat in Verbindung mit einem Alkanoylanhydrid-Dehydrierungsmittel verwenden. Das Äthylorthoformiat unterdrückt die Acylaustauschreaktion, die erfolgt, wenn man das Anhydrid mit Pyridin einsetzt. Nichtsdestoweniger ist das Produkt bisweilen durch geringe Prozentgehalte des vom An-

9 9

hydrid (R CO^O herrührenden 2-R -substituierten Produkts verunreinigt. Man verwendet eine geeignete Menge eines flüssigen Anhydrids in Verbindung mit angenähert 2 bis 5 molaren Anteilen an Äthylorthoformiat pro molaren Anteil Formylaminoderivat. Wiederum wird das Verfahren bei der RUckflußtemperatur oder ungefähr innerhalb des Bereichs von 13O⁰C bis 17O⁰C durchgeführt.

809833/1063

MJ-440

4 Bei der Herstellung der Substanzen der Formel I₁ worin R für Alkanoyl, Aroyl oder substituiertes Aroyl steht, besteht eine günstige Methode darin, das Zwischenprodukt der Formel VI, worin R für ein Wasserstoffatom steht, zu verwenden und das gewünschte Alkanoyl-, Aroyl- oder substituierte Aroylanhydrid als Dehydratisierungs- oder Cyclisierungsmittel bei der Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel VI in das Produkt der Formel VII wie zuvor beschrieben, einzusetzen. Verwendet man Py ri din, so wird auch ein R -Substituent, der dem verwendeten Anhydrid entspricht, eingeführt. Man wendet die gleichen Bedingungen wie oben beschrieben, an. Hält man beispielsweise 7-Amino-6-formylamino-2,3-dihydroimidazo-/ri ,2-a/pyrimidin-5(8H)-on mit gleichen Volumina Pyridin und Isobuttersäureanhydrid am Rückfluß, so wird das 6,7-Dihydro-2-(1-methyläthyl)' 4-(2-methylpropionyl)-3iH-iniidazo-Z'l,2-a7-purin-9(4ji)-on gebildet.

Eine Verbindung der Formeln I oder II, worin R für H steht, kann auf übliche Weise zur Herstellung von Alkanamiden, Arylcarboxamiden oder ringsubstituierten Arylcarboxamiden unter j Verwendung des entsprechenden Carbonsäurehalogenids, -anhydridSj oder gemischten Anhydrids, acyliert werden. Bevorzugte Bedingungen sind diejenigen, die mit denen vergleichbar sind, welche bekanntlich zur Acylierung eines schwach basischen Anilin- I derivats wirksam sind. In jedem Falle sollte festgestellt wer- ί den, ob das N⁴- (Formel I oder II, worin R⁴ für Alkanoyl, Aroyl oder substituiertes Aroyl steht) oder das N -Acylprodukt entsteht.

Die Produkte der Formeln I und II, worin R von Wasserstoff verschieden ist, werden auf einfache Weise durch Reaktion eines j Alkalimetallsalzes einer Substanz der Formel I oder II, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Reagens der Formel AX, worin A dieselbe Bedeutung wie zuvor besitzt und X

809833/1083

MO-440

eine reaktive Estergruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Phosphat] oder Sulfat darstellt, hergestellt. Man erhält das erforder- ; liehe Al kaiimetall salz durch Reaktion der Substanz der Formel j I, worin R für H steht, mit einer starken Al kaiimetal1 base in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Alkohol, oder Amid, wie beispielsweise Dimethylformamid. Zu geeigneten Basen gehören Natriumhydrid, Natriummethylat, Kaiium-tert.-butyl at, Natriumamid oder Lithiumhydrid. Zu geeigneten reaktiven Estern gehören Butylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Triäthylphosphat, Hexylbromid, tert.-Butylchlorid, Benzylbromid, 2-Phenoxyäthylchlorid, 4-Fluorbenzylbromid, 3-Chlorbenzylbromid und 2-Methoxybenzylchlorid. Höhere Temperaturen im Bereich von ungefähr 80 bis 150⁰C sind wünschenswert.

2 Die Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht,

können unter üblichen Bedingungen halogeniert werden. Hierdurch; wird ein Chlor-, Brom- oder Jodatom eingeführt, wobei man

Verbindungen der Formel I erhält, worin R für Chlor, Brom oder Jod steht. So führt beispielsweise die Behandlung einer

2 Lösung eines Produkts der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, in Essigsäurelösung mit elementarem Brom zur Einführung eines Bromatoms in die 2-Position. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder N-Chloracetamid können ebenfalls zur Halogenierung eingesetzt werden. Zu anderen geeigneten Halogenierungsmitteln und Bedingungen gehören Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid zur Umwandlung einer 2-Hydroxygruppe in die entsprechende 2-Chlor- oder 2-Brom-Verbindung. Die 2-Chlor-Verbindungen können durch Reaktion mit konzentrierter (47 %) wässeriger HJ bei O⁰C bzw. durch Umwandlung des Trimethylammoniumsalzes, gefolgt von Reaktion dieses Produkts mit KHF2 bei 5O⁰C in Gegenwart jeglichen Verdünnungsmittels, in die entsprechenden 2-Jod- oder 2-Fluor.-Verbindungen überführt werden.

809833/1063

M/19 025 MJ-440

Die in 4-Stellung substituierten 6,7-Dihydro-3H-imidazo-/2 '1' : 5,67-v-triazol -/4,5-d/-pyrimidin-9(4HJ-one der Formel II werden aus den Zwischenprodukten der Formel V durch Reduktion der Nitrosogruppe in eine Aminogruppe überführt. Dies ist im obigen Reaktionsschema für die Verbindung der Formel VIII gezeigt, bei der es sich um das Zwischenprodukt der Formel III, worin B für H₂N-, Z für Oxo, η für 1 und R⁶ und R für Wasserstoff stehen, handelt. Die Reduktion kann auf gleiche Weise wie die reduktive Formylierung bei der Herstellung der Zwischenprodukte der Formel VI durchgeführt werden, mit der Ausnahme, daß die Ameisensäure durch ein anderes Reaktionsmedium ersetzt wird, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Zur katalytischen Reduktion ist ein saures Medium bevorzugt. Wässerige Mineralsäure ist als Reaktionsmedium sehr brauchbar. Bevorzugt ist die Verwendung von verdünnter, wässeriger Chlorwasserstoffsäure. Auch andere Methoden, die dem Fachmann zur Reduktion einer Nitrosogruppe in eine Aminogruppe bekannt sind, sind anwendbar. Dann wird das erhaltene Diamino-Zwischenprodukt der Formel VIII in das Produkt der Formel IX überführt. Dies erfolgt durch Behandlung unter Bedingungen, die üblicherweise zur Diazotierung aromatischer Amine gebraucht werden, beispielsweise unter Verwendung von Natriumnitrit und wässeriger Chlorwasserstoffsäure. Es ist nicht erforderlich, die Zwischenprodukte der Formel VIII zu isolieren und zu reinigen. Die von der Reduktion herrührende Lösung kann nach dem Abtrennen des Katalysators mit einer wässerigen Lösung von Natriumnitrit behandelt und anschließend. einfach eingedampft werden. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt, das dann durch Umkristallisieren gereinigt wird.

