DE2912511C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend PenicillansäureInfo
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Description
-N
ίο
CH,
COOR1
COOR1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz hiervon, worin R1 Wasserstoff oder ein in vivo leicht
hydrolisierbarer Ester-bildender Rest ist und Cephalosporin nach Patent 28 24 535, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Cephalosporin
7-(D-2-[4-äthylpiperazin-2,3-dion-1 -carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-3-([
1 -me-
thyl-S-tetrazolyllthiomethylJ-S-desacetoxymethyl-cephalosporansäure
oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
2. Arzneimitte! nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis des Penicillansäurederivates
und des Cephalosporansäurederivates im Bereich 1 :6 bis 6 :1 liegt.
- N —
CH1
CH,
COOR1
COOR1
Gegenstand des Hauptpatentes 28 24 535 sind pharmazeutische
Zusammensetzungen zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren, enthaltend
Penicillansäure der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz hiervon, worin R1 Wasserstoff oder ein in vivo leicht
hydrolisierbarer Ester-bildender Rest ist und ein Cephalosporin. Die pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie als Cephalosporin
7-(D-2-[4-äthylpiperazin-2J-dion-l-carboxamido]-2-[f-hydroxyphenyl]-acetamido)-3-([I-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethyl-cephalosporansäure
oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz enthält. Eine der bekanntesten und am verbreitesten
verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die als /J-Lactam-antibiotika bekannte Klasse. Diese Verbindungen
zeichnen sich dadurch aus, daß sie einen Kern besitzen, der aus einem 2-Azetidinon (ff'LactamJ-Ring
an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-thiazin-Ring
besteht. Weist der Kern einen Thiazolidinring auf, werden die Verbindungen gewöhnlich allgemein als
Penicilline bezeichnet, während wenn der Kern einen DihydrothiazirvRing enthält, die Verbindungen als
Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis
verwendet werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G),
Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für übliche Cephalosporine
sind Cephalothin, Cephalexin und Cephazolin.
Trotz der verbreiteten Verwendung und Anerkennung der β Lactam-antibiotika als wertvolle Chemotherapeutika
leiden sie jedoch an dem Hauptnachteil, daß bestimmte Vertreter gegenüber bestimmten Mikroorganismen
nicht aktiv sind. Vermutet wird, daß in vielen Fällen diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus
gegenüber einem vorgegebenen j3-Lactam-antibiotikum auf der Bildung einer j3-Lactamase durch den
Mikroorganismus beruht. Diese Substanzen sind Enzyme, die den 0-Lactamring von Penicillinen und
Cephalosporinen zu Produkten spalten, denen antibakterielle Aktivität fehlt Bestimmte Substanzen haben
jedoch die Fähigkeit, /?-Lactamasen zu inhibieren, und
wenn ein /3-Lactamase-Inhibitor in Kor-oination mit
einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Leistungsfähigkeit des
Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen steigern oder verstärken. Eine
Steigerung der antibakteriellen Leistungsfähigkeit kommt in Betracht, wenn die antibakteriell Aktivität
einer Kombination einer /?-Lactamase hemmenden Substanz und eines /i-Lactam-antibiotikums wesentlich
größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der Einzelverbindungen.
Penicillansäure-1.1-dioxid, seine pharmazeutisch annehmbaren
Salze und in vivo leicht hydrolysierbaren Ester sind starke Inhibitoren für mikrobielle /S-Lactamasen.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Steigerung der Leistungsfähigkeit des Cephalosporin-ar.tibiotikums,
7-(D-2-[3-Äthylpiperazin-2J-dion-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-3-([l-methyl-5-te-
trazolylJthiomethylJ-S-desacetoxymethylcephalosporansäure
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geboten, wobei PenicHlansäure-l.l-dioxid, dessen pharmazeutisch
annehmbare Salze oder in vivo leicht hydrolysierbare Ester verwendet werden. Außerdem
werden erfindungsgemäß Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren zur Verfügung
gestellt, die Penicillansäure-1.1-dioxid oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz oder einen in vivo leicht hydrolysierbaren Ester und 7-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2.3-dion-l-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamid
<>)-3-([l methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desaeetoxynicihylcephalosporansäure
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Säure enthalten.
