DE2543000A1 - Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumsiein sen. - Dr. E. Asb.v-^in - Dr. H. ί Cocrs^sber^er
DIpI -Phyr.. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F K:in3»oisen - Dr F. Zurr, -'ein jun.
ΚΓΟ.-NR. 397997. BLZ 70030600
SC 4448/4547
10/DE
10/DE
EHOIiS-POUIiEITC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
Neue Derivate des Cephalosporins, ihre Herstellung und die
sie enthaltenden Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Cephalosporins
der allgemeinen Formel
ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet A ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen
Acetoxyrest und R^ bedeutet einen Carboxyrest oder einen Rest
der allgemeinen Formel
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C-O- CH-O-C- R.
8 ! Il 4 (ιό
0 Λ °
worin R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Eohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Eette und 3L· einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter
Eette oder den Cyclohexylrest bedeutet, wobei der Rest
-CH-O-C-R.
f [j 4 (HD
R3 0
einen leicht auf enzymatischem Wege entfernbaren Rest bedeutet.
Es sei erwähnt, daß die Produkte der allgemeinen Formel Γ von B-, Ir- und Di-Formen der Säuren der allgemeinen Formel
(IV)
stammen, worin A wie oben angegeben definiert ist und daß die so resultierenden diastereoisomeren Formen der Produkte der allgemeinen
Formel I und ihre Gemische in den Bereich der Erfindung
fallen.
Gemäß der Erfindung werden die Produkte der allgemeinen Formel I
erhalten durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel IY, worin A wie oben angegeben definiert ist, wobei die Säure in
racemischer oder optisch aktiver Form vorliegt und deren Aminfunktion
vorher geschützt wurde, oder eines reaktionsfähigen
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Derivats dieser Säure, auf ein Cephalosporin der allgemeinen Formel
(V)
worin Rj und IL "wie oben angegeben definiert sind.
a) Wenn man die Säure der allgemeinen Formel IT verwendet, so
erfolgt der Schutz der Aminogruppe durch jede Methode, welche zur Blockierung einer Aminfunktion, ohne daß der Rest des Moleküls
angegriffen wird, an sich bekannt ist. Es ist notwendig, daß die Aminfunktion durch eine leicht entfernbare Gruppe geschützt
wird. Es ist besonders vorteilhaft, die tert.-Butyloxycarbony!gruppe
zu benutzen, welche durch Einwirkung von tert,-Butylazidoformiat,
tert.-Butylchlorformiat oder eines gemischten tert.-Butyl~p-nitrophenylcarbonats auf die Säure der allgemeinen
Formel IY eingeführt v/erden kann.
Wenn R2 ei^en Carbosyrest bedeutet, so bewirkt man im allgemeinen
die Kondensation der Säure der allgemeinen Formel IV, deren Aminfunktion geschützt ist, mit einem Derivat des Cephalosporins
der allgemeinen Formel T, dessen Säurefunktion vorher durch eine leicht entfernbare Gruppe wie den tert.-Butylrest oder den
2,2,2-Triehloräthylrest geschützt wurde.
Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Chloroform, in Gegenwart
eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid bei
einer !Temperatur zwischen 0 und 40°C und entfernt dann die
Sehutzgruppen der Amin- bzw. Säurefunktionen.
Je nach der Natur der Schutzgruppen kann diese Entfernung in
einem einzigen Schritt oder in zwei Stufen erfolgen. Wenn die
fcü9815/13 7 8
Reaktion in zwei Stufen erfolgt, so ist es vorteilhaft, zuerst die Schutzgruppe der Säurefunktion und dann diejenige der Aminfunktion
zu entfernen.
Wenn die Schutzgruppe der Aminfunktion den tert.-Butyloxycarbonylrest
bedeutet und diejenige der Säurefunktion den tert.-Butylrest darstellt, so kann ihr Ersatz durch ein Wasserstoff atom
in einer einzigen Phase durch Behandlung in saurem Milieu erfolgen. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure und man arbeitet
bei einer !Temperatur von etwa 200O. Unter diesen Bedingungen
wird das Produkt der allgemeinen Formel I in Form des Trifluoracetats erhalten, dessen Aminfunktion man durch jede Methode,
welche zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze ohne daß der Rest des Moleküls angegriffen wird, an sich bekannt ist,
freisetzen kann.
Wenn die Schutzgruppe der Aminfunktion den tert.-Butyloxycarbonylrest
und diejenige der Säurefunktion den 2,2,2-Trichloräthylrest
darstellt, so ersetzt man zunächst den letzteren durch ein Wasserstoffatom durch Behandlung mit Zink in Essigsäure und
dann ersetzt man den tert.-Butyloxycarbonylrest durch ein Wasserstoffatom
durch Behandlung in saurem Milieu, vorzugsweise durch Einwirkung von Trifluoressigsäure. Unter diesen Bedingungen
wird das Produkt der Formel I in Form des Trifluoracetats erhalten und das freie Amin kann aus seinem Salz unter den oben
beschriebenen Bedingungen freigesetzt werden.
b) Wenn in der allgemeinen. Formel Y Rp einen Rest der allgemeinen
Formel II, wie er oben definiert ist, bedeutet, so bewirkt man die Kondensation der Säure der allgemeinen Formel IY mit
dem Derivat der allgemeinen Formel Y im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Chloroform
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbo- '
diimid bei einer Temperatur zwischen O und 400C und dann entfernt
man die Schutzgruppe der Aminfunktion unter den oben an-
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gegebenen Bedingungen.
c) Wenn man die Säure der allgemeinen Formel IV in Form eines
reaktionsfähigen DeriTats verwendet, so ist es besonders vorteilhaft,
das Säurechlorid einzusetzen. Unter diesen Bedingungen bringt man das Bydrochlorid des Säurechlorids der Säure der
allgemeinen Formel IT mit einem Derivat des Cephalosporins der allgemeinen Formel Y, worin Rp wie oben angegeben definiert ist,
zur Reaktion. Falls R« einen Carboxyrest bedeutet, so ist es
nicht nötig, die Säurefunktion zu schützen.
Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation in einem organischen !lösungsmittel, v/ie Chloroform, in Gegenwart eines Säureakzeptors,
wie einer organischen Stickstoff base, wie lyridin
oder Triäthylamin oder in wässrig-organischem Medium in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Batriumbiearbonat
bei einer Temperatur zwischen -2O0C und +200C.
Die Säure der allgemeinen Formel IY kann durch Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel
-CH- COOR5
(VI)
erhalten werden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Rj- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in-
dem man unter den für die Verseifung eines Esters zurfentsprechenden
Säure üblichen Bedingungen arbeitet.
Im allgemeinen behandelt man den zu verseifenden Ester mit einem Alkalihydroxid in wässrig-alkoholischem Milieu bei einer
Temperatur zwischen 0 und 500C. Vorzugsweise verwendet man den
Methyl- oder Äthylester und bewirkt die Verseifung in wässrigmethanolischem Milieu bei einer Temperatur von etwa 5°C.
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Der Ester der allgemeinen Formel YI kann durch Reduktion eines
Oxims der allgemeinen Formel
-C- COOR5
Ö (VII)
N-OH V '
worin A und R,- wie oben angegeben definiert Bind, erhalten werden.
Im allgemeinen verwendet man Zink in hydroorganischem Milieu, beispielsweise ein Gemisch Methanol-Ameisensäure-Wasser bei
einer Temperatur zwischen 0 und 250C.