809833/1063

M/19 025 - 27 -

MJ-440

Erfindungsgemäß werden somit Zwischenprodukte der Formel III und ein Verfahren zu deren überführung in Verbindungen der Formeln I und II geschaffen. Dieses Verfahren besteht darin, daß man zuerst die Aminopyrimidin-Verbindung der Formel III, worin B für Wasserstoff oder die ON-Gruppe steht, durch Kondensation von Malonitril, Oximinomalonitril oder einem niedrigen Alkylester der Cyanessigsäure oder Oximinocyanessigsäure mit einem 2-R⁸NH-I,3-Diazacycloalk-2-en bildet und anschließend! in dem Fall, in dem man Cyanessigester oder Malononitril als j Reagens verwendet, die Nitrosogruppe durch Reaktion des Produkts mit salpetriger Säure einführt und anschließend die Nitroso-Verbindung der Formel III (B steht für ON-) in dem Fall, in dem eine Verbindung der Formel I gewünscht ist, unter Formylierungsbedingungen reduziert und in dem Fall, in dem eine Verbindung der Formel II gewünscht ist, unter nicht-formylierenden Bedingungen umsetzt, wobei man das Monoformyldiaminopyrimidin der Formel III, worin B für die HCONH-Gruppe steht, ; oder das Diaminopyrimidin der Formel III, worin B für die H₂N-Gruppe steht, erhält, und anschließend die V-erbindung der Formel III (B = H₂N- oder HCONH-) cyclisiert, wobei man eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung der Formel II erhält, wobei die Cyclisierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Erhitzen der Substanz der Formel III (B = HCONH-) auf eine Temperatur von ungefähr 26O⁰C in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines zur Bildung einer flüssigen Reaktionsmischung ausreichenden Menge eines reaktionsinerten Verdünnungsmittels durchführt, oder, alternativ, die genannte Substanz in Gegenwart eines Cyclodehydrierungsmittels, wie Polyphosphorsäure oder carbocyclischem Säureanhydrid auf eine Temperatur im Bereich von ungefähr 13O⁰C bis 170⁰C erhitzt, und, wobei man bei diesem Verfahren die Cyclisierung zur Herstellung der Verbindung der Formel II durch Diazotieren der Substanz der Formel III (B = NH₂) durch Behandeln mit einem Diazotierungsmi ttel unter- Bedingungen, von denen bekannt

809833/1063

Μ/19 025 MJ-440

ist, daß sie zur Diazotierung aromatischer Amine brauchbar \ sind, behandelt und anschließend, wenn eine Verbindung der ;

4 Formel I oder II gewünscht ist_s in der R für Alkanoyl, Aroyl oder substituiertes Aroyl steht, eine Substanz der Formel I \ oder II, worin R für Wasserstoff steht, mit einem Acylie- \

rungsmittel umsetzt, das die genannte Alkanoyl-, Aroyl- oder J substituierte Aroylgruppe unter Bedingungen, die zur Herstel- ■ lung von Amiden aus aromatischen Aminen bekannt sind, ein-

2 führt. Verbindungen der Formel I» worin R für ein Wasser- ' Stoffatom steht, können mit einem zur Einführung eines Chlor- j oder Bromatoms in eine aromatische Verbindung bekannt wirksamen!

Haiogenierungsmittel behandelt werden, um eine Substanz der

2
Formel I zu bilden, in der R für Chlor oder Brom steht.

Anschließend kann die Chlor- oder Bromverbindung in die entsprechende Fluor- oder Jodverbindung überführt werden. Ferner können Substanzen der Formeln I oder II, worin R für Wasserstoff steht, durch Behandlung mit einer starken Al kaiimetallbase in einem reaktionsinerten, flüssigen Reaktionsmedium in ein Alkalimetallsalz überführt werden. Das erhaltene Alkali-! metallsalz kann man mit einem reaktiven Ester der Formel AX, | beispielsweise einem Halogenid, Phosphat oder Sulfat, umsetzen.: Hierbei erhält man eine Substanz der Formeln I oder II, worin R die wie zuvor definierte Gruppe A bedeutet.

Bei den nachfolgenden Arbeitsweisen sind die Temperaturen in ⁰C ausgedrückt. Bei den Schmelzpunkten handelt es sich um Werte, die nach der US-Pharmakopöe korrigiert sind, falls sich die Angabe: (Korr.) findet. Die durch kernmagnetische Resonanz (NMR) ausgedrückten spektralen Charakteristika betreffen die chemische Verschiebung (Chemical Shifts) (d"), ausgedrückt in parts per million (ppm) gegen Tetramethyl si!an als Standard. Die für die diversen Verschiebungen angegebene relative Fläche entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome im jeweiligen Substituent. Die Art der Verschiebung hinsicht-

809833/1063

MJ-440

lieh MuI tipiizitat wird als breites Singulett (bs), Singulett J (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplets (q) angegeben. Wenn es angezeigt ist, ist auch die Kopplungs- ' konstante angegeben. Die verwendete Schreibweise ist: '■ NMR (Lösungsmittel): /(relative Fläche, MuI tipiizität, J-Wert i und in einigen Fällen eine Angabe der Strukturcharakteristika). Verwendete Abkürzungen: EtOH (Äthanol), HQAc (Essigsäure), Ar (aromatische Gruppe), Et₂O (Äthyläther), DMF (Dimethylformamid), MeOH (Methanol), v-PrOH (Isopropanol), (OEt)₃CH (Äthylorthoformiat), Nujol (Mineralöl), DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxyd), IR (Infrarot), KBr (Kaliumbromid), EtOAc (Äthylacetat), d (Zersetzung). Andere Abkürzungen sind allgemein üblich und besitzen feststehende Bedeutungen. Zu den beschriebenen Infrarot-Spektren gehören lediglich die Absorptionswellenlängen (cm~ ) die zur Identifizierung funktionell er Gruppen wertvoll sind. In einigen Fällen sind strukturelle Charakteristika angegeben. Falls nicht anders angegeben, wurde bei den IR-spektroskopischen Bestimmungen KBr als Verdünnungsmittel verwendet.

Beispiel 1

7-Amino-2,3-dihydro-8-/"(4-chlorphenyl )me thy 17 -6 -nitro so -imidazo/*! , 2-a7pyrimidin-5(8H)-on

Zu einer Lösung von 62,30 g (0,44 Mol) 4-Chlorbenzylamin in 500 ml absolutem Äthanol (über 4A Molekularsieb Aluminosilikat-Trocknungsmittel getrocknet) gibt man 107,40 g (0,44 Mol) 2-(Methylthio)-2-imidazolin-Hydrojodid. Man erhitzt die Mischung auf einem Dampfbad im offenen Kolben zum Kochen und läßt im Verlauf von 2 Stunden ungefähr 150 ml des Äthanols langsam wegkochen. Während diese Lösung noch heiß ist, gibt man sie zu 1,76 Mol Natriumäthylat in 1650 ml absolutem EtOH. Zu der derhaltenen gerührten, basischen Lösung

809833/1063

MJ-440

des 2-/"(4-ChI orphenyl )methyl_7ami no-2-imi dazol i ns gibt man dann ; 61,85 g (0,44 Mol) kristallines (Schmelzpunkt 129 bis 131⁰C) _: Äthyloximinocyanacetat portionsweise zu. Man hält die hell- ■ gelbe Lösung 3 Stunden am Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Der gelbe Niederschlag wird gesammelt, mit ; J^-PrOH gewaschen und teilweise luftgetrocknet. Das feuchte : Natriumsalz löst man in 2000 ml H₉O und säuert mit Eisessig ι an. Man filtriert den heilrosa Niederschlag und trocknet ihn
über Nacht an der Luft, anschließend im Vakuum bei 100⁰C im j Ofen. Man erhält 103,05 g (77 I) rosafarbenes Pulver mit j Schmelzpunkt 238 bis 241⁰C (d). Umkristal1 isation dieses Mate- : rials aus DMF-EtOH ergibt rote Kristalle mit Schmelzpunkt ; 241⁰C (d). !

Analyse: gefunden C 50,68; H 3,93; N 22,59 IR (Nujol) 1600-1700 cm"¹ (C=O, C=N), 3550 cm"¹ (NH).

NMR (DMS0-d₆) 3,90 /_~4, m, (CH₂J₂J, 5,15 {2, s_s C^ 7,32 (4, s, Ar).

Beispiel

7-Amino-8-/T(4-chlorphenyl)methyl7-6-(formylami no)-2,3-di hydro- J imidazo/"l,2-a7pyrimidin-5(8H)-on

Man löst eine Probe von 40,50 g (0,133 Mol) nicht umkristalli- ^! sierte Nitroso-Verbindung des Beispiels 1 in 950 ml 97 %-iger i HCOOH und gibt 25,0 g 5 % Pd/C-50 % H₂O unter einer C0₂-Atmosph|ä· re zu. Die Mischung wird auf einer Parr-Hydriervorrichtung !