DieErfindung führt zurSteigerung der Leistungsfähigkeit
des 0-Lactam-antibiotikums 7-(D-2-[4-Äthylpiper-Lzin-2.3-dion-1
-carhoxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([l-.nethyl-5-tetrazoIyl]thiomethyl)-3-de5acetoxymethylcephalosporansäure
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in einem Säuger. Dabei wird dem Säuger eine die Leistungsfähigkeit eines ß-Lactamantibiotikums
steigernde Menge einer Verbindung der Formel
A-
(D
,,. CH3
fcOOR1
fcOOR1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz dieser
Säure, worin R1 Wasserstoff oder in vivo leicht
hydrolysierbare Ester-bildende Reste darstellt, gemeinsam verabreicht Gegenstand der Erfindung sind ferner
Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern. Diese Mittel umfassen 7-(D-2-[4- ϊ
Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido]-2-[4-hydroxy-
phenyljacetamidoJ-S-Jl-methyl-S-tetrazoIylJthiomethylJ-S-desacetoxymethylcephalosporansäure
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Säure und eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeu- in
tisch annehmbares Basensalz, worin R1 wie zuvor
definiert ist
Der Ausdruck »in vivo leicht hydroiysierbare Ester-bildende Reste« soll sich hier auf nicht toxische
Ester-Reste beziehen, die in Säugerblut oder -gewebe μ rasch gespalten werden und die entsprechende freie
Säure freisetzen (d. h. die Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist). Typische Beispiele für solche
leicht hydrolysierbaren Ester-bildenden Reste, die für R1
verwendet werden können, sind Alkanoyloxymethyl mit >n
3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1 -(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoff atomen, i -Methyl- !-(aikanoyioxyjäthyi
mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(AIkoxycarbonyloxy)äthyl
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, r» I -Methyl-1 (alkoxyearbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
N-(AlkoxycarbonyI)aPiinomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, l-(N-[Alkoxycarbonyl]amino)äthyl
mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-PhthalidyI. 4-Crotonolactonyl und y-ButyroIacton-4-yl. »>
Die Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetze jen mit einem Gehalt an Verbindungen
der Formel (I), welche ir der vorliegenden Beschreibung durchgehend als Derivate der Penicillansäure
bezeichnet werden, die di»-ch die folgende π
Strukturformel wiedergegeben wird:
(IV)
In Formel (IV) gibt die unterbrochen gezeichnete Bindung eines Substituenten am Acyclischen Kern an,
daß der Substituent unter der Ebene des Acyclischen
Kerns liegt. Einem solchen Substituenten wird die «-Konfiguration zugeschrieben. Umgekehrt gibt die
ausgezogen dargestellte Bindung eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, daß der Substituent über der
Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als ^-Konfiguration bezeichnet
Ferner wird in der Beschreibung auf ein Derivat der Cephalosporansäure Bezug genommen. Cephalosporansäure
hat die Formel
CH. —O- C-CH,
(V)
bezieht sich auf die Struktur (V!)
H
H
COOH
(VI)
4-Crotonolactonyl und y-BulyroIacton-4-yl beziehen
sich auf die Strukturen (VII) bzw. (VIII). Die Wellenlinien sollen jedes der beiden Epimeren und deren Gemische
andeuten.
(VII)
(VIII)
4>
V) Ist R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender
Rest in einer Verbindung der Formel (I), ist er eine Gruppierung, die gedanklich von einem Alkohol der
Formel R'-OH abgeleitet ist, so daß der Rest COOR1
in einer solchen Verbindung der Fcrmel (I) eine Estergruppierung dai.Uellt. Ferner ist R1 von solcher
Art daß die Gruppierung COOR1 in vivo leicht unter
Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) gespalten wird. Das heißt R' ist eine Gruppe der Art
daß, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist,
Säugerblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel (!), worin R' Wasserstoff ist, leicht
entsteht. Die Gruppen R1 sind auf dem Penicillinfachgebiet
wohl bekannt In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillingverbindung.
Außerdem sollte R1 von so'cher Art sein, daß er
einer Verbindung der Formel (\, pharmazeutisch
annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt.
Wie oben angegeben, sind die Gruppen R1 dem
Fachmann auf dem Penicillingebiet wohl bekannt und leicht identifizierbar, vgl. z.B. DE-OS 25 17 316.
