DE2951671A1

DE2951671A1 - Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DE2951671A1
Application number: DE19792951671
Authority: DE
Inventors: Jean Francois Henri Blanchard; Edouard Panak
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1978-12-29
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1980-07-17
Also published as: FR2445143A1; BE880884A; GB2038625B; DE2951671C2; IE792281L; JPS5592317A; US4537894A; IL58817A; JPS6150926B2; IT7951224A0; GB2038625A; IE48884B1; IL58817A0; IT1162498B; FR2445143B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung, die Antithrombosewirkung und eine hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplä'ttchen aufweist und als Wirkstoff eine Kombination eines Pyridinderivate mit l_f2-Diphenyl-.(2^l-phenylsulj'inyl-äthyl)pyrazolidin-3,;idion enthält.

Das Pyridinderivat wird aus Verbindungen der Formel

R'

N-(CHR ) -R (D

gewählt, in der X Sauerstoff oder Schwefel ist,

R für einen Phenylrest oder Benzoylrest, der mit

Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten, geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen, Carboxylgruppen, niederen Alkoxycarbonyl- gruppen, Cyangruppen, Phenylresten, Hydroxy-niederalkylresten, Methylendioxygruppen und Äthylendioxygruppen einfach oder mehrfach substituiert sein kann, einen a-Naphthylrest oder einen Thienylrest steht,

R₁ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist, :

R* ein niederer Alkylrest und

η eine canze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei R.. in jeder

Gruppe der Formel CHR^ jeweils eine andere Bedeutung haben kann, wenn η einen Über 1 liegenden Wert hat* _;

Zu diesen Verbindungen gehören ferner die pharmazeu-

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tisch unbedenklichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate dieser Pyridinderivate·

Unter "niederen Alkylresten" und "niederen Alkoxyresten" sind Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen.

Die vorstehend genannten Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen in der Therapie werden insbesondere in den FR-PSen und veröffentlichten französischen Patentanmeldungen 2 215 948, 2 345 150 und

2 336 932 beschrieben.

Beispiele der in den Arzneimittelzubereitungen gemXß der Erfindung geeigneten Derivate der Formel (X) sind 5- ( 2-Chlorbenzyl) -4,5 ,6, 7-tetrahyd,rothieno/3,2-ς7pyridin (Ticlopidin), 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/3,2-c_7pyridin, 5-(4-Methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thleno/3,2-c7 pyridin, 5-p-Chlorbenzy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/3,2-c7 pyridin„ 5-p-Chlorbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c7pyridin, 5-(3,5-Dimethoxy-benzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-fi7_; pyridin, 5-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-4,5,6,7-tetra- j hydrofuro/3,2-c/pyridin, 5-(3-Methoxybenzyl)-4,5,6,7- ι tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(3-MethylbenzyD- ; 4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c_7pyridln, 5-(4-MethylbenzyD-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-o7pyridin, 5-(2~Fluorbenzyl)-; 4,5,6,7-tetrc\hydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-( 3,4-Dichlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Phenylathyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin , 5-(2-Pheny1äthyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c7-pyridin, 5-(l-Methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7pyridin, 5-(3-Methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5~(4~Methylbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2~c7~

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pyridin, 5-(4-Fluorbenzyl)*»4,5,6,7-tetrahydrothieno-/1,2-ς7pyridin, 5-(2,6-Dichlorbenzyl)-4,5,6,7-tetra- ; hydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(2-Nitrobenzyl)-4,5,6_t7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyrldin, 5-(4-Hydroxybenzyl)-

! 5 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-p-Hydroxy-

j phenyl-2-hydroxyäthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothienq/3,2-q7-pyridin, 5-(2-p-Methoxyphenyl-2-hydroxyäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(2-p-Chlorphenyl-2-hydroxyäthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno^3,2~c7pyridin, '· 10 5-(2-Hydroxy-2-o-methoxyphenyläthyl)-4,5,6,7-tetra-

hydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(2-Hydroxy-2-m-methoxyphenylSthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7pyridin, ι 5-(3-p-Chlorphenyl-3-hydroxypropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/f3,2-o7pyridin, 5-(l-PhenylSthyl )-4,5,6, 7-tetra- hydrothienoZ3,2-c7pyridin, 5-(3-Hydroxy-3-p-nitrophenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-s7pyridin,