ο mit einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm (50 psig) reduziert.

Ungefähr 90 % des berechneten H₂-Verbrauchs erfolgt in weniger! als 15 Minuten, wobei die Temperatur um 12⁰C ansteigt. Der
Rest wird im Verlauf von 3 Stunden aufgenommen. Dann herrscht

809833/1063

MJ-440 !

wieder Raumtemperatur. Man filtriert den Katalysator ab und konzentriert die erhaltene farblose Lösung im Vakuum zu einem dicken Sirup. Der Sirup wird in 500 ml Wasser aufgelöst und unter Kühlen mit konzentriertem NH*OH neutralisiert. Man filtriert den weißlichen Feststoff ab und trocknet ihn an der Luft. Man erhält 41,90 g (98 %) Produkt mit Schmelzpunkt 272 bis 275⁰C (d). Umkristal1 isation aus MeOH-v-PrOH ergibt weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 275,O⁰C (d) (Korr.).

Analyse

gefunden: C 52,74; H 4,46; N 22,01

IR (Nujol) 3420 cm"¹ (NH), 3340, 3200 cm"¹ (NH₉), 1680, 1620, 1580 cm (Formamid, Lactam, C=N)

! NMR (DMSO-d₆) 8,38-7,72 (2, mehrere Signale für NhICF[O Konformere), 4,00 /~4, m, (CjH₂)₂7, 5,90 (2, s, ClH 7,25 (4, s, Ar).

Beispiel

4-/~( 4-Chlorphenyl )methyU-6,7-dihydro-3H-imi dazo/l ,2-aJ- purin-9(4H)-on

Eine Suspension von 45,88 g (0,14 Mol) des Formylaminoderivats von Beispiel 2 in einer Mischung aus 130 ml Essigsäureanhydrid (1,4 Mol) und 65 ml (OEt)₃CH (0,39 Mol) wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten (nach 30 Minuten entsteht eine Lösung). Konzentrieren im Vakuum auf ungefähr 1/4 des ursprünglichen Volumens wird zu einem öl _s das in 300 ml Wasser gelöst wird. Man behandelt die Mischung mit Aktivkohle und filtriert. Das klare Filtrat wird mit konz. NH₄OH neutralisiert. Man filtriert den weißen Niederschlag und trocknet ihn im Ofen im Vakuum,

809833/1063

Mü-440

wobei man 28,06 g (66 %) weißlichen Feststoff mit Schmelzpunkt 285 bis 290⁰C erhält. Umkristall isation aus DMF-V-PrOH ergibt weißliche Kristalle mit Schmelzpunkt 289 bis 293⁰C; korrigierter Schmelzpunkt: 284,0 bis 285,O⁰C. Wenn das NMR zeigt, daß dieses Material DMF als Solvat enthält, so kann dieses durch Rühren des suspendierten Feststoffs in EtnO und anschließendes nochmaliges Trocknen entfernt werden.

Analyse

gefunden: C 55,96; H 4,40; N 23,16

IR (Nujol) 1620 cm"¹ (C=N), 1680 cm"¹ (C=O)

NMR (DMS0-d₆, ppm) 3,84 /"4, m, (CH^)₂7, 5,10 (2, s, CH₂AR),

7,50 (4, s, Ar), 7,91 (1, s, CHI).

Man stellt das Hydrochloridsalζ des Produkts gemäß Beispiel 3 her, indem man 21,7 g dieses Materials in 75 ml 3n HCl auflöst. Die Auflösung ist noch nicht vollständig, während bereits die Ausfällung eines weißen Feststoffs beginnt. Man gibt 100 ml Wasser zu und erhitzt die Mischung, um den Niederschlag aufzulösen. Man behandelt die Lösung mit entfärbender Kohle und filtriert. Dann gibt man 150 ml Isopropanol zum warmen Filtrat zu. Beim Kühlen erfolgt die Ausfällung des Produkts. Man sammelt das Produkt und trocknet es über Nacht in einem Vakuumofen bei 80⁰C. Die Ausbeute beträgt 17,05 g, Schmelzpunkt 249,0 bis 250,0⁰C (d) (Korr.),

Analyse

gefunden: C 49,75; H 3,83; N 20,92

' ■; η -e.

MJ-440

Beispiel 4 Pyrolyse des Produkts gemäß Beispiel 3

Man setzt eine Aufschlämmung von 7,20 g (0,022 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 2 in einem kleinen Volumen DMF in ein bei 260⁰C ■ befindliches Ölbad. Das DMF verdampft sehr schnell= Man erhitzt; den Rückstandskuchen unter konstantem Rühren 12 Minuten lang. Der zurückgebliebene, hellbraune Feststoff besitzt einen Schmelzpunkt von 280 bis 285⁰C. Gewicht: 6,36 g (93 %). Umkristall isation aus DMF ergibt ein Material, das mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen Material identisch ist.

Das 4-Chlorbenzylamin in der Methode gemäß Beispiel 1 wurde durch verschiedene Amine ersetzt, und die erhaltenen Nitrosoimidazopyrimidinone wurden nach Beispiel 2 in die entsprechenden Formylaminoimidazopyrimidinone überführt, die dann entweder nach Beispiel 3 oder Beispiel 4 in eines der erfindungsgemäßen Produkte überführt wurden. Die kennzeichnenden Daten und die Herstellungsbedingungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

809833/1063

Beispiele 5 bis 13

ο ro cn

6,7-Dihydroimidazo /1,2-a7purin-9-(4H)-one der Formel I, n=1, R¹, R², R⁶, R⁷ = H

	Bei spiel Nr.	R4	Sc h	up. 0C rr,)	,0	Metho	de
OO	υ	3-Chlorbenzyl	262	,0-267	,0	Beisp	.3
09833/	6	2-Chlorbenzyl	292	,0-293		Beisp	.3
__i ο
cn Ui	7	3,4-Dichior-	279	,0-280	Beisp	.3

benzyl

4,Fluorbenzyl HC1 Salz

2-Methoxybenzyl

296,0-298,0 251,0-252,0

228,5-233,5 d* Beisp.4 Lösungsmittel Elemen-

% DMF

% DMF

% MeOH

Beisp.4 71 %

DMF
MeOH-i-PrOH

NMR

IR

C 56,05 (DMSO-d,) 3,89 (4,m) 760, 800, 1400

H 4,14 5,15 (2,s), 7,48(4,m), 155O₅ 1625* 1700,

N 23,20 7,98 (1,s), 13,5 2600, 2880, 2975,

(1, bs) 3110 j

C 55,60 (DMSO-d,) 3,84 (4,m) 756, 1295, 1360,

H 4,01 5,20 (2,s), 7,42(4,m) 1550, 1620, 1700,

N 23,21 8,01 (1,s), 13,4(1,bs) 2880, 2960, 3100

C 50,09 (DMSO-d.) 3,86 (4,m), 770, 114O₅ 1305

H 3,29 5,10 (2,s), 7,54(3,m), 1440, 1480, 1560,

N 20,53 7,89(1_ss)₉ 13,4(s,bs) 1635, 1700, 2900,

3140 .,

C 58,98 (DMSO-d,) 3,85 (4,m)
H 4,30 5,14 (2,s), 7,49(4,in) () ( )

, , (,), ,(,), N 24,41 8,01(1,s), 13,5(1 ,bs) 3130

835, 1220, 1450 155O₅ 1625, 1690

% 1n HCl-NI-LOH C 58,62 (DMSO-d,) 3,79 (3,s)
^H H 5,18 4,15 (4>), 5,39(2,s) () ()

755, 1240, 1292 1490, 1550, 1610

N 23,23 7,20(4,ni), 8,22(1,s) 1700_s 2600, 3130

Beispiel
Nr.