Das Oxim der allgemeinen Formel YII kann erhalten werden durch
Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel
HA - CH2CH2 - SH (YIII)
worin A wie oben angegeben definiert ist, auf einen Ester der allgemeinen Formel
X - CH0CO -C- COORc
^ » 5 (IX)
F-OH
worin R,- wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, wobei die Reaktion über die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
HA - CH2CH2 -S-CH2-CO-C- COOR5
Έ - OH
■worin A und Rc wie oben angegeben definiert sind, verläuft.
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Die Kondensation des Produktes der allgemeinen !Formel Till mit
dem Ester der allgemeinen !Formel IX -wird im allgemeinen in einem
organischen !Lösungsmittel, "wie Chloroform, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin, durchgeführt, wobei bei einer
Temperatur von etwa 20° C gearbeitet wird.
Die Cyclisierung des Esters der allgemeinen Formel X zum Gxim
der allgemeinen Formel TII wird im allgemeinen durch Erhitzen in einem organischen lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in
Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure und unter
Entfernung des gebildeten Wassers nach Maßgabe seiner Bildung durchgeführt.
Der Ester der allgemeinen Formel IX kann nach der τοη M. Hatanaka
und T. Ishimaru, J. Med. Chem.,_1_£, 978 (1973) beschriebenen
Methode erhalten werden.
Die optisch aktiven Formen der Säure der allgemeinen Formel IT können entweder durch Anwendung chemischer Methoden oder auf
enzymatischem Wege erhalten werden.
Beispielsweise kann man die D-Form der Säure der allgemeinen
Formel IT erhalten, indem man die racemische Form mit (+)-Campbsrsulfonsäure
in einem organischen !lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, behandelt, das erhaltene
Salz der D-Form durch TJinkristallisation reinigt und aus diesem Salz die freie Säure freisetzt.
Die L-Form der Säure der allgemeinen Formel IT kann beispielsweise
erhalten werden durch selektive enzymatisch^ Desacetylierung
einer Säure der allgemeinen Formel
NH - COCH3
609915/1*7
worin Δ wie oben angegeben, definiert ist.
Die Behandlung der racemischen Form der Säure der allgemeinen
Pormel XI mit einer Aminoacylase führt zur L-Form der Säure der
allgemeinen Pormel IT und zur D-Form der Säure der allgemeinen
Pormel XI. '
Torzugsweise wird die selektive Desacetylierung mit einer Asper—
gillus-Aminoacylase bewirkt, indem bei einem pH von etwa 8 und
bei einer Temperatur von etwa 32°C gearbeitet wird.
Die Säure der allgemeinen Pormel XI kann nach einem der folgenden Terfahren erhalten werden:
a) durch Acetylierung der Säure der allgemeinen Pormel IT mittels beispielsweise Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid;
b) durch Terseifung oder Hydrolyse des entsprechenden Esters. Torzugsweise verwendet man den Methyl- oder Äthylester.
Der Methyl- oder A'thylester der Säure der allgemeinen Pormel XI kann durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Pormel Till
auf einen Ester der allgemeinen Pormel
T - GH0 - CO - CH - COOIL.
2 I 6 (XII)
worin T ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom und Rg den
Methyl- oder A'thylrest bedeutet, erhalten werden, wobei die Reaktion über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Pormel
HA - CH2CH2 - S - CH2 - CO - CH - COORg
HHCOCH3
(XIII)
609S 1 S/ 1 378
•worin A und Rg wie oben angegeben definiert sind, verläuft.
Im allgemeinen erfolgt die Kondensation des Produkts der allgemeinen
Formel YIII mit dem Ester der allgemeinen Formel XII in einem organischen !lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart
eines Säureakzeptors, wie iDriäthylamin, bei einer lemperatur
von etwa 200C.
Die Cyclisierung des Produkts der allgemeinen Formel XIII zum Ester der Säure der allgemeinen Formel XI erfolgt im allgemeinen
durch Erhitzen in einem organischen lösungsmittel, wie Benzol oderfcoluol in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluol—
sulfonsäure, wobei das gebildete Wasser nach Maßgabe seiner Bildung
entfernt wird.
Der Ester der allgemeinen Formel XII kann nach der von M. Hatanaka
und T. Ishimaru, J. Med. Chem., 1_6., 978 (1973) beschriebenen Methode erhalten werden.
Das Produkt der allgemeinen Formel Y, worin R. ein Wasserstoffatom
und R« ^en Carboxyrest bedeutet, ist die 7--Ainino-3-desaeetoxycephalosporansäure
(oder 7-ADCA), die entweder aus einem Penicillin nach dem Verfahren des belgischen Patents 74-7 382
oder durch Desaeetoxylierung eines Produkts der allgemeinen Formel Y, worin R einen Acetoxyrest bedeutet, nach dem Yerfahren
des belgischen Patents 779 034· erhalten werden.
Das Produkt der allgemeinen Formel Y, worin R. einen Acetoxyrest
und Rg den Carboxyrest bedeutet, ist die 7~Aminocephalosporansäure
(oder 7-ACA), welche nach dem Verfahren des belgischen Patents 615 955 oder des US-Patents 3 239 394 erhalten
werden kann.
Das Produkt der allgemeinen Formel Y, worin R^ wie oben angegeben
definiert ist, und Rp einen Rest der allgemeinen Formel II
609815/13 78
- ίο -
bedeutet, worin R5 und R. wie oben angegeben, definiert sind,
kann aus einem Produkt der allgemeinen Formel Y, worin K, wie
oben angegeben definiert ist, und Rg den Carboxyrest bedeutet,
nach jeder Methode, die zur Herstellung eines Esters aus einer Säure, ohne daß der Rest des Moleküls in Mitleidenschaft gezogen
wird, an sich bekannt ist, hergestellt werden.
Im allgemeinen setzt man ein Alkalisalz oder ein Salz eines
tertiären Amins eines Produkts der allgemeinen Formel Y, worin Rj wie oben angegeben definiert ist und Rg den Carbosyrest bedeutet,
mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
Z-CH-O-G-R.
I 11 * (XIY) R5 0
worin R5 und R, wie oben angegeben definiert sind und Z ein
Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 300C um.
Die Produkte der allgemeinen Formel XIY können nach der in der DOS 2 350 230 beschriebenen Methode erhalten v/erden.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. wie oben angegeben definiert ist und Rg einen
Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, wobei R, und R. wie
oben angegeben definiert sind, auch durch Veresterung eines Produkts der allgemeinen Formel I, worin R. wie oben angegeben
definiert ist und Rg einen Carbosyrest bedeutet, und dessen
Aminfunktion vorher geschützt wurde, nach jeder zur Herstellung eines Esters aus einer Säure, ohne daß der Rest des Moleküls
in Mtleidenschaft gezogen wird, an sich bekannt ist, erhalten werden.
60981 5/1378
Im allgemeinen setzt man ein Alkalisalz oder ein Salz eines tertiären Amins eines Produkts der allgemeinen Formel I, das
wie oben definiert ist und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel XIY, worin
R-, R. und Z wie oben angegeben definiert sind, um. Vorzugsweise
arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer !Temperatur zwischen 0 und 300C und dann entfernt
man die Schutzgruppe der Aminfunktion durch jede beliebige Methode, welche zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze
an sich bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.