Typische Gruppen für R1 sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl,y-Butyrolacton-4-yl
und Gruppen der Formeln
R' O
I Il
C — O — C- Rs
R'
IX
R O
I ü
— C — O —C — O--R'
R1
65
R' O
I I
— C —NH-C —0 —R5
Xl
In der Formel (V) liegt das WasserstofTatom am C6
unter der Ebene des bicyclischen Kerns. Die abgeleitete Bezeichnung SOesacetoxymethylcephalosporansäure worin R3 und R4 jeweils aus der Gruppe Wasserstoff und
Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind
und Rä Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Bevorzugte Gruppen für R' sind jedoch Alkanoyloxymethyl
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-äthyl
mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkanoyloxy)äthyl
mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyioxymethyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(AIkoxycarbonyIoxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
1-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)-aminomethyI
mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, l-(N-[Alkoxycarbonyl]amino)-äthyl
mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-PhthaIidyl,
4-Crotonolactonyl und y-ButyroIacton-4-yL
O ι
CH3
CH,
COOR1
COOR1
(ID
CH,
(III)
Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 wie zuvor
definiert ist, können durch Oxydation entweder der Verbindungen der Formel (II) oder (III), worin R1 wie
zuvor definiert ist, hergestellt werden. Für dieses Verfahren kann eine große Zahl von auf dem Gebiet der
Oxydation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxydationsmittel verwendet werden. Besonders bequeme
Reagentien sind jedoch Metallpermanganate. wie Alkalimetallpermanganate und die Erdalkalimetallpermanganate,
und organische Peroxysäuren, wie organische Peroxycarbonsäuren. Bequeme Reagentien im
einzelnen sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-ChIorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Ähnlich können Verbindungen der Formel (I), worin R1 wie zuvor definiert ist, durch Oxydation einer
Verb-ndung der Formel
CH,
"CH,
COOR1
COOR1
(XII)
worin R1 wie zuvor definiert ist, hergestellt werdlen. Dies
geschieht in genau der gleichen Weise, wie zuvor für die Oxydation einer Verbindung der Formel (II) oder (III)
beschrieben, mit der Ausnahme, daß gev/öhnlich zweimal so viel Oxydationsmittel vorwendet wird.
Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein in vivo
leicht hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel (I), worin R1
Wasserstoff ist, durch Verestern hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der
genauen Struktur des Ester-bildenden Restes ab, aber eine angemespene Methode ist vom Fachmann auf dem
Gebiet leicht auszuwählen. Wird R1 aus der Gruppe 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, y-8utyro!acton-4-yl
und Gruppen der Formel (IX), (X) und (XI)1 worin R3, R4
und R5 wie zuvor definiert sind, ausgewählt, können sie durch Alkylieren der Verbindung der Formel (I), worin
R' Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid,
einem 4-CrotonoIactonyIhaIogenid, einem y-Butyro|acton-4-yl-haIogenid
oder einer Verbindung der Formel
oder
R! O
Q —C —O —C —R5
R4
R4
R3 O
Q — C — O — C — O — Rs
R4
R4
RJ O
Q —C —NH-C —OR5
R4'
R4'
(XIII)
(XiV)
(XV)
worin Q Halogen und R3, R4 und R5 wie zuvor definiert
sind, hergestellt werden. Die Begriffe »Halogenid« und »Halogen« sollen Derivate des Chlors, Broms und Jods
bedeuten. Die Reaktion wird bequemerweise unter Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel (I), worin
R1 Wasserstoff ist in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid,
und anschließendes Zusetzen von etwa 1 Moläquivalent des Halogcnids durchgeführt
Penicillansäure-1 «-oxid, die Verbindung der Formel (II), in der R1 Wasserstoff ist, kann durch Bromentfernung
aus 6,6-Dibrompenicillansäure-la-oxid hergestellt
werden. Die Debromierung kann unter Anwendung einer herkömmlichen Hydrogenolyse-Technik durchgeführt
werden.
6,6-Dibrompenicillansäure-la oxid wird durch Oxydation
von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-ChIorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 bis
25° C für etwa 1 h nach der Arbeitsweise von Harrison
so et al. Journal of the Chemical Society (London),
Perkin I, 1772 (1976) hergestellt 6,6-Dibrompenicillansäure wird nsch der Methode von Clayton, Journal of
the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969) hergestellt
Penicillansäure-10-oxid, die Verbindung der Formel
(HI), worin R1 Wasserstoff ist, kann durch kontrollierte
Oxydation v<in Penicillansäure hergestellt werden. So
kann es durch Behandeln von Penicillansäure mit 1 Moläquiva'ent 3-Chlor-perbenzoesäure in einem inerten
Lösungsmittel bei etwa 00C für etwa 1 h hergestellt
werden. Typische verwendbare Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und
Methylenchlorid; Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; und niedermolekulare Es\er, wie Äthylacetat
und Butylacetat Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen.
PenicillansäUife wird hergestellt wie in der GB-PS 10 72 108 beschrieben.