Schmp. ⁰C
(korr.)

Methode

(η	! 11	2-(3,4-Dimethoxy- phenyDäthyl	218	,0-224	,0*
CD OT ω	ι [ 12	2-(Phenoxy)- äthyl	223	,5-224	,5
■***>.
ο	j 13	lsobutyl	230	,5-231	,5

Aus- Lösungsmittel Elemen-L I für die Umkri-tarana-^Deute stall isation lyse

NMR

IR

-ti CD -P· CD

ο ro cn

Beisp.4 52

2-Pyridylmethyl 258,0-260,0* Beisp.4 50 % DHF

C 56,28 (DMS0-d_fi) 3,80 (4,m) 796, 1360, 1472

H 4,38 5,18 (2,s), 7,24(2,m), 1560, 1610, 1705,

N 29,95 7,76 (1,m), 7,85(1,s), 2980, 3130, 3520 8,70 (1,m) i

1n HCl-NH-OH C 54,80 (DMSO-(U 2,90 (2,m), 760, 1265, 1520, ⁴H 5,68 3,78 (6,s), 3,90(9,m), 1630, 1690, 2970 N 18,55 4,70 (2,m), 6,90(3,m), ι

7,98 (1,s) j

Beisp.3 58 % MeOH

Beisp.4 34 % i~PrOH C 60,56 (DMSO-(U 3,90 (4,m), 690, 752, 1240, H 5,09 4,37 (4,m), 7,26(5,m), 1500, 1625, 1705, N 23,48 8,04 (1,s) 2960, 3060, 3120

(DMS0-d₆) 0,92 (6,d

C 56,53

H 6,54 6,5 Hz)° 2,32 (1,m),

N 29,84 3,82 (6,m), 7,90(1,s)

765, 895, 1300, 1436, 1550, 1620, 1700, 2970

M/19 025 - 36 -

Beispiel 14 4-/(4-ChI orphenyl )methyl7-2-äthyl-6,7-dihydroinndazo/l »2-

Eine Mischung aus 25,00 g (0,078 MqT) des Produkts gemäß Beispiel 2 und 50 ml trockenes Pyridin in 50 ml (0,388 Mol) Propionsäureanhydrid wird 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein weißer Feststoff aus. Man gibt CH₃CPf zu, filtriert den weißen Feststoff ab und trocknet an der Luft, wobei man Kristalle mit Schmelzpunkt 278,0 bis 279,0⁰C (Korr.) erhält. Das Material kann aus DMF-v-PrOH umkristallisiert werden.

Analyse

gefunden: C 58,28; H 4,76; N 21,34

NMR (DMSO-dg): 1,22 (3, t, 7*5 Hz), 2,67 (2, 9, 7,5 Hz),

3,98 (4, m), 5,08 (2, s), 7,43 (4, m, 11,3 (1, bs).

IR: 756, 805, 1295, 1510, 1630, 1695, 3050, 3100, 3160.

Beispiel 15

4-//(4-ChI orphenyl )methy17-6 ,7-di hy dro-2-me thy !-imidazo/"! »2-a7~ purin-9(4H)-on

Man wiederholt die Methode des Beispiels 14, wobei man das Propionsäureanhydrid durch Acetanhydrid ersetzt. Man erhält das Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffes mit Schmeli punkt 311,5 bis 313,5⁰C (Korr.). umkristallisiert aus DMF-v-PrOH.

Analyse

gefunden: C 56,72; H 4,36; N 22,35

809833/1063

H/19 025 - 37 -

MJ-440

NMR (0MS0-d₆): 2,36 (3, s), 3,91 (4, m) , 5,20 (2, s), 7,90

<4, ra)

IR: 755, 804, 1020, 1294, 1510, 1630, 1690, 3050, 3160.

Beispiel 16

4-/~(2-Ch1orphenyl )methylJ-2-(l-methylathy! )-6,7-dihydroimidazo/"l»2-a7purin-9(4H)-on

In der Arbeitsweise des Beispiels 1 ersetzt man das 4-Chlorbenzylamin durch 2-Chlorbenzylamin und überführt das entsprechende Nitrosoimidazopyrimidinon nach der Methode des Beispiels 2 in die entsprechende Formylamino-Verbindung. Dann wird das erhaltene Produkt mit Isobuttersäureanhydrid in einer Mischung aus Isobuttersäureanhydrid und Pyridin nach der Methode des Beispiels 14 umgesetzt, wobei man das gewünsch-j te Produkt erhält. Dieses wird als flocJciger, weißer kristalli-j ner Feststoff mit Schmelzpunkt 249,5 bis 255,O⁰C nach Umkristal!isation aus einer Mischung von Chloroform und Acetonitril erhalten.

Analyse

gefunden: C 59,34; H 5,54; N 20,22

NMR (DMS0-d₆): 2,10 (6, d, 6,5 Hz), 2,94 (2, Septett, 6,5 Hz), 3,84 (4, m), 5,12 (2, s),. 7,30 (4, m)

IR: 760, 1300, 1505, 1626, 1692, 2980, 3180.

809833/1063

MJ-440

Beispiel 17 ι

2-Brom-4-Z"(4-Chlorphenyl )methyl7~6 ,7-di hydro-SH-imidazo/i ,2-nJ-' purin-9(4H)-on-ljydrobronnd ;

Man gibt 1,60 g (0,010 Mol) Brom zu einer Lösung von 2,00 g
(0,0066 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 3 in 10 ml HOAc und j erhitzt die erhaltene Lösung 10 Minuten lang am Dampfbad. Es ι fallen gelbe Flocken aus. Diese werden abfiltriert und an der ; Luft getrocknet. Man erhält 3,29 g Feststoff mit Schmelzpunkt
212⁰C (d). Erhitzt man eine Suspension des Materials CH₃CN₅ ; so erhält man ein weißes Pulver mit Schmelzpunkt 248⁰C (d), S Umkristal1 isation aus DMF-CHoCN ergibt feine, weiße Nadeln
mit Schmelzpunkt 228,5 bis 229,5⁰C (d) (Korr.).

Analyse

gefunden: C 36,48; H 2,92; N 15,01

Beispiel 18

7-Amino-8-benzyl-2,3-dihydro-6-nitrosoimidazo-/'l,2-a7pyrimidin-5(8H)-on j

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1, wobei man j das 4-Chlorbenzylamin durch Benzylamin ersetzt. Das erhaltene
Produkt schmilzt bei 242⁰C (d). Nach Umkristal1 isation aus
DMF betragt die Ausbeute 68 %.

Beispiel 19

7-Amino-2,3-dihydro-6-formylaminoimidazo/l,2-a7pyrimidin-5(8H)-on

Man wendet die Arbeitsweise des. Beispiels 2 auf das Produkt
gemäß Beispiel 18 an, wobei man das Titelprodukt mit Schmelz-

809833/1063

Ηα-440

punkt 268⁰C (d) in einer Ausbeute von 40 % erhält. Dieses Produkt wirtf rricht ujitkristsllisiert. [

B~ e i s ρ i el· 2<T f

6,7-Dihydro-2-(l-methyl äthyl)-4-(2-methylpropiony1 J-3H-imidazo-j fl»2-a7purin-9(4H)-on

Man wendet dfe Methode des Beispiels 14 auf das Produkt des j Beispiels 19 an, wobei man das in Beispiel 14 genannte Propiansäirreanhydrid durch Isobuttersäureanhydrid ersetzt. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 35 %. Schmelzpunkt 271,0 bis 273,O⁰C (Korr.) nach Umkristal Msation aus Isopropanol.

Analyse gefunden: C 58,50; H 6,25; N 24,39

NMR (DMS0-d₆): 1,20 (6, d), 1,34 (6, d), 3,00 (1, m.), 4,10

(5, m), 13,2 (1, bs)

IR: 780, 1250, 1275, 1365, 1410, 1540, 1580, 1700, 2980, 3200.