Die neuen erfindungsgemäßen Derivate des Cephalosporins können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation
oder Chromatographie gereinigt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können mit Säuren in Säureadditionssalze
überführt werden. Fach den erfindungßgemäßen Verfahren werden die Verbindungen im allgemeinen in Form des £rifluoracetats
erhalten. Die Produkte der allgemeinen Formel I, welche in Form dieses Salzes erhalten werden, können freigesetzt
und nach üblichen Methoden in andere Salze überführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R2 den Carboxy—
rest bedeutet, können auch in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen, außer Ammoniak, nach an sich bekannten Methoden
überführt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer Alkali- oder Erdalkalibase, oder einem Amin
auf ein Produkt der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther oder Wasser oder
durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, nachdem gegebenenfalls
eingeengt wurde, aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
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Die neuen Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen besonders interessante antibakterielle
Eigenschaften* Sie zeigen eine sehr bedeutsame in vitro- und in vivo-Aktivität auf Gram-positive und Gram-negative Keime.
In vitro haben sich die Produkte bei Konzentrationen zwischen
1 und 60/Ug/cnr bei Penicillin G-empfindlichen Stämmen von
Staphylococcus (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith) oder in Konzentrationen zwischen 1 und 50 /Ug/enr
bei Penicillin G-resistenten Stämmen von Staphylococcus (Staphylococcus
aureus MB 9) oder bei Konzentrationen zwischen 1 und 100/Ug/cm bei Escherichia coli Stamm Monod als wirksam erwiesen.
In vivo haben sich die erfindungsgemäßen Produkte bei den experimentellen
Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus ^ Smith (Penicillin G—empfindlich) in Dosen zwischen 0,05 und 5 mg/kg
je Tag subkutan oder zwischen 0,05 und 30 mg/kg je Tag oral
oder gegenüber Escherichia coli in Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg je Tag subkutan oder zwischen 5 und 500 mg/kg je Tag oral als
wirksam erwiesen. Die Produkte der allgemeinen Formel
(XV)
COOH
worin Hj ein Wasserstoff atom oder den Acetosyrest bedeutet,
haben sich als besonders wirksam erwiesen, wobei sich diese Produkte, welche sich von den D-, L- und DL-Formen der Säure der
allgemeinen Formel IY, worin A ein Schwefelatom bedeutet, ableiten,
in diastereoisomerer Form oder in Form eines Gemisches der Diastereoisomeren befinden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
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_ ί 3 —
Zu einer Lösung von 11,5 g DIr-a-tert.--Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
und 12,9 g 3-Acetoxy-7-amino-2-tert.-butoxyearbonyl-8-oxo-5-thia-1-aza-blcyclo-^ij..2.
Ojocten-2 in 100 cnr wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 9,20 g
Dieyclohexylcarbodiimid. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt, dann trennt man
den Niederschlag durch Filtrieren ab, gibt 300 cm Äthylacetat zu dem Piltrat, wäscht die organische Phase zweimal mit 1000 cm
Wasser, 500 cm einer 1 $-igen Zitronensäurelösung und dann mit
300 cm einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung und schlieS-
•7.
lieh mit 500 cnr V/asser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt.
Man erhält 26 g eines Rückstandes, den man an 300 g Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit 2000 cm eines Gemisches
Äthylaeetat/Cyclohexan (35/65 in Yolumina) und erhält nach Einengen der Lösung 19 g 3-Acetoxymethyl-7-/DL-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1
,4-dithiin-2-yl)-acetamidg7-2-tert.-butoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-a2;a-bicyclo-/4»2.Q7-octen-2.
Dieses Produkt (19 g) wird in 100 cnr Trifluoressigsäure gelöst
und die Lösung 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20°C
stehengelassen; die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem
Druck (1 mmHg) verjagt. Man löst den Rückstand in 75 cm Athylacetat, dann gibt man 100 enr Isopropylather zu. Es tritt
ein Niederschlag auf, den man durch !Filtrieren abtrennt. Man erhält so 14,6 g 3-Acetoxymethyl-7-ZPL-a-amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-2-carboxy-8-oxo-5-thia-T-aza-bicyclo-/4.2.Q7-octen-2-trifluoracetat
in Porm eines creme-farbenen Peststoffs.
= +29,2° + 0,9° (c = 1, Dimethylformamid)
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Analyse
ber.: C 39,58 £, H 3,75, P 8,05, N 7,91, O 22,60, S 18,11
gef.: 39,8, 3,4, 8,4, 8,1, 18,4
Bas 3~Acetoxymethyl-7-amino-2-tert.-butoxyearbonyl-S-oxo-S-thia-1-aza-bieyclo-/4.2.0_7-octen-2
kann gemäß R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9_t 444 (1966) hergestellt werden.
Die DL-a-tert.-ButO2ycarbonylamino-(5,6-dinydro-1,4-dithiin~2-yl)-essigsäure
kann in folgender Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 9,55 g DIr~a-Ainino-(5,6~dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in 150 cm Dimethylformamid und 17,6 cm
Triäthylamin gibt man 14,3 g tert.-Butoxycarbonylazid. Diese
Suspension wird 3 Tage bei 350C gerührt. Das Reaktionsgemisch
ist dann homogen geworden. Man gibt 1000 cnr Wasser und 100 cm
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu und wäscht zweimal mit 300 cnr Ithyläther. Die wässrige Phase wird durch Zugabe
von Zitronensäure auf pH 3 gebracht. Der gebildete niederschlag wird durch !Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus
400 cnr Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 12 g DL-atert.-Batoxycarbonylamino-(5,6~dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Porm weißer Kristalle, welche bei etwa 205°C unter
Zersetzung schmelzen.
Das tert.-Butosycarbonylazid kann gemäß L.A. Carpino, B.A. Carpino,
P.J. Crowley, G.A. GkLza et P.H. Terry, Org. Synth. 44,
15 (1964) hergestellt werden.
Die DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1 ,4-dithiin-2-yl)-essigsäure kann
in folgender Weise hergestellt werden:
Zu einer lösung von 150 g DIi-<x-Amino-(5,6~dihydro-1,4-dithiin-2-yl)~assigsäureäthyl8Ster
in 1500 cm Methanol gibt man 820 cm n-Hatronlauge. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei einer
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Temperatur von etwa 50G stehengelassen und dann unter vermindertem
Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 500 cm Wasser und filtriert über "Supercel".
Das erhaltene gelbe Filtrat wird in einem Eisbad abgekühlt und
•se
durch Zugabe von 600 cnr 4-F-Salzsäure angesäuert.
Die saure Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert
und dann durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf pH 4,5 gebracht. Der aufgetretene niederschlag wird durch filtrieren
abgetrennt. Man erhält so 99 g DIr-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-di~
thiin-2-yl)-essigsäure in Form weißer Kristalle, welche bei etwa 2600C unter Zersetzung schmelzen.
Der DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4~dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer lösung von 171 g a-Hydro2yimino-(5,6-dihydro—1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in 800 cm Methanol gibt man 1600 cnr 50 5^-ige Ameisensäure. Man kühlt auf 50C und gibt dann
135 g Zinkpulver in kleinen Portionen zu, so daß ; die Temperatur
28°C nicht überschreitet. Man läßt dann unter Rühren bei 50C
v/ährend 30 Minuten stehen, filtriert und engt das Piltrat unter
vermindertem Druck (20 mmHg) bis auf ein Volumen von etwa 1000 enr
ein. Man wäscht diesen Rückstand zweimal mit 200 cm Methylenchloriä,
gibt 1500 cm Wasser zu der wässrigen Phase und neutralisiert
durch Zugabe von Natriumcarbonat bis auf pH 8,9 in Gegenwart von 500 cm Methylenchlorid. Man trennt die organische
Phase ab, wäscht die wässrige Phase mit 500 cm5 Methylenchlorid,
vereinigt die organischen Extrakte, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert. Hach dem Einengen unter vermindertem Druck
(20 mmHg) zur Trockne erhält man 150 g DIi-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4~dithiin-2-yl)~essigsäureäthyle3ter
in 3?orm eines hellgelben Öls.