Verbindungen der Formel (II) und (111), worin R1 ein in
vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel (II) oder
(III), worin R1 Wasserstoff ist. durch Verestern nach
Standardverfahren hergestellt werden. Wird R1 unter ■
3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl
und Gruppen der Formel (IX), (X) und (XI), worin R1, R4 und R5 wie zuvor definiert sind, ausgewählt, können sie
durch Alkylieren der geeigneten Verbindung der Formel (II) oder (III), worin R1 Wasserstoff ist, mit
Ji-Phthalidylhalogenid, 4-CrotonolactonyIhalogenid, einem
y-ButyroIacton-4-yl-halogenid oder einer Verbindung
der Formel (XIII), (XIV) oder (XV) hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in genau der gleichen
Weise, wie zuvor für die Veresterung von Penicillansäure-l,l-dioxid mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem
4-Crotonolactonylhalogenid, einem y-Butyrolaclon-4-yl-halogenid
oder einer Verbindung der Formel (XIII), (XIV) oder (XV) beschrieben.
Andererseits können die Verbindungen der f-ormel 2ir b)
(II), worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist, durch Oxydation des geeigneten
Esters der 6,6-Dibrompenicillansäure und anschließende Debromierung hergestellt werden. Die Ester der
6,6-Dibrompenicillansäure werden aus 6,6-Dibrompenicillansäure nach Slandardmethoden hergestellt. Die
Oxydation erfolgt z. B. durch Oxydation mit 1 Moläquivalent 3-Chlorperbenzoesäure, wie zuvor für
die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure zu 6,6-Dibrompenicillansäure- loc-oxid beschrieben; und die Debromierung
erfolgt, wie zuvor für die Debromierung von 6,6-Dibrompenicillansäure-!«-oxid beschrieben.
Ebenso können die Verbindungen der Formel (III), worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender
Rest ist, durch Oxydation des geeigneten Esters der Penicillansäure hergestellt werden. Die letzteren
Verbindungen werden leicht durch Verestern von Penicillansäure nach Standardmethoden hergestellt Die
Oxydation erfolgt z. B. mit 1 Moläquivalent 3-Chlorperbenzoesäure,
wie zuvor für die Oxydation von Penicillansäure zu Penicillansäure-l/?-oxid beschrieben.
Bei einem anderen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I), worin R1 unter Wasserstoff und in
vivo leicht hydrolysierbaren Ester-bildenden Resten ausgewählt ist, nach einer zweistufigen Arbeitsweise
hergestellt, dazu gehört:
a) das Zusammenbringen einer Verbindung aus der Gruppe
säuren, um eine Verbindung aus der Gruppe
O O
X H / CW1
X (XVIII)
N 1 CH,
O COOR1
X H
CH,
(XIX)
und deren Dasensalze zu bilden, worin X unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt ist, und
das Dehaiogenieren der Verbindung der Forme! (XVI II) und/oder (XtX)
das Dehaiogenieren der Verbindung der Forme! (XVI II) und/oder (XtX)
Eine bevorzugte Art der Durchführung der Stufe b) besteht im Zusammenbringen des Produkts der Stufe a)
mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 bar
(kg/cm2) bei einer Temperatur im Bereich von O bis 600C und einem pH im Bereich von etwa 4 bis etwa 9
und in liogenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators.
Der Hydrogenolyse-Katalysator liegt gewöhnlich in
einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-% und bevorzugt in einer Menge von fciwa 0,1 bis etwa 1,0
Gew.-%, bezogen auf das Halogensulfon, vor. Die bevorzugte Bedeutung für X ist Brom, und die
bevorzugten Reagentien zur Durchführung der Stufe a) sind Kaliumpermanganat und 3-Chlorperbenzoesäure.
Bei einem weiteren Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel (I), worin R1 unter Wasserstoff
und in vivo leicht hydrolysierbaren Ester-bildenden Resten ausgewählt ist, nach einer anderen zweistufigen
Arbeitsweise hergestellt werden, dazu gehört:
c) das Zusammenbringen einer Verbindung der Formel
CHj
CH,
(XVD
'COOR1
X H.
CH3
(X VO)
50
55
GO
(XX)
oder eines Basensalzes dieser Verbindung mit einem Reagens aus der Gruppe der Alkalimetallpermanganate,
Erdalkalimetallpermanganate und organischen Peroxycarbonsäuren, um eine Verbindung
der Formel
(XXI)
'COOR1
und deren Basensalze mit einem Reagens aus der Gruppe der Alkalimetallpermanganate, Erdalkalipermanganate
und organischen Peroxycarbon-
65
oder ein Basensalz dieser Verbindung zu liefern, worin Y und Z jeweils unter Chlor, Brom und Jod
230 225/379
ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß Y und Z Tabelle nicht beide Chlor und Y und Z nicht beide Jod sind.
und
das Dehalogenieren der Verbindung der Formel (XXI).