; 5-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridin, 5-(2-BenzoylSthyl)-4,5,6,7-tetrahydro- thieno/3,2-t7pyridin, 5-o-Brombenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-p-Nitrobenzyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno/"3,2-o/pyridin, 5-(3-Chlorbenzy 1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-cJpyridin, 5-(3-Hydroxybenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothienp/"3,2-o7pyr Idin, 5-(2-p-Fluorphenyl-2-hydroxyäthyl-4,5,6,7-tetrahydro- j thieno/3,2-c7pyridin, 5-(2,5-Diinethoxy-2-phenyl-2- j hydroxyMthyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoZl,2-c/pyridin, 5-(2,3,4-Trimethoxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-ς/pyridin, 5-Benzyl-4,5,6,7~tetrahydrothieno/3, pyridin, 5-(2-Methoxybenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-cJpyridin, 5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4,5,6,7-tetra- hydrothieno/"3,2-c7pyridinhydrochlorid, 5-/^- (4-Fluorbenzoy1)-propy17-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridinhydrochlorid, 5-o-Methoxycarbonylbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3, 2-q7pyridin, 5-o-Carboxybenzy 1-4,5, · 6,7-tetrahydrothieno£3,2-c7pyridin, 5-o-Methoxycarbo-

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nyIbenzy1-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-ς7-pyrldin, 5-(a-Naphthylmethy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridln, 5-/( 5-Chlor-2-thlenyl)methyi74,5,6,7-tetrahydrothieno/l,2-c/pyridin, 5-/2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-athyl7-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-o-Cyanbenzy1-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridin, 5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c7pyridin, 5-/2-(4-Bisphenyl )-2-hydroxySthyl.7-4,5,6,7-tetrahydrothieno/f3,2-c7pyridin, 5-o-HydroxymethyIbenzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2»c7pyridin, 5-Benzhydryl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-q7pyridin_f 5_(1-o-Chlorphenylbuty1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-pyridin, 5-(l-o-Chlorphenylpentyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(l-o-Chlorphenylpropyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-o7pyridin, 5-(l-o-Chlorbenzyl-Sthyl)-4,5,6,1-tetrahydrothieno/3,2-o/pyridin und 5-(1-Phenyläthy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-t7pyridin.

Der zweite Bestandteil des Arzneimittels gemäß der Erfindung, das 1,2-Diphenyl-(2'-phenylsulfinyl-äthyl)-pyrazolidin-3,5-dion oder SuIfinpyrazon, hat die folgende Formel:

- S = O

Diese Verbindung wird im Merck-Index, 9. Auflage 1976, Seite 1159, beschrieben. Sie ist für ihre Wirkung gegen Gicht allgemein bekannt. Außerdem wurde vor kurzem gefunden, daß sie eine hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen hat.

Es wurde nun gefunden, daß durch Kombination einer Verbindung der vorstehenden Formel (I) mit SuIfinpyrazon überraschende Wirkungen erzielt werden.

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29b 167 I

Versuche haben ergeben, daß die hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und die An(ithrombosewirkung der Verbindungen der Formel (I) du;cn die Anwesenheit des Sulfinpyrazons deutlich verstärkt werden und daß in dieser Weise die Kombination in der hemmenden Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und der Antithrombosewirkung qualitativ und quantitativ der einfachen Addition ihrer einzelnen Effekte deutlich überlegen ist.

Diese Wirkungen werden nachstehend als Beispiel für eine Kombination von Ticlopidin und SuIfinpyrazon bei der nachstehend beschriebenen pharmakologischen Untersuchung sowie bei der toxikologischen Untersuchung veranschaulicht.

15 I) Toxikologische Untersuchung Die Versuche erstreckten sich auf

a) die akute Toxizität von Ticlopidinhydrochlorid,

SuIfinpyrazon und der Kombination gemäß der Erfindung,

b) ihre chronische Toxizität,

20 c) ihre verzögerte Toxizität und

d) ihre lokale und allgemeine Verträglichkeit

und ermöglichten die Feststellung, daß die Kombination gemäß der Erfindung unter den Versuchsbedingungen sowohl bei oraler als auch parenteraler oder rektaler Anwendung vollkommen vertragen wird, ohne irgendwelche lokalen oder allgemeinen Reaktionen hervorzurufen.

Beispielsweise beträgt die nach der Methode von Miller und Tainter bestimmte DL₅₀/24 Std./kg Körpergewicht bei Ticlopidinhydrochlorid 1938 mg (oral) und 291 mg (intraperitoneal) bei der Ratte, 777 mg (oral) und 532 mg (intraperitoneal) bei der Maus und für Sulfinpyrazon 375 mg (oral) und 154 mg (intravenös) bei der

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Ratte, 298 mg (oral) und 240 mg (intravenös) bei der Maus und 195 mg (intravenös) beim Kaninchen.