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Der a-Bydro3yimino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthy!ester
kann, auf folgende Weise hergestellt werden:
Man suspendiert 655 g 2-3^droxyimino-4-(2-mercapto-äthylthio)-3-oxo-buttersäureäthylester
in 3500 cnr toluol in Gegenwart von 22 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man erhitzt das Reaktionsgemisch
unter Rückfluß (wobei das Wasser nach Maßgabe seiner Bildung in einem Dean-Stark-Apparat abgetrennt wird) während
40 Minuten, dann kühlt man auf 600C und engt unter vermindertem
Druck (20 rnmTTg) zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cnr5
Äthylacetat gelöst und die erhaltene Lösung wird zweimal mit 700 cnr gesättigter latriumbicarbonatlösung und zweimal mit
700 cnr Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich mit Entfärbungskohle behandelt. Die Lösung wird
filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in der Wärme
in 450 cm Chloroform und 800 enr Tetrachlorkohlenstoff gelöst.
Das G-emisch wird während 16 Stunden auf O0C gekühlt und die erhaltenen
Kristalle werden abfiltriert. Man erhält so 173 g a-Hydroxyimino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in Form weißer Kristalle vom P = 142°C.
Der 2-Bydro3yimino-4-(2-mercapto-äthylthio)-3-ozo-buttersäureäthylester
kann in folgender Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 900 cm Äthandithiol und 765 cm Triäthylamin
in 2500 cnr Chloroform gibt man bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von 200C eine Lösung von 1050 g 4-Chlor-2-hydroxy-
imino-3~oxo-buttersäureäthylester in 2500 cm Chloroform. Man
läßt das G-emisch 1 Stunde lang bei 200C, dann gibt man 2000 cm
η-Salzsäure zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal
mit 2000 cm Wasser und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat. Bach dem Filtrieren wird das Piltrat unter vermindertem
Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Zu dem teilweise kristallisierten Rückstand gibt man 500 cm Methylenchlorid und kühlt
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dann auf -1O0C ab. Man filtriert und erhält 655 g 2-I$rdroxyiml2io-4-(2-mereaptoäthylthio)-3-oxo-buttersäureäthylester
in Έοrm weißer Kristalle vom P = 11O0C.
Der ^Chlor^-nydroxyimino-J-oxo-buttersäureätnylester kann gemäß
Mv Hatanaka und T. Ishimaru, J. Med. Chem. 16, 978 (1973)
hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 8,15g DL-ct-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
und 9t55 g 7-Amino-3-methyl~
8-oxo-2-(2,2,2-trichlor-äthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-/4.2.o7-octen-2
in 120 cur Dimethylformamid gibt man 6,2 g Dicyelohexylcarbodiimid
und läßt 2 Stunden unter Rühren stehen. Das Gemisch wird filtriert; das Filtrat wird mit 150 cm5 Äthylacetat
verdünnt, mit 600 cm Wasser, 250 cm 4n-Salzsäure, 250 enr ITatriumbicarbonat und 250 cm destilliertem Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter
vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 17,4 g eines Rückstandes, der an 250 g Kieselgel chromatographiert
wird. Man eluiert mit 2000 cm eines Gemisches Äthylacetat/Cyclohexan
(30-70 Yolumina) 11,8 g 7-/pi^-a-tert.-Buto2:ycarbonylamino-(5»6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-3-methyl-8-0X0-2—(2,2,2-trichloro-äthoxycarb
onyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-
^.2.o7-octen-2 in Form einer hellgelben lackartigen Substanz.
Zu der Lösung von 11,8 g 7-ZDL-a-tert.-Butozycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-3-methyl-8-oxo-2-(2,2,2-trichloro-äthoxy
carbonyl )-5-thia-1 -aza-bicyclo-/^·. 2.0_7-octen-2
in einem im Eisbad gekühlten Gemisch aus 60 cnr Dimethylformamid "Z
und 30 cur Eisessig gibt man 11,1 g Zinkpulver und rührt 3 Stunden
lang. Das Reaktionsgemisch wird filtriert ; man gibt zu dem Piltrat 200 car Athylacetat und wäscht mit 500 csr Wasser. Die
wässrige Phase wird mit 200 cm Athylacetat extrahiert; man ver-
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•κ
einigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 200 enr Wasser
nt
und extrahiert sie dann zweimal mit 200 cur einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung. Die alkalische Lösung wird durch Zugabe
von 4n-Salzsäure in Gegenwart von 200 cm Äthylacetat auf pH 2,5 angesäuert und die organische !Fraktion wird mit 200 cnr
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem
Druck :(20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Man erhält so 8»5 g 7-^i-a-tert.-Buto2ycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-ü.ithiin
2-yl )-acetamido7-2-carbo3y-3-iaethyl-8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyelo-/4.2.07-octen-2
in Porm eines farblosen Lackes.
Man löst 8,5 g T-1,4~dithiin~2-yl)-acetamido7-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1~aza-bicyelo-/4.2.07-octen-2
in 80 cm5 Trifluoressigsäure. Die erhaltene Lösung wird 10 Minuten lang stehengelassen und dann
wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck (1 miaHg)
verjagt. Man löst den erhaltenen Rückstand in 10 cur Athylacetat und gibt 120 cm Äthyläther zu. Es fällt ein Produkt aus,
das man durch filtrieren abtrennt. Man erhält so 6,8 g 7-/pir-a-Amino-(5,6-dihydro-1
-,-4-dithiin-2-yl)-acetamidq7-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1
-aza-bicyclo-^. 2.0_7~octen-2-trif luoracetat
in Iorm eines weißen Pulvers.
*° = +88,6° +1,4° (c = 1, Dimethylformamid).
Analyse
ber.: 0 58,9 ^, H 3,8, P 10,2, IT 8,6, 0 18,8, S 19,7
gef.: 39,0, 4,1, 10,5, 8,4, 19,4
Das 7-Amino-3-methyl-8-oxo~2-(2,2,2-trichloro-äthoxycarbonyl)-5~thia-1-aza-bieyclo~/4-2.0_7-octen-2
kann gemäß R.R. Chauvette, P.A. Pennington, CVi. Ryan, R.D.G. Cooper, P.L. Jose, I.G. Wright,
E.M. van Heyningen und G.W. Huffman, J.Org.Chem. 36_, 1259 (1971)
hergestellt werden.
6Ü381S/137S
Wenn man wie in Beispiel 2 angegeben, arbeitet, jedoch ausgehend von 5,2 g I)-a-te3rfc.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl}-essigsäure
und 6,1 g 7~Amino-3-methyl-8-oxo-2-(2,2,2-trichloro-äthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bieyclo-/4.2.Q7-octen-2
in 120 cm Dimethylformamid und in Gegenwart von 4 »02 g Dicyelohexylcarbodiimid,
so erhält man 5,2 g T-^P-ct-tert.-Butozycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl
)-acetamidq7- 3-me thy 1-8-OXO-2- (2,2,2-triehloro-äthoxycarbonyl)—
5-thia-1 -aza-bicyclo-/^· · 2.0>7-oeten-2.