Anlibaklerielle in vilrn-Aklivilät von l'enicillansaure-1,1-dioxid
Eine bevorzugte Art der Durchführung der Stufe d) besteht im Zusammenbringen des Produkts der Stufe c)
/Ht Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck im Bereich von etwa I bis 100 bar (kg/cm2) in
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 600C und einem pH im Bereich von etwa 4 bis etwa 9
und in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators. Der Hydrogenolyse-Katalysator liegt gewöhnlich in
einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-% und bevorzugt in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 1,0
Gew.-% vor, bezogen auf das Dihalogensulfon.
Die bevorzugte Bedeutung für Y und Z ist Brom und die bevorzugten Reagentien zur Durchführung der
zoesäure.
Sind Y und Z beide Chlor, ist die Verbindung der Formel (XX) schwer zu erhalten. Sind Y und Z beide
Jod. verläuft Stufe c) des obigen Verfahrens unbequem langsam.
Die Verbindungen der Formeln (Ι),(ΙΙ) und (III). worin
R' Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit Basen Salze. Diese Salze können nach Standard-Techniken hergestellt
werden, z. B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich im Molverhältnis
1:1 in einem wäßrigen, nicht-wäßrigen oder >eilweise wäßrigen Medium, je nach Eignung.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formeln (I). (II) und (III) sind Natrium-. Kalium- und Triethylaminsalze.
Weitere Einzelheiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze sind in der DE-OS
28 24 535 zu finden.
Die Verbindungen der Formel (I). worin R Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer
Ester-bildender Rest ist, sind antibakterielle Mittel mittlerer Stärke. Die in vitro-Aktivität der Verbindung
der Formel (1), worin R' Wasserstoff ist, kann durch Messen der Mindesthemmkonzentration (MHK) in
μg/ml gegenüber einer Anzahl von Mikroorganismen
gezeigt werden. Die Arbeitsweise, nach der gearbeitet wird, ist die, die von der International Collaborative
Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericson and Sherris. Acta Pathologica et Microbiologica. Scandinav.
Supp. 217. Abschnitte A und B: 64-68 (1971)) empfohlen wurde und verwendet Hirn-Herz-lnfusions-(BHI)Agar
und die Vorrichtung zur Reproduktion der Inokula.
Röhrchen für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als Standard-Inokulum lOOfach verdünnt
(20.000 bis 10.000 Zellen in etwa 0.002 ml werden auf die
Agar-Oberfläche gebracht; 2OmI BHI-Agar/Schale).
Zwölf Zweifachverdünnungen der Testverbindung werden eingesetzt, mit Anfangskonzentrationen des Testarzneimittels
von 200μg/mL Einzelkolonien werden «
außer Betracht gelassen, wenn die Platten nach 18 h bei
37°C betrachtet werden. Die Suszeptibilität (MHK) des
Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die vollständige Wachstumshemmung
hervorzurufen vermag, beurteilt mit bloßem 4,5
Auge. MHK-Werte für Penicillansäure-l.l-dioxid gegenüber
verschiedenen Mikroorganismen sind in Tabelle I angegeben.
| Mikroorganismus | MIIK i-ig/mli |
| Staphylococcus aureus | 100 |
| Streptococcus (aecalis | > 200 |
| Streptococcus pyogenes | 100 |
| Eschcrjchia coli | 50 |
| Pseudomonas aeruginosa | 200 |
| Klebsiella pncumoninc | 50 |
| Proteus mirabilis | 100 |
| Proteus morgani | 100 |
| Salmonella typhimurium | 50 |
| Pasteurella multocidn | 50 |
| Serratia marcescens | 100 |
| Enterobacter aerogenes | 25 |
| linlernhnrl^r c\nc:ie | 100 |
| Citrobacter freundii | 50 |
| Providencia | 100 |
| Staphylococcus epidermis | 200 |
| Pseudomonas putida | >20O |
| Ilcmopliilus mlluen/ac | >5o |
| Ncisseria gonorrhoeae | C- 312 |
Die Verbindungen der Formel (I). worin R1
Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist, sind als antibakterielle Mittel in
vivo wirksam. Bei der Bestimmung einer solchen Aktivität werden in Mäusen durch intraperitoneale
Beimpfung mit einer standardisierten Kultur des Testorganismus, in 5% Schweinemagen-Mucin suspendiert,
akute Versuchsinfektionen hervorgerufen. Die Schwere der Infektion ist standardisiert, so daß die
Mäuse das t — lOfache der LDioo-Dosis des Organismus erhalten (LD100: die Mindestimpfmenge an Organismus,
die erforderlich ist. um zuverlässig 100% der infizierten unbchandelten Kontrollmäuse zu töten). Die Testverbindung
wird den infizierten Mäusen unter Anwendung einer Mehrfachdosierungsweise verabreicht. Bei Testende
wird die Aktivität einer Verbindung durch Zählen der Anzahl der überlebenden unter den behandelten
Tieren und Ausdrücken der Aktivität einer Verbindung als Prozentsatz der überlebenden Tiere ermittelt.