Die Versuche haben ergeben, daß die Toxizität der Kombination gemäß der Erfindung die gleiche ist wie die ihrer Bestandteile und daß sie in dieser Hinsicht keine Verstärkungserscheinung hervorruft.

II) Pharmakologische Untersuchungen

Diese Untersuchung erstreckte sich auf die hemmenden Wirkungen der Kombination gemäß der Erfindung auf die Agglomeration der Blutplättchen und ihre Antithrombosewirkung.

1) Hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen

Ratten vom Wistar-Stamm wird Blut aus der Jugularisvene entnommen. Aus diesem mit Citrat versetzten Blut wird nach Zentrifugierung ein Plasma gebildet, das 600.000 _+ 20.000 Blutplättchen pro mm enthält und bei allen Messungen der Agglomeration verwendet wird.

a) Messung der Agglomeration der Blutplättchen mit ADP 0,4 ml Plasma werden in ein Reagenzglas gegeben, das mit Silicon behandelt worden und mit einem ebenfalls mit Silicon behandelten Stabmagneten versehen ist. Das Reagenzglas wird in einen Agglutinationsmesser eingeführt, der mit einer Apparatur versehen ist, die es ermöglicht, die Änderungen der optischen Dichte zu registrieren. Wenn die Lichtdurchlässigkeit einen beständigen Wert erreicht hat, werden in das Reagenzglas 0,5 ml einer Lösung gegeben, die 10 uMol A.D.P. (Adenosindiphosphat) enthält. Die Agglomeration der Blutplättchen bewirkt eine Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit mit anschließender Abnahme nach der Deagglutinationsphase.

Die hierbei bestimmte maximale Änderung der optischen Dichte charakterisiert die Intensität der Agglutination.

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295167t

b) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit

Kollagen _—

Die Adenosindiphosphatlösung wird durch eine Kollagenlösung (Extrakt von Rindersehnen) ersetzt.

Ergebnisse

Mehrere Gruppen von je 20 Ratten werden verwendet. Außer der Gruppe I, die als Kontrollgruppe dient und nicht behandelt wird, erhalten die Tiere der anderen Gruppen oral die folgenden Verbindungen pro kg Körpergewicht:

Gruppe 2: 25 mg. Ticlopidinhydrochlorid

Gruppe 3: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid

Gruppe 4: 10 mg SuIfinpyrazon

Gruppe 5: 20 mg SuIfinpyrazon

Gruppe 6: 25 mg Ticlopidinhydrochlorid

+ 10 mg SuIfinpyrazon

Gruppe 7: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid

+ 20 mg SuIfinpyrazon

Die Ergebnisse dieser beiden Versuchsreihen, die mit A.D.P. und Kollagen durchgeführt wurden, sind in der folgenden Tabelle I genannt, in der die erzielte prozentuale Hemmung der Agglomeration der Blutplä'ttchen im Vergleich zu den Kontroll tieren 3 Stunden nach der Behandlung angegeben ist.

	Tabelle I	Hemmunq
Tiergruppe	Prozentuale	Kollagen
	A.D.P.	48,6
2	28,5	58,3
3	40,6	12,7
4	8,7	20,5
5	14,1	78,2
6	50,8	96,8
7	64,9

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2) Antithrombosewirkunq

Diese Untersuchung erstreckte sich auf die Myokardnekrose, die bei Tieren unter Bedingungen starken Stresses, die durch Infusion von Adrenalin reproduzierbar sind, hervorgerufen wurden

Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von etwa 10 kg wurden in Gruppen von je 5 Tieren eingeteilt. Eine weitere Gruppe von Hunden blieb unbehandelt (Kontrollen, Gruppe 1). Die anderen Gruppen erhielten oral zweimal täglich für eine Dauer von 4 Tagen die folgenden Testverbindungen in den genannten Mengen pro kg:

Gruppe 2: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid

Gruppe 3: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid

15 Gruppe 4: 20 mg SuIfinpyrazon

Gruppe 5: 40 mg SuIfinpyrazon

Gruppe 6: 50 mg Ticlopidinhydrochlorid

+ 20 mg SuIfinpyrazon

Gruppe 7: 100 mg Ticlopidinhydrochlorid

20 + 40 mg SuIfinpyrazon

18 Stunden nach der letzten Verabreichung werden die Hunde mit Pentobarbital (25 mg/kg i.v.) anästhesiert· Ein Katheter wird in die Femoralarterie eingesetzt und der Blutdruck mit Hilfe eines Meßfühlers "STATHAM P 23 GD" registriert. Das EKG wird für D₁ und D₂ auf einem RACIA-Mehrfachschreiber aufgenommen. Das Adrenalin wird in den Kopf in einer Dosis von 4 ug/kg/Minute in einer Menge von 2 ml/Minute für eine Dauer von 4 Stunden perfundiert.