/a7|° = +45,6° + 1° (c = 1, Chloroform).
Wenn man 5»2 g 7-Z^a-te:rt.-ButoxyearbonylaiEino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl
)-acetamido7-3-methy 1-8-OXO-2- (2,2,2-trichloro-äthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-^,2.07-octen-2
mit 5,05 g Zini~ pulver in 30 cnr Dimethylformamid und 15 cnr Eisessig behandelt,
so erhält man 3,8 g 7-/^-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-2-carboxy'-3~methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-/4«2.07-octen-2
in Form eines farblosen Lackes.
Man löst 3,7 g 7—^-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-ac
etamidq7-2-carboxy-3-me thy 1-8-0X0-5—thia-1 -azabicyclo-£4.2.07-octen-2
in 35 cm5 Erifluoressigsäure und beläßt
diese lösung während 10 Minuten bei etwa 200C unter Rühren. Man
engt unter vermindertem Druck (1 mmHg) zur Trockne ein, löst den Rückstand in 6 car Athylacetat und gibt 70 cnr Athyläther zu. Es
bildet sich ein Niederschlag, den man durch Filtrieren abtrennt. Man erhält so 1,8 g 7-/D-a-Amino~(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1
-aza-bicyclo-/^.. 2. (f/-~
octen-2-trifluoracetat in Form eines weißen Pulvers.
/aj^° = +119,2° + 1,8° (c = 1, Dimethylformamid).
Analyse
ber.: C 39,05 #, H 3,75, F 9,70, IT 8,75, 0 18,75, S 20,00
gef.: 38,7, 3,65, 9,7, 8,4, 19,8
6Ü9S1S/13/8
Wenn man wie in Beispiel 1 angegeben, arbeitet, so erhält man
5,4 g D-a-tert.-Butoixycarbonylamino-^jö-dihydro-i,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
ψ = -109° + 2° (c = 1, Dimethylformamid)
durch Einwirkung von 8,6 g tert.-Butoxycarbonylazid auf 5,5 g
D-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure in 100 cm5
Dimethylformamid, das 10,5 cnr Iriäthylamin enthält.
Die IMx-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure kann auf
folgende Weise hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 28,7 g DL-cc-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in 150 enr Methanol gibt man 34,8 g (+)—Cam-
phersulfonsäure. Man erhitzt fortschreitend bis zur Auflösung und dann engt man unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne
ein. ETach 5-maligem Umkristallisieren des Rückstandes aus einem
Gemisch Acetonitril/Wasser (90-10 in Volumina) erhält man 5 »5 g des
Salzes der (+)-Camphersulfonsäure mit der D-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Porm weißer Kristalle.
= -39,3° + 1° (c = 1, Wasser).
I4an löst 3»5 g dieses Salzes in 50 cnr destilliertem Wasser und
bringt durch Zugabe von Fatriumbicarbonat auf pH 4. Die lösung wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) bis auf ein To lumen von
20 cm eingeengt und dann 20 Stunden bei. 40C stehengelassen. Der
gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält so 1,3 g D-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-essigsäure
in Form weißer !kristalle
^° = -138° + 1,6° (c = 1, η-Salzsäure).
Zu einer Lösung von 14 g DIi-a-tert.-Buto2q7carbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure/
in 120 cm5 Chloroform gibt
609815/1378
man 17,6 g 7--Amino-3-methyl-8-oxo-2-(2,2,2-trichloro-ätiioxycarbonyl)-3-thia-1-aza-bieyclo-/4.2.Q7-octen-2
und 11,5 g Dicyclohexylearbodiimid und rührt 12 Stunden bei einer temperatur von
etwa 2O0C. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat
wird unter vermindertem Druck (20 mmHg) eingeengt. Man erhält einen gummiartigen Rückstand, den man in 250 cm Äthylacetat löst;
die Lösung wird zweimal mit insgesamt 200 cnr 2n-Salzsäure und
5
dann zweimal mit insgesamt 200 cm einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit insgesamt 200 cm Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt dann unter vermindertem Druck (20 mmHg) ein. Man erhält 35 g eines Rückstandes, den man an 350 g Kieselerde chromatographiert.
dann zweimal mit insgesamt 200 cm einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit insgesamt 200 cm Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt dann unter vermindertem Druck (20 mmHg) ein. Man erhält 35 g eines Rückstandes, den man an 350 g Kieselerde chromatographiert.
Man eluiert nacheinander mit 400 enr eines Gemisches Äthylacetat/
Cyclohexan (1-9 in Yolumina) und dann mit 800 cm eines Gemisches Ithylaeetat/Cyclohexan (15-85 in Yolumina). Die entsprechenden
Eluate werden verworfen. Man eluiert dann mit 1400 cur eines Gemisches
Äthylacetat/Cyclohexan (15-85 in Yolumina).
Diese Eluate werden unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne
eingeengt. Man erhält so 23,5 g 3-Methyl-8-oxo-7-ZPL--a-tert.-butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-o2athiin-2-yl)-acetamido7-2-(2,2,2-trichloro-äthoxycarbonyl)-5-thia-1
-aza-bicyclo-/^. 2. q7-octen-2
in Form eines amorphen weißen Pulvers.
Man löst 23,4 g 3-Methyl-8~oxo-7-ZDL-a-tert.-butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamidq7-2-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyl)-5-thia-1-aza-bicyclo-/4-2.Q7-octen-2
in 135 cm Dimethylformamid und 40 cnr Essigsäure. Zu dieser Lösung gibt man
22 g Zinkpulver und rührt 3 Stunden bei etwa 200C. Man filtriert
über Supercel und engt dann die Lösung unter vermindertem Druck (0,1 mmHg) ein. Man erhält ein Öl, das in 800 cm-5 Wasser aufgenommen'
3 ··
und zweimal mit insgesamt 400 cm Athylacetat extrahiert wird.
Die organische Phase wird zweimal mit insgesamt 400 cnr einer ge-
6098 15/137 8
sättigten Hatriumbicarbonatlösung behandelt und die wässrige I?rak—
tion wird in Gegenwart von 200 cnr Athylacetat durch Zugabe von
4n-Salzsäure bis auf pH 2,5 angesäuert. Die organische Phase wird dekantiert, mit 100 cnr Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mmHg) eingeengt. Man erhält 13»9 g 2-öarbo3:y-3-methyl~8-oxo-7-/DIi-a-tert
.~buto2^carbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido7-5-thia-1
~aza-bieyclo-/J. 2. Qjocten-2
in Porm eines weißen amorphen Pulvers.
Man löst 13,8 g 2-Carboxy-3~methyl-8-o3:o-7-Zi)I^-a-tert.-buto2:ycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2~yl)-acetamidq7-5-thia-1-aza~bicyclo-^4-.2.07-octen-2
in 139 cur Trifluoressigsäure. Man läßt 15 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von etwa O0G
in Eontakt. Man engt unter vermindertem Druck (1 mmHg) zur Irockne
ein, nimmt den Rückstand in 100 cm Ithylacetat auf und engt von
neuem unter vermindertem Druck (1 mmHg) zur Irockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 100 car Athylacetat und .gießt diese
Lösung in 300 cm Anästhesieäther; es fällt ein Produkt aus. Man wäscht den niederschlag zweimal durch Dekantieren mit insgesamt
600 cm Anästhesieäther und isoliert ihn dann durch Filtrieren.