* Die antibakterielle in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel (I). worin R' Wasserstoff ist, macht sie als gewerbliches antimikrobielles Mittel brauchbar, z. B. bei der Wasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Farben- und Holzkonservierung sowie für örtliche Anwendung als Desinfektionsmittel. Im Falle der Verwendung dieser Verbindung für örtliche Anwendung ist es oft bequem, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Träger zusammenzumischen, wie einem pflanzlichen oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme. Ähnlich kann sie in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln dispergiert oder gelöst werden, wie in Wasser, Alkanolen. Glykolen oder deren Gemischen. In den meisten Fällen ist es angebracht. Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew-%, bezogen auf das Gesamtmittel, anzuwenden.
* Die antibakterielle in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel (I). worin R' Wasserstoff ist, macht sie als gewerbliches antimikrobielles Mittel brauchbar, z. B. bei der Wasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Farben- und Holzkonservierung sowie für örtliche Anwendung als Desinfektionsmittel. Im Falle der Verwendung dieser Verbindung für örtliche Anwendung ist es oft bequem, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Träger zusammenzumischen, wie einem pflanzlichen oder Mineralöl oder einer weichmachenden Creme. Ähnlich kann sie in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln dispergiert oder gelöst werden, wie in Wasser, Alkanolen. Glykolen oder deren Gemischen. In den meisten Fällen ist es angebracht. Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew-%, bezogen auf das Gesamtmittel, anzuwenden.
Die in vivo-Aküvität der Verbindungen der Formel
(I), worin R1 Wasserstoff oder em in vivo leicht
hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist, macht sie zur
Kontrolle bakierieüer Infektionen in Säugern, den
Menschen eingeschlossen, sowohl auf oralem als auch
parenteralem Verabreichungswege geeignet. Die Verbindungen finden Verwendung in der Kontrolle von
Infektionen, die durch empfängliche Bakterien in Personen verursacht werden, z. B. Infektionen, die durch
Stämme von Neisseria gonorrhoeae ausgelöst werden. Bei der therapeutischen Verwendung einer Verbindung
der Formel (I) oder deren Salz in Säugern, insbesondere beim Menschen, kann die Verbindung
allein oder im Csmisch mit pharmazeutisch annehmbaren
Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Sie kann oral oder parenteral verabreicht
werden, d. h. intramuskulär, subkutan oder intraperitolieal.
Der Träger oder Verdünner wird auf der Grundlage der beabsichtigten Verabreichungsweise
lusgewählt. Kommt beispielsweise orale Verabreichung ki Betracht, kann eine antibakterielle Verbindung der
Formel (I) in Form von Tabletten, Kapseln, rautenförmigen oder runden Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren,
wäßrigen Lösungen und Suspensionen nach pharmazeutischer Standardpraxis verwendet werden. Das Verhältnis
von aktivem Bestandteil zu Träger hängt natürlich ron der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität
des aktiven Bestandteils sowie der hier in Betracht kommenden Dosierung ab. Arzneimittel mit einem
•ntibakteriellen Mittel gemäß Formel (I) enthalten etwa 20 bis etwa 95% an aktivem Bestandteil. Im Falle von
Tabletten für die orale Verwendung gehören zu üblicherweise verwendeten Trägern Lactose. Natriumcitrat
und Phosphorsäuresalze. Verschiedene die Auflösung fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat. Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für die
orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyüthylenglykole.
Werden für orale Verwendung wäßrige Suspensionen verlangt, wird der aktive Bestandteil mit
emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht können bestimmte Süßungs-
und/oder Aromnn'ittel zugesetzt werden. Für parenterale
Verabreichung, wozu die intramuskuläre, intraperitoneale, subkuiiane und intravenöse Verwendung
gehört, werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird
in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration
an gelösten Stoffen so kontrolliert sein, daß das Präparat isoionisch ist.