-³⁰ Arterielles Blut wird vor und nach der Perfusion entnommen, um die Blutplättchen zu zählen.

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Die Tiere werden von den Kathetern befreit, worauf man sie wach werden läßt. Die Hunde, die 7 Tage später überleben, werden getötet und autopsiert. Die Herzen werden herausgeschnitten und makroskopisch untersucht, bevor Proben für die histologische Untersuchung entnommen werden«. Etwaige makroskopische Anomalien werden nach der Skala in der folgenden Tabelle I bewertet, die willkürlich aufgestellt wurde und das Ausmaß der Schäden berücksichtigt.

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Tabelle I

Beobachtete Stärke der Wirkung Teile

Außen

ο σ> cn

Völlig hämorrhagisch

Große hämorrhagische Bereiche

Zahlreiche hSmorrhagische Stellen

Perikard

Linker Ventrikel Rechter Ventrikel Linker Vorhof Rechter Vorhof

5 5 5 5 5

4 4

3 3 3 3 3

Einige hämorrhagische oder nekrotische Stellen

2 2 2 2

Eine kleine

hämorrha-

gischft,

nekrotische

Stelle

1 1 1 1 1

Kavitäten

Linker Ventrikel Rechter Ventrikel Linker Vorhof Rechter Vorhof

5 5 5 5

4 4 4

3 3 3 3

2 2 2 2

1 1 1 1

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: Zählung der Blutplättchen

Die Zählung der Blutplättchen unmittelbar vor und nach der Perfusion von Adrenalin ergibt eine Verringerung um 32,4% bei den Kontrolltieren (Gruppe 1). Im Gegensatz hierzu steigt ihre Zahl bei den mit Ticlopidinhydrochlorid behandelten Tieren, jedoch nicht bei den Tieren, «lie nur SuIfinpyrazon erhielten.

Gruppe 2: +14%

10 Gruppe 3: +13,2%

Gruppe 4: -12%

Gruppe 5: -7%

Gruppe 6: +18,5%

Gruppe 7: +19,4%

15 Überlebendauer:

Die Zahl der den 7.Tag nach der Perfusion von Adrenalin überlebenden Tiere ist nachstehend angegeben:

Gruppe 1:	2/5
Gruppe 2:	3/5
Gruppe 3:	4/5
Gruppe 4:	2/5
Gruppe 5:	2/5
Gruppe 6:	4/5
Gruppe 7:	5/5
Makroskopische	Läsionen

Es wird festgestellt, daß die behandelten Tiere gemäß der vorstehenden Tabelle berechnete Nekrose-Bewertungsziffern erreichen, die deutlich niedriger sind als bei den Vergleichstieren. Die Bewertungsziffern für die Nekrose bei den Tieren, die nur SuIfinpyrazon erhielten, sind im wesentlichen identisch mit denen der Kontrolltiere:

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Gruppe 1 (Kontrollgruppe):	18,0
Gruppe 2:	6,8
Gruppe 3:	4", 8
Gruppe 4:	18,2
Gruppe 5:	17,4
Gruppe 6:	1,6
Gruppe 7:	1,1

Aus den vorstehend zusammengestellten Ergebnissen ist zu folgern, daß die intravenöse Perfusion von Adrenalin bei den Kontrolltieren ernste Störungen zur Folge hat, die sich im wesentlichen in einer Senkung der Zahl der Blutplättchen und einer Schädigung des Myokards durch Nekrose bemerkbar machen. Im Gegensatz hierzu schützt die Vorbehandlung mit Ticlopidinhydrochlorid in signifikanter Weise gegen die Myokardnekrose, verlängert die Lebensdauer und steigert die Zahl der Blutplättchen. Diese Ergebnisse werden weiter verbessert, wenn das Ticlopidinhydrochlorid mit SuIfinpyrazon kombiniert wird, da die beiden Produkte hierbei synergistisch wirken. Es ist zu bemerken, daß das allein verabreichte Sulfinpyrazon keinerlei Wirkung auf die Blutplättchenzahl, die Überlebensdauer und die makroskopischen Läsionen hat.

Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen veranschaulichen deutlich den Vorteil der Kombination gemäß der Erfindung. Durch diese Kombination, die ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität aufweist, werden die hemmende Wirkung der Derivate der Formel (I) auf die Aggiomeration der Blutplättchen und ihre Antithrombosewirkung durch das SuIfinpyrazon deutlich gesteigert.

Auf Grund dieser bemerkenswerten verstärkenden Wirkung kann die Kombination gemäß der Erfindung in der Human- und Veterinärmedizin vorteilhaft eingesetzt werden.

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Die Wirkstoffe werden im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger kombiniert. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können vorteilhaft als Tabletten, Dragees und Kapseln für die oraLe Verabreichung und als Suppositorien für die rektale Verabreichung formuliert werden.

Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 0,o5 bis 0,200 g der Verbindung der Formel (I) und 0,010 bis 0,150 g SuIfinpyrazon enthalten. Die Tagesdosen können von 0,5 bis 1 g der Verbindungen der Formel (I) und von 0,010 bis 0,600 g SuIfinpyrazon variieren.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

15 1) Tabletten

Ticlopidinhydrochlorid 0,150 g

SuIfinpyrazon 0,075 g

Hilfsstoffe: Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Magnesiumstearat, Talkum

20 2) Dragees

Ticlopidinhydrochlorid 0,200 g

SuIfinpyrazon 0,100 g

Hilfsstoffe: Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, Gummiarabikum,

25 - Gummilack, Kolophonium, Glucose, Saccharose, weißes Wachs.

3) Kapseln

Ticlopidinhydrochlorid 0,100 g

SuIfinpyrazon 0,100 g

30 Hilfsstoffe: Lactose, Stearinsäure, Magnesiumstearat

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- ·¹⁶ - 235 1671

Durch ihre hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen und ihre Antithrombosewirkung ist die Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung indiziert für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die eine pathologische Veränderung der Agglomeration der Blutplättchen hervorrufen, beispielsweise thromboembolischen Erkrankungen.

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Claims

VON KREISLER SCHÖN WALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973 Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln DEICHMANNHAUS AM HAUPI BAHNHOF D-5000 KÖLN 1 AvK/Ax 2o.12.79 PARCQR, 40, Avenue George V, Paris (Frankreich). Patentansprüche

1. Arzneimittelzubereitung, die insbesondere eine Antithrombosewirkung und eine hemmende Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen aufweist, enthaltend als Wirkstoff eine Kombination eines Pyridinderivate

der Formel

R¹

- (CHR., )_n-R

worin > Sauerstoff oder Schwefel ist,

R für einen Phenylrest oder Benzoylrest, der mit Halogenetomen und linearen oder verzweigten niederen AIk]₁ lresten, linearen oder verzweigten niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen, Aminogruppen, SuIfonylaminogruppen, Carboxylgruppen, niederen Alkoxycarbonylgruppen, Cyangruppen, Phenylresten, niederen Hydroxyalkylresten, Methylendioxyresten und Athylendioxyresten einfach oder mehrfach substituiert ist, einen a-Naphthylrest oder eine Thienylgruppe steht,

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Telefon: (0221) 131041 - Telex: 8882307 dopa d - Telegramm: Dompotent Köln

ORIGINAL INSPECTED

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R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, ein linear ir oder verzweigter niederer Alkylrest, ein ge: adkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest oder ein Phenylrest ist,

R' ein niederer Alkylrest und
η eine ganze Zahl von 1 bis 15 ist, wobei R^ in jeder Gruppe der Formel CHR.. jeweils eine andere Bedeutung haben kann, wenn η einen über 1 liegenden Wert hat,

eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes mit einer Säure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen quaternären Ammoniumderivats des Pyridinderivate, mit 1,2-Diphenyl-(2'-phenylsulfinyl-äthyl)pyrazolidin-3,5-dion.

2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyridinderivat 5-(2-Chlorbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno/3~,2-c7pyridin oder sein Hydrochlorid ist.

3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinheiten vorliegt, die jeweils 0,05 bis 0,200 g des Pyridinderivate und 0,010 bis 0,150 g 1,2-Diphenyl-

(2'-phenylsulfinyl-äthyl)pyrazolidin-3,5-dion als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch - unbedenklichen Träger enthalten.

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