Man erhält so 11,4 g 7-^Ιτ-α~Αππ.ηο- (5»6-dihydro-1,4-ozathiin-2-yl)-acetamidq7-2-carbosy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza—bicyclo~/4.2.
octen—2—trifluoracetat.
ßj^ s +114,2° + .1,7° (c = 1,3, Dimethylformamid).
Analyse
ber.: C 39,59 #, H 3,73, P 11,75, Έ 8,65, 0 27,03, S 13,21
gef.: 40,3, 3,7, 10,5, 8,8, 13,4
Die als Ausgangsmaterial verwendete DL-a-tert.-S-utoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4~oxathiin-2-yl)-essigsäure
kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
609315/13 7
Man suspendiert 25,4 g DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsaure
in 435 cm Dimethylformamid; man gibt 41,5 g tert,-Butoxycarbonylazid
und 51 enr Triäthylamin zu. Man läßt 48 Stunden
unter Rühren bei einer !Temperatur von 350C in Kontakt. Man
engt die Lösung unter vermindertem Druck (1 miiiHg) ein, nimmt den
Rückstand in 300 cnr Wasser auf und stellt den ρΗ-ΐ/ert durch Zugabe
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8,5 ein. Man
•x
extrahiert die -wässrige Phase zweimal mit insgesamt 500 cm Anästhesieäther,
den man entfernt, dann säuert man sie durch Zugabe von 4n~Salzsäure bis auf pH 3 an. Es fällt ein Produkt aus, das rrwr>
durch !Filtrieren abtrennt und dann in 600 cm Methylenchlorid
löst. Die erhaltene lösung "wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Man erhält so 26,2 g DIr-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
vom Έ = 1600C.
Die DL-a-Amino-(5j6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure kann
auf folgende Weise hergestellt werden:
Man löst 37 g DL-a-Anino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
in 350 cm Methanol und gibt dann 182 cnr n-Batronlauge
zu. Man läßt 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 4°C in Eontakt und engt dann die Lösung unter vermindertem Druck (20 mmHg)
bis auf etwa ein Drittel des Anfangsvolumens ein. Man säuert bei einer Temperatur von etwa 50C durch Zugabe von 4n-Salzsäure bis
auf ein pH von 4,5 an. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man rührt 15 Minuten und trennt dann den Niederschlag durch Filtrieren
ab; man erhält so 19,4 g DL-a-aanino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
in Form -weißer Kristalle, welche bei etwa 2700G
schmelzen.
Der DL-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester
kann in folgender Weise hergestellt werden:
Man löst 295 g a-Hydroxyimino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-
609815/13 7 8
essigsäureäthylester in 1,5 liter Methanol und gibt dann 1,5 Liter
Ameisensäure und 1,5 liter Wasser zu. Man kiihlt mit einem Eis/Wasser-Bad
und versetzt mit 250 g Zinkpulver in kleinen Portionen in einem Zeitraum von 30 Minuten. Man läßt während 2 Stunden unter
Rühren bei einer Temperatur von etwa 2O0C in Eontakt, filtriert
dann und engt die Lösung unter vermindertem Druck (20 mmHg) bis auf ein Yolumen von 1 Liter ein. Man gibt 1,5 Liter Wasser zu und
extrahiert zweimal mit insgesamt 3 Liter Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden entfernt und die wässrige Phase durch Zugabe
von Natronlauge auf pH 10 gebracht, dann dreimal mit insgesamt 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die organischen
Extrakte, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Ent—
färbungskohle, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mmHg) ein. Man erhält so 150 g DIr-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)<-essigsäureäthylester
in Form eines Öls.
Der cc-Bydroxyimino- (5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2~yl)-essigsäureäthylester
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man läßt 321 g 4-(2-Hydroxyäthylthio)-2-hydroxyimino~3-oxo-buttersäureäthylester
in 3,2 Liter siedendem Toluol und gibt dann 26 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu. Es erfolgt lebhaftes Sieden unter
Freisetzung von Wasser, das in einem Dean-Stark-Apparat entfernt wird. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß wird
15 Minuten fortgesetzt, lach dem Abkühlen wird die ToluollÖsung
filtriert, dreimal mit insgesamt 1,5 Liter Wasser und dann mit 200 cnr einer gesättigten NatriumbicarbonatlÖsung und schließlich
"7.
mit 500 cm Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat,
behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt unter vermindertem
Druck (20 mmHg) zur Trockne ein. Man erhält 273 g a-Hydro- >:yimino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäureäthylester in
Fora eines Öls, das sich langsam verfestigt.
Der 4-(2-Hydroxy-äthylthio)-2-hydroxyimino-3-oxo-buttersäureäthylester
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
60981 S/1378
Man löst 340 g 4-0hlor-2-hydroxyimino-3-oxo-buttersäureäthylester
•7.
in 1,5 Liter Chloroform und gibt dann 126 cnr 2-Mercaptoäthanol
zu. Zu der erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 30 Minuten bei etwa 200C 248 cnr Triäthylamin, das in 1 Liter Chloroform gelöst
ist. Man läßt 15 Stunden unter Rühren bei etwa 200C in Kontakt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 enr Wasser, dann mit
3 ti
200 cnr 2n-Salzsäure und schließlich viermal mit insgesamt 1 Liter
¥asser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über natriumsulfat,
behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne ein. Man erhält so 321 g
4-(2-Hydroxy-äthylthio)-2-hydroxyimino-3-oxo-buttersäureäthylester in Form eines Öls, das sich langsam verfestigt.
Zu einer Lösung von 9,4 g DL-a-tert.-^utoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-essigsäure
in 85 enr Chloroform gibt man 11,2 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-8-oxo-2-tert.-butoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-/4.2.07-octen-2
und 7,7 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man läßt 12 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von
etwa 200C in Kontakt, dann trennt man den gebildeten Feststoff
durch Filtrieren ab. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mmHg) ein und löst den Rückstand in 200 cm Äthylacetat. Man
3
wäscht zweimal mit insgesamt 150 cm 2n-Salzsäure, dann zweimal mit insgesamt 150 cnr einer gesättigten latriumbicarbonatlösung
wäscht zweimal mit insgesamt 150 cm 2n-Salzsäure, dann zweimal mit insgesamt 150 cnr einer gesättigten latriumbicarbonatlösung
3 und schließlich zweimal mit insgesamt 200 cm V/aaser. Man trocknet
die organische Phase über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt dann unter vermindertem Druck (20 jamHg)
ein. Man erhält 25 g eines Rückstandes, den man an 250 g Kieselerde chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 120 cm eines
Gemisches Äthylacetat/Cyclohexan (1-9 in Yolumina), dann mit 360 cm eines Gemisches Äthylacetat/Cyclohexan (15-85 in Volumina).
Die entsprechenden Eluate werden verworfen. Man eluiert dann mit
•χ
360 ca eines Gemisches Äthylacetat/Cyclohexan (35-65 in Yolumina).
Diese Eluate werden unter vermindertem Druck (20 mmHg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 12,8 g 3-Aeetoxymethyl-8-oxo-7-/pL-oc-tert.-
609S1S/1378
~ 26 -
butoxycarbonylamino-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido7-2~tert.-butoxyearbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-i5.2.o7-octen~2
in S1Orm eines weißen amorphen Pulvers.