Beispiel 21

7 - Ami no - 8- /~(4-f Iu or phenyl )methyl7-6-(formylamino)-2,3-dihydroimidazo/~2,3-a7pyrimidin-5(8H)-on

Man stellt das 7-Amino-2,3-di hydro-8-/"(4-f luorphenyl )methyl7-6-nitrosoimidazoA .2-a7pyrimidin-5(8H)-on nach der Methode des Beispiels 1 dar, wobei man das in diesem Beispiel verwendete 4-Chlorbenzylamin durch 4-Fluorbenzylamin ersetzt. Zu 9,79 g 0,034 Mol) des erhaltenen Produkts mit Schmelzpunkt 223,5 bis 225,5⁰C (d) (Korr.) in 100 ml 97 35-iger HCOOH gibt man bei Raumtemperatur 15,00 g (0,086 Mol) NaoSpO« portionsweise im

809833/1063

M/19 025 - 40 -

MJ-440

Verlauf von ungefähr 5 Minuten zu. Während der exothermen Reaktion ändert sich die Farbe der Lösung von dunkel-purpurfarben in hellgelb um, und es bildet sich etwas gelber Niederschlag. Man rührt die Mischung 10 Minuten lang und konzentriert dann im Vakuum auf ungefähr 25 ml. Den Rückstand löst man in 150 ml Wasser, filtriert und neutralisiert mit konzentriertem NH^OH. Man sammelt den weißen Niederschlag, schlämmt in heißem MeOH auf und filtriert. Beim Trocknen im Vakuum erhält man 9,25 g (90 %) weißen Feststoff mit Schmelzpunkt 248 bis 25O⁰C. Umkristallisation aus MeOH ergibt weiße Kristalle mit Schmelzpunkt 262⁰C (d).

Analyse

gefunden: C 55,20; H 4,62; N 22,87

Wandelt man die nach Beispiel 21 hergestellte Formylamino-Verbindung gemäß der in Beispiel 4 beschriebenen Methode um, so erhält man ein Produkt, das mit dem nach Beispiel 8 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 22

7-Amino-8-(phenyl methyl)2,3-dihydro-6-(formylamino)imidazo-/l»2-a7pyrimidin-5(8H)-on

Man wendet die Arbeitsweise des Beispiels 21 auf das Produkt des Beispiels 18 an, wobei man dieses Material in 86 %-iger Ausbeute erhält. Schmelzpunkt 248 bis 25O⁰C nach Umkristallisation aus DMF-j^-PrOH.

Analyse

gefunden: C 58,84; H 5,38; N 24,31

809833/1063

M/19 025 - 41 -

MJ-440

NMR (DMS0-d₆): 3,79 (4, m), 5,30 (2, s), 6,66 (2, bs), 7,50 i

(5, m), 8,36 (1, s), 8,82 (1, s) ^:

IR: 7OO_S 74O₉ 1305, 1500_s 1580, 1612, 1655, 3200, 3320, 3400. ■

Beispiel 23 4-(Phenylmethyl )-6,7-dihydro-3H-imidazoZ'l ,2-a7purin-9(4H)-on

Man ersetzt in der Arbeitsweise des Beispiels 3 das Formylamino-Ausgangsmaterial durch das Produkt gemäß Beispiel 22. Man erhält das Titelprodukt in 64 %-iger Ausbeute in Form eines hellgelben, kristallinen Feststoffs mit Schmelzpunkt 262 bis ! 264⁰C (Korr.) nach Umkristall isation aus DMF-J_--PrOH.

Analyse

gefunden: C 62,57; H 5,15; N 26,13

NMR (DMS0-d₆): 3,88 (4, m), 5,16 (2, s), 7,45 (5, mj, 8,00 (1, s)

IR: 715, 764, 1300, 1435, 1550, 1620, 1700, 3150.

Beispiel 24

1-Butyl-4-/'(4-ChI orphenyl) met hy IJ-6 ,7 -dihydro i mi dazo/Ί , 2-a7-purin-9(4H)-on-Hydrochlorid

Zu einer gerührten Suspension von 1,77 g (0,0059 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 3 in 20 ml trockenem DMF gibt man 0,27 g (0,0065 Mol) NaH (57 %-ige Mineralöl dispersion) zu. Nach beendeter Auflösung werden 0,69 g (0,0065 Mol) n-Butylbromid zugegeben und die Mischung 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Man gibt Wasser (200 ml) zu und dekantiert den wässerigen An-

809833/1063

M/19 025 - 42 -

MJ-440

teil vom ausgefallenen, gummiartigen Produkt ab. Man löst den > Gummi in 100 ml In HCl und filtriert. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit NH^OH basisch gemacht, und der erhaltene Gummi wird in j_-PrOH aufgenommen. Die ^-PrOH-Lösung wird mit äthanol löscher HCl angesäuert und eindampfen gelassen. Man kristallisiert den festen Rückstand aus CHgCN-EtOAc um, wobei man 0,65 g (28 %) blaßgelbe Kristalle mit Schmelzpunkt 223 bis 225⁰C ; (korrigierter Schmelzpunkt 205,5 bis 206,5⁰C (d)) erhält. '

Analyse ;

gefunden: C 54,48; H 5,56; N 17,84

NMR (CDCl₃): 0,83 (3, t, 6,2 Hz), 1,27 (2, m), 1,73 (2, m),

4,28 (6, m), 5,88 (2, s), 7,39 (2, m) , 8,04 (1, S

IR: 770, 1310, 1480, 1500, 1608, 1660, 1720, 2710 und 3110.

Beispiel 25

4-/"(4-Chlorphenyl )methyl7-6,7-dihydro-3H-imidazo/2' ,1' :5,67-vtriazo1oZ4,5-d7pyrimidin-9(4H)-on

Eine Lösung von 1,00 g (0,0033 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 1 in 50 ml In HCl wird über 0,50 g 10 %-igem Pd/C hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und kühlt das Filtrat auf O⁰C. Man gibt eine Lösung von 0,24 g (0,0035 Mol) NaNOo in 2 ml HpO in einer Portion zu und rührt die Lösung ; 30 Minuten lang bei 25⁰C. Die Lösung wird im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert. Dieser wird in MeOH aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, und der kristalline Rückstand wird in CH₃CN aufgeschlämmt und filtriert, wobei man 0,60 g rosafarbene Kristalle mit Schmelzpunkt 252⁰C (d) erhält. Das Material wird in 1 η NaOH gelöst und mit HOAc neutralisiert. Man-filtriert den weißen Feststoff

809833/1063

M/19 025 - 43 -

MJ-440

ab und trocknet ihn an der Luft, wobei man 0,50 g (50 %) Produkt mit Schmelzpunkt 300,0⁰C erhält.

Analyse

gefunden: C 51,30; H 4,02; N 27,65

NMR (DMS0-d₆ + CF₃CO₂H): 4,26 (4, m), 5,57 (2, s), 7,79 (5, m) IR: 770, 810, 1305, 14,95, 1585, 1640, 1720 und 2700.

Die verschiedenen Nitrosoimidazolpyrimidinone, die in den hier beschriebenen verschiedenen Beispielen hergestellt wurden, können nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 in die entsprechenden Imidazotriazolpyrimidinone überführt werden. Man vergleiche beispielsweise die Beispiele 5 bis 13, 18, 31 und 41 bis 43. In gleicher Weise können die 1-substituierten Imidazotriazolopyrimidinone aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen hergestellt werden, indem man die in den Beispielen 24 und 32 bis 44 erläuterten Methoden anwendet. Die kennzeichnenden Daten und Herstellungsbedingungen sind für einige dieser Produkte in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

809833/1063

ο σ> co

Beispiele 26 bis 29

6₎7-Dihydro-3JH-imidazo/2ⁱr:5,67-_v-triazolo/4,5-^7-pynmidin-9(4H)-one der Formel II, n=1, R¹, R⁶ und R⁷ = H

Beispiel Nr.

Schmp. ⁰C (korr.)