Die antibakteriellen Mittel der Formel (I) sind beim
Menschen gegen empfängliche Organismen von Nutzen. Der verschreibende Arzt wird letztlich die
angebrachte Dosis für eine bestimmte Person bestimmen, und dies variiert nach dem Alter, Gewicht und dem
Ansprechen des Patienten sowie nach der Natur und der Schwere der Symptome des Patienten. Die Verbindungen
der Formel (I) werden normalerweise oral mit Dosierungen im Bereich von etwa 10 bis etwa
200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral mit Dosierungen von etwa 10 bis etwa 400 mg/kg
Körpergewicht pro Tag verwendet. Diese Werte sollen jedoch nur veranschaulichen, und in manchen Fällen
kann es notwendig sein. Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
Wie jedoch zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder ein in vivo
leicht hydrolysierbaret Ester-bildender Rest ist. starke Inhibitoren für mikrobielle 0-Lactamasen, und sie
steigern die antibakterielle Leistungsfähigkeit von 7-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2.3-dion-1 -carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyi]acetamtdo)-3-([l-methyl-5-tetrazolyl]-
thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Die
letztgenannte Verbindung hat die Formel
HO
H H
,—-C II— C-NlI--NH
/
C = O
| S | — | C | H1S- | \ | N | 'SN |
| .H | N | |||||
| co | N | |||||
CH-.
(XXH)
CjH,
und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 40 87 424 und in der BE-PS 8 37 682 beschrieben. Wird
auf die Verbindung der Formel (XXIl) Bezug genommen, so gilt dies auch für die pharmazeutisch
annehmbaren Salze dieser Verbindung.
Die Art und Weise, in der die Verbindungen der Formel (I) die Leistungsfähigkeit der Verbindung der
Formel (XXII) und der pharmazeuiisch annehmbaren Salze dieser Verbindung steigern, kann nach Versuchen
abgeschätzt werden, in denen die MHK der Verbindung der Formel (XXH) alleine und der Verbindung der
Formel (I), worin R' Wasserstoff ist alleine, gemessen
wird. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination
der Verbindung der Forme! (XXII) und der Verbindung
der Formel (I), worin R1 Wasserstoff ist erhalten
wurden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination wesentlich größer ist als aus den Stärken der
si Einzelverbindungen vorherzusagen gewesen wäre, wird
dies als Verstärkung der Aktivität angesehen. Die MHK-Werte der Kombinationen werden unter Anwendung
der von Barry und Sabath in »Manual of Clinical Microbiology«. Lenette. Spaulding and Truant 2.
6<i Auflage. 1974. American Society for Microbiology,
beschriebenen Methode gemessen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders brauchbar zur Verstärkung der antibakteriellen Leistungsfähigkeit
der Verbindung der Formel (XXII) gegenüber ampicillin-resistenten Stämme von Escherichia
coli und Bacteroides spp.
Die Verbindungen der Forme! {!), worin R1
Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer
hster-bildender Rest ist, und deren Salze verstärken die
antibakterielle Leistungsfähigkeit der Verbindung der Formel (XXlI) in vivo. Das heißt, sie setzen die Menge
der Verbindung der Formel (XXIl) herab, die notwendig ist. um Mäuse gegen sonst tödliches impfmaterial
bestimmter /3-Lactamase bildender Bakterien zu schützen.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), worin
R1 Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester-bildender Rest ist, und deren Salze, die Leistungsfähigkeit
der Verbindung der Formel (XXIl) gegenüber J?-Lactamase erzeugenden Bakterien zu verstärken,
macht sie wertvoll für die gemeinsame Verabreichung mit der Verbindung der Formel (XXlI) bei der
Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern, insbesondere beim Menschen. Bei der Behandlung einer
bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz mit der Verbindung der Formel (XXII)
vermischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden.