Man löst 12,7 g 3-Aoetoxymethyl-8-oxo-7-/&I>-α-tert.-butoxycarbonylamino-(5,6—dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetamido7-2-tert
.-butoxycarbonyl-5—tnia-1~aza-bicyclo-/4.2.07-octen-2
in 120 cm' Trifluoressigsaure.
Man läßt während 15 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C in Eontakt. Man konzentriert unter
vermindertem Druck (1 mmHg) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 100 cm Äthylacetat auf und engt von neuem unter vermindertem
Druck (1 mmBg) zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 25 cnr A'thylaeetat, dann gießt man diese Lösung in 100 cm
Anästhesieäther; es fällt ein Produkt aus. Man wäscht den Hiederschlag
zweimal durch Dekantieren mit insgesamt 500 cm Anästhesieäther, dann trennt man ihn durch !Filtrieren ab. Man erhält so
9,7g 3-Ac etoxymethy 1-7-^Ir-a-amino- ( 5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2~
yl)~acetamido7~2-carboxy-8~03:o-5-thia-1-aza-bicyclo-/4«2.Q7-octen~
2-trifluoraeetat.
ß0 = +24,0° + 0,8° (c = 1, Dimethylformamid).
Analyse
j $ 7,73, 0 26*49, S 11,80
%#$,
11,8.
| ber.: | G | 39 | ,78 | H | 3, | 71 i | ;, έ | 1 | ο, | 49, |
| gef.: | 40 | ,2, | 8. | % | 8, | |||||
| Beispiel | 6 | |||||||||
|i
Zu einer IMmmg rm. $,%" g BL^*tert.-aetei|ipmr!iei3ylaialiio--(5,6-dihydro-1,4~dithiin^-yl)-«eeIf)rttoP· uad ti* β 7-AÄlno-5-u»thyl-8-oxo-2-pivaloyloiymetii03t3roarbony l-5-thia~t-*za~bicyclo-^-.
2 · 07-octen-2 in 75 ear waseerfreiem Dimethylformamid gibt aan unter
Aufrecht erhaltung der Temperatur bei 5°C 5,15 g Dicyclohexyloarbodiimid.
Das G-emiech wird während 2 Stunden bei 50O gerührt und
dann filtriert; der Niederschlag wird mit 250 cm Äthylacetat gewaschen,
das liltrat wird mit 600 cm^ Wasser gewaschen und die
wässrige Phase wird mit 250 cm Ithylacetat extrahiert. Die organischen
Phasen werden gesammelt, mit 250 cur einer gesättigten
609815/1378
Eatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert. ITach dem Eindampfen
des Äthylacetats' unter vermindertem Druck (20 mmHg) erhält man einen gelben lack, den man an einer Kolonne mit 125 g
Kieselgel chromatographiert, in-dem mit einem Gemisch von Äthylacetat/Cyclohexan
(60—40 in Volumina) eluiert wird; man gewinnt 500 err Eluat, das man unter vermindertem Druck einengt. Man erhält
30 9 g 7-/P3J-a-tert.-Butoxycarbonylamino-(5j6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-3-methyl-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-1-a2a-bicyclo-/4.2.Q7-octen-2
in Form einer cremefarbenen lackartigen Substanz.
Dieses Produkt wird unter Rühren in 75 em Trifluoressigsäure
gelöst und die lösung 45 Minuten bei 50C stehengelassen. Die Trifluoressigsäure
wird unter vermindertem Druck (0,5 mmHg) verjagt
und der Rückstand wird in 100 cm Isopropyläther suspendiert.
Die feste Substanz wird durch !Filtrieren abgetrennt, zweimal mit
50 enr Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so
8,5 g 7-/pir-a-Amino-(5,6-dihydro-1,4-dithiin-2-yl)-acetamido7-3-Hethyl-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-
-/4.2.07-octen—2-trifluoracetat in Form eines hellgelben Pulvers.
- +55° + 1° (c =1, Dimethylformamid).
Analyse
bar.: C 42,92 $, H 4,58, Έ 9,26, IT 6,83, 0 20,79, S 15,62
gef.: 43,4, 4,65, 9,3, 6,8, 15,3.
Das 7-Amino-3-methyl-8-oxo-2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-/4.2.07-octen-2
kann nach der in dem deutschen Patent 1 951 012 beschriebenen Methode hergestellt werden.
609815/1373
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche in der Therapie verwendbar sind und
die als Wirkstoff wenigstens ein Produkt der allgemeinen Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren
Yerdünnungs- oder Hilfsmitteln enthalten. Diese Zusammensetzungen können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten,
Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit
einem oder mehreren inerten Verdünnungs- oder Hilfsmitteln, wie
Saccharose, lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, z.B.
ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirups und Elixiere, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl enthalten, verwenden. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, z.B. weise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe umfassen.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile
wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein.. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, vegetabilische Öle, insbesondere Olivenöl,
und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat,
verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel
enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Arten erfolgen, z.B. mittels eines bakteriologischen Filters, ±n_jdem der
Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von
festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen
60 9815/1378
injizierbaren sterilen Milieu gelöst v/erden.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
welche außer dem Wirkstoff Bxcipientien, wie Kakaobutter
oder Suppowachs enthalten können.
In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen
Ursprungs nützlich.
Ganz allgemein wird der behandelnde Arzt die Posologie, welche
er am geeignetsten hält, unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichts, des Infektionsgrades und anderer bei dem zu Behandelnden
zu berücksichtigenden Faktoren bestimmen. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 1 bis 12 g pro Tag Wirkstoff für orale,
intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung beim Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
näher erläutern.
Man stellt eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung her: ' ■
7~£d r-a-Amino-(5,6-äihydro-i,4-dithiin-2-yl) aeetamidoJ7-2-carbo:^-3-methyl-8-o:x:o-5-thia-1
aza-bicyclo/^..2.Q7-octen-2-trifluoracetat
323,8 mg
Natriumchlorid 1,5 mg
injizierbare Lösung " 2 cm
Ilan stellt nach der üblichen Technik Tabletten folgender Zusammensetzung
her:
γ^^- ( 5,6-dihy dr o-1 ,4-dithiin-2-yl) aeetajnidoJ^-methyl-S-oxo^-pivaloyloxymethoxycarbon7l-5-thia-1-aza-bicyclo-/4·.2.07-octen-2-trifluoracetat
336,5 mg
609815/1378
Stärke 90 mg
gefälltes Siliciumdioxid 30 mg
Magnesiumstearat 5 mg
6Q9815/1378
Claims (10)
- PatentansprücheITeue Derivate des Cephalosporins der allgemeinen FormelA .sCH - CONH -,NH2 0 =■worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, H. ein Wasserstoffatom oder einen Acetosyrest und R« einen Carboxyrest oder einen Rest der allgemeinen Formel-G-O-CH-O-C-R,Ii i ίί 40 R5 0bedeutet, wobei R5 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und R. ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder der Cyclohexylrest ist, -wobei der Rest-CH-O-O-R.I Ii 4 0ein auf enzymatischem Vfege leicht entfernbarer Rest ist, deren diastereoisomere Formen und Gemische, die Additionssalze mit Säuren und gegebenenfalls die Metallsalze sowie deren Additionssalze mit Stickstoffbasen außer Ammoniak.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel Aff *C00H6Q9815/1378worin A vie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist, wobei diese Säure in raeemischer oder optisch aktiver Form vorliegt und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde, oder ein reaktionsfäJiiges Derivat dieser Säure mit einem Cephalosporin der allgemeinen FormelO==worin R. und Rg wie in Anspruch 1 angegeben, definiert sind und deren Säurefunktion gegebenenfalls geschützt ist, umsetzt und daß man dann die Schutzgruppen entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure oder, falls Rg den Oarboxyrest bedeutet, in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase außer Ammoniak überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen !Formel-GHr COOHHH2worin A v/ie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist und diese Säure in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegt und deren Aminfunktion durch die tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschützt ist, mit einem Cephalosporin der allgemeinen FormelO =-CH„R2 16 09815?137 8•worin H. wie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist und einen durch die tert.-Buty!gruppe blockierten Carboxyrest darstellt, umsetzt, daß man die Schutzgruppen gleichzeitig durch Reaktion mit Irifluoressigsäure entfernt und daß man gegebenenfalls die Base aus ihrem Salz freisetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder Additionssalz mit einer Stickstoffbase, außer Ammoniak, überführt.