. Lösungsmittel

beuie fjr die Urakri. stallisation

26 3,4-Dimethoxy- 286,0-287,0 phenäthyl

51 % 1 η NaOH-HOAc

27 4-Fluorbenzyl 294,0-295,0 d. 29 % 1 η NaOH-HOAc

28 3,4-Dichlor- 247,5-249,5 d. 43 % Wasser benzyl

29 Wasserstoff

■300

9 % In NaOH-HOAc

Elementaranalyse

C 55,46 H 5,27 N 24,07

C 54,30 H 3,86 N 29,08

C 40,05 H 3,62 N 46,27

NMR

(CF3CO0H) 4,03 (6,s),
3,32(2,m), 4,50 (6,m)
7,08(3,m)

(DMSO-d,), 4,00 (4,m),
5,21 (2°s), 7,41 (4,m)

(DMSO-d,) 4,21 (4,m)
5,72 (2,s), 7,85 (3,m)

(DMSO-d^b) 3,90 (4,m)
8,20 (1,bs)

IR

775, 1305, 1520

1580, 1650, 1725, 2700

770, 830, 1300

1510, 1580, 1640,

1720, 2700

825, 1320, 1590,

1665, 1755, 2800, 3000

780, 1280, 1540

1620, 1700, 308O₁ 3160

-P» CD

* hergestellt indem man in der Methode des Beispiels 1 die dort verwendete Verbindung durch o-Methoxybenzylamin ersetzt, gefolgt von Reduktion und Cyclisierung dieses Produkts durch die Methode des Beispiels 25; es erfolgt Debenzylierung, die zur Bildung des angegebenen Produkts, in dem R für Wasserstoff steht, führt.

M/19 025 - 45 -

MJ-440

Beispiel 3Ό

7-Ami 110-2,3-(Ji hydro-8- (2-methy 1 propyi )imidazo/~l , 2-a_7pyrimidin-5(8H)-on

" ι

Eine Mischung von 29,25 g (0,40 Mol) Isobutylamin und 48,82 g i (0,20 Mol) 2-(Methylthio)-2~imidazolin-Hydrojodid in 250 ml j abs. EtOH wird 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Man konzentriert! die Mischung im Vakuum zu einem viskosen öl, das man in 100 ml j abs. EtOH lost und zu einer Lösung von 18,40 g (0,80 Mol) j Natrium und 22,62 g (0,20 Mol) Äthylcyanacetat in 1200 ml abs. EtOH zugibt. Man hält die Mischung 3 Stunden am Rückfluß und konzentriert dann im Vakuum zu einem viskosen öl. Man gibt Wasser (400 ml) zu. Allmählich kristallisiert ein weißer Feststoff aus. Man filtriert den weißen Feststoff ab und trocknet ihn an der Luft, wobei man 35,43 g (86 %) Produkt mit Schmelzpunkt 235 bis 238⁰C (zwei Kristal 1fraktionen) erhält. Umkristalf !isation aus CH^CN ergibt weiße Kristalle mit Schmelzpunkt j 230,5 bis 232,5 C (Korr.). -

Analyse

gefunden: C 57,75; H 7,93; N 27,14

NMR (DMS0-d₆): 0,89 (6, d, J 6,0 Hz), 2,04 (1, m), 3,68 (2, d),

3,76 (4, m), 4,38 (1, s), 7,68 (2, bs)

IR: 770, 1190, 1280, 1490, 1610, 1655, 3160 und 3300.

Beispiel 31 7-Ami no-2,3-dihydro-8-(2-methylpropyl)-6-nitrosoimidazo/l,2-a7-

pyrimidin-5(8H)-on

Zu einer Lösung von 5,00 g (0,024 Mol) des Produkts von Beispiel 30 in 15 ml H₂O und 4 ml HOAc (O⁰C) gibt man (portions-

809833/1063

M/19 025 - 46 -

MJ-440

weise) 1,72 g (0,024 Mol) NaNO₂. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 24⁰C, kühlt auf O⁰C ab und filtriert, wobei man 4,44 g (72 %) eines purpurfarbenen Feststoffs mit Schmelzpunkt 203 bis 205⁰C (d) erhält.

Umkristal1 isation aus f^O liefert rosafarbene Nadeln mit Schmelzpunkt 205 bis 207⁰C.

Analyse

gefunden: C 45,56; H 7,16; N 26,93

Anschließend wird das Produkt gemäß Beispiel 31 durch Reduktion zur entsprechenden Formylamino-Verbindung nach der Methode des Beispiels 2 und Cyclisierung nach der Methode des Beispiels 4 in das Produkt des Beispiels 13 überführt.

Beispiele 32 bis 40

Man wendet die Arbeitsweise des Beispiels 24 auf das Produkt des Beispiels 13 an, wobei man das dort verwendete n-Butylbromid durch die nachfolgend aufgeführten Reagentien ersetzt. Man erhält die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten analogen Produkte.

809833/1083

M/19 025
MJ-440

Beispiele 32 bis

l-R¹-6,7-Dihydro-4-(2-methylpropyl imidazo//!,2-a7 pur in-9(4H)-one

Beispiel
32

Reagens

4-Fluorbenzy!chlorid r-f\

33 3,4-Dichlorbenzylchlorid Cl 34 2-Methoxybenzylchlorid 35

2-(4-Chlorphenyl)äthyl bromid

CH₂-

Cl-/ V-CH₂CH₂-

36 3-Chlormethylpyridin

37 4-Chlormethylpyridin

σ-

H₂-

CH₂-

38 3-Brom-2-methylpropen CH₂ = C

'CH₂-CHo

39 2-Phenoxyäthylbromid

OCH₂CH₂- *

40 2-Naphthylmethylbromid

CH₂-

809833/1063

M/19 025 - 48 -

MJ-440

* Ausbeute 53 %; umkristallisiert aus CH₃CN₅

Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C.

NMR (CDCl₃): 1,10 (6, d, 6,2 Hz), 2,40 (1, m), 4,41 (8, m), 4,83 (2, t, 6,0 Hz)₉ 7,21 (5, m), 8,06 (1, s), 13,7 (1, bs).

IR: 700, 760, 1250, 1460, 1600, 1645, 1715, 2600, 2980.

Analyse

gefunden: C 58,75; H 6,18; N 17,88.

Beispiel 41

4-ZT(4-Chlorphenyl) me thy 17 -6,7 - dihydro -6,7-di me thy 1-3H- imidazo- j A,2-a7purin-9(4H)-on

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1, wobei man das dort verwendete 2-(Methylthio)-2-imidazolin-Hydrojodid durch 4,5-Dimethyl-2-(methylthio)-2-imidazo!in-Hydrojodid ersetzt. Das erhaltene 7-Amino-2 ,3-dihydro-2,3-dimethyl -8-/f(4-chlorphenyl )-methyl7-6-nitrosoimidazoA,2-a7-pyrimidin-5(8h[)-on wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 in die entsprechende 6-Formylamino-Verbindung überführt; die letztere wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 in das gewünschte Produkt überführt.

809833/1063

M/19 025 - 49 -

MJ-440

Beispiel 42

4-Z~(4-Chl orphenyl) me thy 17-7 ,8-di hydro-3H ,6H-pyrimi do A ,2-aJ- purin-10(4H)-on

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1, wobei man das dort verwendete 2-(Methy1thio)-2-imidazolin-Hydrojodid durch 2-(Methylthio)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-Hydrojodid ersetzt. Das erhaltene 8-Ami no-3 ,4-dihydro-9-/'(4-chl orphenyl )methyl7-7- i

nitroso-2H^5H^pyrimido(l ,2-a.)pyrimidi n-6(9_H)-on wird nach der | Arbeitsweise des Beispiels 2 in die entsprechende 7-Formyl amino¹ Verbindung überführt. Letztere wird dann nach der Arbeitsweise i des Beispiels 4 zum gewünschten Produkt cyclisiert.