Es w:rd bevorzugt eine zur parenteralen Verabreichung
geeignete Formulierung hergestellt, da die Verbindung der Formel (XXII) wirksamer ist, wenn sie
parenteral verabreicht wird. Zur parenteralen Verwendung gehört die intramuskuläre, subkutane und
intraperitoneale Verwendung. Für diese Zwecke werden die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz und die
Verbindung der Formel (XXII) gemeinsam in die Rezeptur eingearbeitet, und zwar unter Anwendung der
früher für die Herstellung eines Arzneimittels einer Verbindung der Formel (1) erörterten Methode, das sich
für parenterale Verwendung eignet. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der
Verbindung der Formel (XXII) und einer Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes enthält normalerweise
etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich die Dosierungen der Verbindungen der Formel (XXH) und
einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes von dieser entscheidet, liegt das Verhältnis der Tagesdosen
der beiden Verbindungen normalerweise im Bereich von etwa 1 :6 bis etwa 6 :1. auf das Gewicht bezogen,
vorzugsweise bei 1:2 bis 2:1. AuCerti'em liegt die
tägliche parenterale Dosis einer jeden Komponente normalerweise im Bereich von etwa 5 bis etwa
in 100 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise im Bereich
von etwa 10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die oraie Tagesdosis einer Verbindung der Formel (I)
oder ihres Salzes beträgt normalerweise etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 10
bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte sollen lediglich veranschaulichen, in manchen Fällen kann es
notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.
B e i s ρ i e 1 1
Einfluß von Penicillansäure-l.l-dioxidaufdie
antibakterielle Aktivität von 7-(D-2-[4-äthyl-
piperazin-2,3-dion-1 -carboxamido]-2-[4-hydroxy-
phenyl]acetamido)-3-([l -methyl-5-tetrazolyl]-
~3 thiomethyl^S-desacetoxymethylcephalosporansäure
Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK-Werte) von Penicillansäure-l,l-dioxid (PA-l.l-dioxid) alleine
und von 7-(D-2-[4-äthylpiperazin-2,3-dion-l-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([l
-methyl-5-tetrazolylJtniometnyO-S-desacetoxyrnetnylcephalospo-
ransäure (T-1551) alleine gegenüber 30 resistenten
Stämmen von Escherichia coli wurden gemessen. Diese MHK-Werie wurden dann mit den MHK-Werten
verglichen, die mit einer Kombination der beiden Verbindungen erhalten wurden. Die Ergebnisse waren
wie folgt:
| Tabelle Il | Anzahl der Stämme |
MHK von T-1551 alkine |
MHK von PA-1.1-di- oxid alleine |
MHK-Werte von T-1551 und PA-U-dioxid in Kombination |
| Mikroorganismus | [vtg/ml] | [ag/mll | [;*g/ml] | |
| T-1551 PA-l,l-dioxid | ||||
| 30 | 100 | 50 | 1,56 1,56 | |
| Escherichia coli | ||||
Die MHK-Werte wurden unter Anwendung der von International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity
Testing (Ericson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologica Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B,
64—68 (1971)} empfohlenen Methode gemessen, die Hirn-Herz-Infusiohs-Agar und die Vorrichtung zur
Reproduktion des Impfstoffs anwendet. Röhrchen für das Wachstum über Nacht wurden zur Verwendung als
Standard-Inokulum 1Ofach verdünnt. Zwölf Zweifachverdünnungen
der Testverbindung wurden mit der Anfangskonzentration des Testarzneimittels von
200 μg/ml verwendet Einzelne Kolonien blieben auP·:»·
Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37 Ό betrachtet wurden. Der MHK-Wert der Testverbindung
wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die vollständige Wachstumshemmung
hervorzurufen vermag, beurteilt mit dem bloßen Auge. Die MHK-Werte von Kombinationen wurden unter
Anwendung der von Barry und Sabath in »Manual of Clinical Microbiology« Lenette, Spaulding and Truant,
2. Auflage, 1974, American Society for Microbiologgy,
beschriebenen Methode gemessen.
Claims (1)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren,
enthaltend Penicillansäure der Formel
O
/ CH3
/ CH3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
| US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 | |
| US89045178A | 1978-03-29 | 1978-03-29 | |
| US96376378A | 1978-11-27 | 1978-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2912511A1 DE2912511A1 (de) | 1979-10-04 |
| DE2912511C2 true DE2912511C2 (de) | 1982-06-24 |
Family
ID=27505824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2912511A Expired DE2912511C2 (de) | 1977-06-07 | 1979-03-29 | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2912511C2 (de) |
| FR (1) | FR2442053A2 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ177159A (en) * | 1974-04-20 | 1978-03-06 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions |
| JPS6050796B2 (ja) * | 1975-09-13 | 1985-11-11 | 富山化学工業株式会社 | 新規なペニシリン類およびセフアロスポリン類の製造法 |
| IN149747B (de) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
-
1979
- 1979-03-29 DE DE2912511A patent/DE2912511C2/de not_active Expired
- 1979-06-29 FR FR7917043A patent/FR2442053A2/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2442053B2 (de) | 1982-12-10 |
| FR2442053A2 (fr) | 1980-06-20 |
| DE2912511A1 (de) | 1979-10-04 |
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