- 4. "Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Pormelworin A wie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist und diese Säure in racemischer oder optisch aktiver Porm vorliegt und ihre Aminfunktion durch die tert.-Butyloxycarbony!gruppe geschützt ist, mit einem Cephalosporin der allgemeinen lOrmelworin R. wie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist und einen durch die 2,2,2-Trichloräthylgruppe geschützten Carboxyrest bedeutet, umsetzt, dann nacheinander die Säurefunktion durch Behandlung mit Zink in Essigsäure und die Aminfunktion durch Behandlung mit Trifluore3sigsäure freisetzt und daß man gegebenenfalls die Base aus ihrem Salz freisetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Metallsalz, ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase, außer Ammoniak, oder ein Addi—6Q9815/1378tionssalz mit einer Säure überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formelworin A wie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist, die Säure in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegt und die Aminfunktion derselben durch die tert.-Butyloxycarbonylgruppe geschützt ist, mit einem Cephalosporin der allgemeinen FormelO =R2worin Rj wie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist und einen Rest der allgemeinen Formel-C-O- CH-O-C- R,
. - O R3 Obedeutet, wobei R~ und R, wie in Anspruch 1 angegeben, definiert sind, umsetzt, daß man dann die Schutzgruppe der Aminfunktion durch Reaktion mit Irifluoressigsäure entfernt und daß man gegebenenfalls die Base au3 ihrem Salz freisetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt. - 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel6 0 9 B15/1378_. 35 —•worin A wie in Anspruch 1 angegeben, definiert ist und dieses Derivat in racemischer oder optisch aktiver Porm vorliegt, das Chlorhydrat des entsprechenden Säurechlorids mit einem Cephalosporin der allgemeinen FormelO =R2worin R* und R« wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Additionssalz oder, falls Rg den Carbosyrest bedeutet, in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase außer Ammoniak überführt.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin A und Rj wie in Anspruch 1 definiert sind und Rg einen Rest der allgemeinen 3?ormel-C-O-CH-O-C-R.« I Il 4 0 R, 0bedeutet, wobei R^ und R. wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt gemäß Anspruch verestert, worin A und R. wie in Anspruch 1 definiert sind und Rp einen Carboxyrest bedeutet, wobei dieses Produkt in diastereoisomerer Form oder in Form eines Gemisches der Diastereoisomeren vorliegt und dessen Aminfunktion vorher ge—609815/137.8schützt wurde, nach jeder Methode verestert, die an sich zur Herstellung eines Esters aus einer Säure, ohne daß der Rest, des Moleküls beeinträchtigt wird, bekannt ist, daß man dann die Schutzgruppe für die Aminfunktion entfernt und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Additionssalz, überführt.
- 8. "Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt gemäß Anspruch 1, worin A und R. wie in Anspruch definiert sind und R„ einen Carboxyrest bedeutet, wobei dieses Produkt in diastereoisomerer Porm oder in Porm eines Gemisches der Diastereoisomeren vOrliegt und dessen AmInfunktion vorher durch die tert.-Butoxycarbony!gruppe geschützt wurde, nach jeder Methode verestert, die an sich zur Herstellung eines Esters aus einer Säure, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird, bekannt ist, daß man dann die Schutzgruppe der Aminfunktion durch Reaktion mit Trifluoressigsäure entfernt und gegebenenfalls die Base aus ihrem Salz freisetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz oder ein Salz eines tertiären Amins eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin A und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind und R« den Carboxyrest bedeutet, wobei dieses Produkt in diastereoisomerer Porm oder in Porm eines Gemisches der Diastereoisomeren vorliegt und dessen Aminfunktion vorher durch die tert.-Butozycarbonylgruppe geschützt wurde, mit einem Halogenid der allgemeinen PormelZ-CH-O-C-R.Ii!4
R, 0worin Z ein Halogenatom bedeutet und R^ und R. wie in An-· spruch 1 definiert sind, umsetzt, daß man dann die tert.-Butyl-609815/1378o^carbonylschutzgruppe der Aminfunktion durch Reaktion mit
Irifluoressigsäure entfernt und daß man gegebenenfalls die
Base aus ihrem Salz freisetzt und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in ein Additionssalz überführt. - 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Yerdünnungs- und Hilfsmitteln enthält.609815/1378
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR7432701A FR2285889A1 (fr) | 1974-09-27 | 1974-09-27 | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7522682A FR2318639A2 (fr) | 1975-07-21 | 1975-07-21 | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2543000A1 true DE2543000A1 (de) | 1976-04-08 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19752543000 Withdrawn DE2543000A1 (de) | 1974-09-27 | 1975-09-26 | Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen |
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|---|---|
| US (1) | US4029781A (de) |
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| SE (1) | SE7510833L (de) |
| SU (1) | SU562200A3 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2421172A1 (fr) * | 1978-03-29 | 1979-10-26 | Rhone Poulenc Ind | Nouvel acide dithiinnoacetique et sa preparation |
| US4178290A (en) * | 1977-06-09 | 1979-12-11 | Rhone-Poulenc Industries | Dithiinoacetic acid and its preparation |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| JPS6150973A (ja) * | 1983-11-16 | 1986-03-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 置換イミノ酢酸誘導体およびその塩類 |
| JPS60155167A (ja) * | 1984-07-31 | 1985-08-15 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 置換イミノ酢酸誘導体およびその塩類 |
| US4959495A (en) * | 1986-07-28 | 1990-09-25 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| US3692779A (en) * | 1970-08-12 | 1972-09-19 | Bristol Myers Co | 7-{8 n-(substituted-imidoyl)aminoacetamide{9 cephalosporanic acids and derivatives thereof |
| US3891629A (en) * | 1973-02-16 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Process for the preparation of 6-{8 d-2-amino-2(1,4-cyclo-hexadienyl)acetamido{9 {0 penicillanic acid |
| US3886151A (en) * | 1974-03-18 | 1975-05-27 | American Home Prod | 7-{8 2-(Heteroazinylthio)acetamido{9 {0 cephalosporanic acid derivatives |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| US4178290A (en) * | 1977-06-09 | 1979-12-11 | Rhone-Poulenc Industries | Dithiinoacetic acid and its preparation |
| FR2421172A1 (fr) * | 1978-03-29 | 1979-10-26 | Rhone Poulenc Ind | Nouvel acide dithiinnoacetique et sa preparation |
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