Beispiel 43

4-/"(4-ChI orphenyl) me thy 17-6,7,8,9-tetrahydro-3H-l,3-di azepino-/l,2-a7purin-ll(4H)-on

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels I₅ wobei man das dort verwendete 2-(Methylthio)-2-imidazolin-Hydrojodid durch 2-(Methyl thio)-4 ,5 ,6,7-tetrahydro-llH-l,3-diazepin-Hydrojodid ersetzt. Das erhaltene 9-Ami no-10-/~(4-chlorphenyl )methyV7-8-n itroso-2, 3,4 ,5-tetra hydro-1,3-diazepino/l, 2-a7-pyHra'i^cHn-7(10HJ-on wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 in die entsprechende 8-Formylamino-Verbindung überführt- Letztere wird dann nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 zum gewünschten Produkt cyclisiert.

I Beispiel 44

1	,4-	Di/"(4-fluorphenyl)methyl7-6,	7-di	hydro	imi	dazo/1,2	- a7 P u r i η -
9	(4H	)-on
Man	wendet die Arbeitsweise des	Bei s	piel s	24	auf das	Produkt

809833/1063

M/19 025 - 50 -

MJ-440

des Beispiels 8 an, wobei man das im Beispiel 24 verwendete n-Butylbromid durch 4-Fluorbenzylchiorid ersetzt. Man gewinnt das Produkt in 53 %-iger Ausbeute. Es wird aus Isopropylacetat-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 186,0 bis 188,O⁰C (Korr.)·

Analyse

gefunden: C 63,76; H 4,54; N 17,50 ;

NMR (CDCl₃): 4,03 (m, 4), 5,25 (s, 2), 5,45 (s, 2),

7,34 (m, 8) und 7,57 (s, 1) ,

IR: 760, 775, 834, 1230, 1520, 1648 und 1690. ,

Beispiel 45

4-Z~(4-Chlorphenyl )methyU-2-trif1 uormethy 1-6,7-dihydroimidazo-

/1>2-a7purin-9(4H)-on

Man stellt eine Lösung von 25,0 g (0,078 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 2 in 50 ml trockenem Pyridin her und kühlt in einem Eisbad ab. Dann gibt man vorsichtig tropfenweise 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid (0,355 Mol) zu. Anschließend behandelt man die Mischung wie in Baispiel 14 beschrieben, um das gewünschte Produkt herzustellen und zu gewinnen.

Beispiel

6,7-Dihydro-9-imino-4-(2-methylpropyl)-3H₁4H-imidazoA ,2-a7-purin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 30, wobei man das in diesem Beispiel verwendete Äthylcyanacetat durch 0,2 Mol Malonitril ersetzt. Das erhaltene 7-Amino-2,3-dihydro-5-imino-8-(2-methylpropyl )-8H_-imidazo/Ί ,2-&7pyrimidin wird dann

809833/1063

M/19 025 - 51 -

MJ-440

nach der Arbeitsweise des Beispiels 31 in die 6-Nitroso-Verbin-i dung überführt. Die letztere wird nach der Arbeitsweise des j Beispiels 2 reduziert und formyliert und dann nach der Arbeits-_; weise des Beispiels 4 cyclisiert, wobei man das gewünschte j Produkt erhält. ι

Beispiel 47

4-/"( 4- Chlorphenyl) me thy 17-6 ,7-dihydro-9-imino-3H ,4H-imidazo- CL^X ,Γ :5,67-v-triazol /"4,5-dJpyrimidiη

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1, wobei man das dort verwendete Äthyloximinocyanacetat durch Oximinomalonitril ersetzt. Dann wird das erhaltene 7-Amino-2,3-dihydro-8-Z"(4-chlorphenyl )methyl7-5-imino-6-nitroso-8F[-imidazo-/"l,2-a7pyrimidin nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 in das gewünschte Produkt überführt.

B e i s ρ i e 1 48

2-Azido-4-/"(4-ch lor phenyl) me thy 17-6 ,7-dihydroimidazo/l ,2-a7- \ purin-9(4H)-on

Man löst 1,31 g (0,0028 Mol) des Produkts gemäß Beispiel 17 in 10 ml DMF und gibt 0,65 g (0,01 Mol) NaN₃ zu und erhitzt ehe Mischung 1 Stunde auf 100⁰C. Das rohe Produkt wird durch Verdünnen mit 50 ml HgO aus der Reaktionsmischung gewonnen. Die Ausbeute beträgt 0,45 g. Dieses Material löst man in der Mindestmenge DMF₅ gibt 25 ml CHoCN zu, entfernt den Nieder-

I -J

schlag durch Filtrieren und verdünnt das Filtrat mit 50 ml j H₂O, wobei man das gewünschte Produkt mit Schmelzpunkt 200 bis 212⁰C (d) erhält.

IR: 2175, charakteristisch für die Azidogruppe.

809833/1063

M/19 025 - 52 -

MJ-440

Beispiel 49

4-/f(4-Ch1orphenyT )methy17-2-cyan-6,7-dihydroimidazo/1, 2-aJ- j purin-9(4H)-on f

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 48, wobei man das NaN₃ durch NaCN ersetzt.

Beispiel 50 I

i 2-Dibutylamino-4-/"(4-chlorphenyl)methyU-6,7-dihydroimidazo-

/~l,2-a7purin-9(4H)-on

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 48, wobei man das NaNg durch Dibutylamin ersetzt.

Ersetzt man in Beispiel 50 die entsprechenden Verbindungen durch niedrig-siedende Amine, wie beispielsweise fithylamin, oder Ammoniak, um eine 2-Niedrigalkylamino- oder eine 2-Amino-j Verbindung zu erhalten, so wird das Verfahren in einem geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt, um die erforderliche Reaktionstemperatur erhalten zu können. Man kann auch höher siedende Ausgangsamine verwenden, wie beispielsweise Benzylmethylamin, wobei man anschließend die Benzylgruppe hydrolysiert und beispielsweise die 2-Methylamino-Verbindung erhält.

Beispiel 51 Lösung zur Injektion

Man löst die nachfolgenden Bestandteile in einer ausreichenden Menge Wasser zur Injektion auf, um einen Liter herzustellen und filtriert die Lösung dgrch ein Membranfilter mit einer

809833/1063

M/19 025 - 53 -

MJ-440

Porengröße von 0,5 /im.

Bestandteil

Produkt gemäß Beispiel 27 0,2 bis 5,0 g

Natriumchlorid, soviel wie erforderlich

bis isotonisch j

Tri s(hydroxymethyl)aminomethanpuffer
soviel wie erforderlich für pH 8,5

Man füllt die filtrierte Lösung in saubere, sterile Ampullen, verschmilzt mit der Flamme und sterilisiert in einem Autoklaven

Beispiel 52 Tabletten zur oralen Einnahme

Man vermischt die nachfolgenden Bestandteile in trockenem Zustand in einer Doppel schalen-Mischvorrichtung und'verpreßt auf einer Tablettenpresse unter Verwendung einer 0,87 cm (11/32 inch) Matrize und konkaver Preßstempel.

Bestandtei1 Menge

Produkt gemäß Beispiel 3 50,0 g

Rohrzucker, für direktes Verpressen

vorgranuliert 210,0 g

Maisstärke 6,0 g

mikrokristalline Zellulose 40,0 g

Magnesiumstearat 1,0 g

Diese Ansatzgröße ist für 1000 Tabletten vorgesehen und liefert eine Tablette mit einem Gewicht von 370 mg. Jede Tablette enthält 50 mg aktiven Bestandteil. Man kann Tabletten, die 25 bis 200 mg aktiven Bestandteil enthalten, unter Verwendung derselben Bestandteile herstellen, indem man das Gewicht

809833/1063

M/19 025 - 54 -

MJ-440 und die Tablettengröße entsprechend einstellt.

Beispiel 5J3 j

ι I

I

Pulver zur Inhalation j

Man vermischt die folgenden Bestandteile aseptisch und füllt j

sie in Hartgelatinekapseln. Jede Kapsel enthält 50 mg der j

Mischung, wovon 25 mg aktiver Bestandteil sind. !

Bestandteil Menge |

Produkt gemäß Beispiel 4, mikronisiert 25,0 g

Lactosepulver 25,0 g ι

Der vorstehende Ansatz reicht für 1000 Kapseln aus. Diese
Kapseln sind geeignet, das Pulver im eingeatmeten Luftstrom
zu verteilen, wobei man eine atembetätigte Vorrichtung ver- j wendet. Bei vorgegebenen Kapseln kann man das Mittel entsprechend einstellen, so daß die Kapseln 0,5 bis 40 mg aktiven j Bestandteil enthalten. >

809833/1063

Claims (1)

1. Patentansprüche

   R für Wasserstoff oder die Gruppe A steht, worin A niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyridylmethyl , Aralfcyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, worin jede der substituierten Aralkyl- und substituierten Aryloxyalkylgruppen als Substituenten ein oder zwei Halogen-, Alkoxy- und/oder Al kyl res te aufweisen, wobei die Alkoxy- und Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten;

   R² für Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, Azido, Cyan, Amino, niedriges Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino,oder niedriges Alkyl steht, wobei die niedrigen Alkylgruppen

   809833/1063

   M/19 025 MJ-440

   bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisen;

   R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyridylmethyl, niedriges Alkanoyl oder niedriges Alkenoyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aroyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aroyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlen-stoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die substituierten Aroyl-, substituierten Aralkyl- und substituierten Aryloxyalkyl gruppen als Substituenten ein oder zwei Halogen-, Alkoxy- und/oder Alkyl gruppen aufweisen, wobei die Alkoxy- und Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten;

   R⁶ und R⁷ am Kohlenstoff befestigte Ringsubstituenten darstellen und für Wasserstoff, Methyl und /oder Äthyl stehen ;

   η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; und

   Z für Oxo oder Imino steht;

   und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Metall-, Ammonium- und Aminsalze der vorstehenden Verbindungen, worin R für Wasserstoff steht.

   2. 4-/T(4-Chlorphenyl )methy 1.7-6,7-dihydro-3H-imidazo/;i,2-a7-purin-9(4H)-on.

   3. 4-/'4-Chlorphenyl )methylj7-6 ,7-di hydro-3h[-imi dazo/Ί ,2-a/-purin-9(4HJ-on-Hydrochlorid.

   809833/1063

   M/19 025 MJ-440

   4. Verbindungen der Formel III

   (CH₉)

   2>n

   III

   worin:

   Wasserstoff oder die Gruppe A bedeutet, worin A niedri-! ges Alkyl oder niedriges Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyridylmethyl , Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die substituierten Aralkyl- und substituierten Aryloxyalkylreste als Substituenten ein oder zwei Halogen-, Alkoxy- und/ojier Alkylgruppen aufweisen, wobei die Alkoxy- und Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten;

   B für Wasserstoff, Nitroso, Amino oder Formylamino steht;

   R und R an Kohlenstoff gebundene Rinpsubstituenten darstellen und für Wasserstoff, Methyl und/oder Äthyl stehen;

   η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet; und

   Z für Oxo oder Imino steht;

   und deren Säureadditionssalze.

   809833/1083

   M/19 025
   MJ-440

   - -flT-

   5. 7-Amino-8-/"(4-Chlorphenyl)-me thy IJ-6- (formyl ami η ο-2 ,3-dihydroimidazoZl,2-a7pyrimidin-5(8H^)-on.

   6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IHa:

   HIa

   R⁶,

   ,7 -

   worin Z, R , R , R 'und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in dem Fall, in dem eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 gewünscht ist unter Formy-1ierungsbedingungen, und in dem Fall, in dem eine Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1 gewünscht ist, unter nicht-formylierenden Bedingungen reduziert, wobei man das Monoformyldiaminopyrimidin der Formel III, worin B für die HCONH-Gruppe steht, oder das Di aminopyrimidin der Formel III, worin B für die F^N-Gruppe steht, erhält, und anschließend die genannte Verbindung der Formel III (B steht für H₂N- oder HCONH-) unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder II cyclisiert,

   und, wenn eine Verbindung der Formel I oder II gewünscht

   4
   ist, in der R für Alkanoyl, Aroyl oder substituiertes Aroyl steht, eine Substanz der Formel I oder II mit einem Acylierungsmittel, das zur Einführung der genannten Alkanoyl-, Aroyl- oder substituierten Aroylgruppe befähigt ist, unter Bedingungen, die zur Herstellung von

   809833/1063

   m/19 025 - jT- 28Q6199

   MJ-440 ζ

   Amiden aus aromatischen Aminen bekannt sind, umsetzt,

   und, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht ist, in der R für Halogen steht, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, mit einem Halogenierungsmittel, von dem bekannt ist, daß es zur Einführung eines Halogenatoms in eine aromatische Verbindung geeignet ist, behände!t,

   und, wenn eine Verbindung der Formel I oder II gewünscht ist, worin R die zuvor definierte Gruppe A bedeutet, eine Verbindung der Formel I oder II, worin R. für Wasserstoff j steht, durch Behandlung mit einer starken Alkalimetallbase und Umsetzung des erhaltenen Al kaiimetallsalzes mit einem Halogenid-, Phosphat- oder SuI f atreaciens der Formel AX (X = Halogen, Phosphat, Sulfat; A = wie zuvor definiert) in ein Al kaiimetal1 salz überführt,

   und, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I oder II gewünscht ist, die Verbindung der Formel I oder II mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt,

   und, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder Aminsalz einer Verbindung der Formel I oder II gewünscht ist, eine Verbindung der Formel I oder II, worin R für Wasserstoff steh
   tisch verträglichen Base umsetzt.

   II, worin R für Wasserstoff steht, mit einer pharmazeu-

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonitril, Oximinomalonitril oder einen niedrigen Alkylester der Cyanessig-

   säure oder Oximinocyanessigsäure mit einem 2-R NH-1,3-Diazacycloalk-2-en kondensiert und anschließend in dem

   809833/1063

   M/19 025 MJ-440

   8.

   9.

   Fall, in dem Cyanessigester oder Malononitril als Reagens verwendet werden, mit salpetriger Säure die Nitrosogruppe in das Produkt einführt,

   und, falls eine Verbindung der Formel III, worin B für Amino oder Formylamino steht, gewünscht ist, die Verbindung der Formel III, worin B für ON- steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel III, worin B für Formylamino steht, unter Formylierungsbedingungen reduziert und zur Bildung einer Verbindung der Formel III, worin B für Amino steht, unter nicht-formylierenden Bedingungen reduziert.

   Verfahren zur Reduktion einer aromatischen Nitrosoverbindung der Formel ArNO zu einem aromatischen Amin der Formel ArNF^J worin Ar für eine aromatische carbocyclische oder aromatische heterocyclische Gruppe steht, dadurch ge- ■ kennzeichnet j daß man die Nitroso-Verbindung mit mindestensj zwei molaren Anteilen Natriumdithionit in konzentrierter I wässeriger Ameisensäure als Reaktionsmedium umsetzt.

   Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man aromatische Nitrosoverbindungen der Formel IHb:

   IHb

   worin: R

   für Wasserstoff oder die Gruppe A steht, worin A niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Pyridylmethyl , Aralkyl

   809833/1063

   MJ-440

   mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryloxyalkyl mit 8 bis \ 12 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Aryloxyalkyl mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei die substi- j tuierten Aralkyl- und substituierten Aryloxyalkylreste ■ als Substituenten ein oder zwei Halogen-, Alkoxy- und/oder Alkylgruppen aufweisen, wobei jede der Alkoxy- und Alkyljgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält;

   R⁶ und R⁷ an Kohlenstoff gebundene Ringsubstituenten darstellen und für Wasserstoff, Methyl und/oder Kthyl stehen, verwendet.

   10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit üblichen pharmazeutischen Formulierungsmitteln und Zusätzen.

   809833/1063