DE2145359A1

DE2145359A1 - Neue Phthalazindenvate

Info

Publication number: DE2145359A1
Application number: DE19712145359
Authority: DE
Inventors: Katsujiro Tokio Miyazaki Seuchi Chiba Akashi Akira Yachiyo Chiba Ueno, (Japan) P
Original assignee: Danchi Seiyaku Co , Ltd , Tokio
Priority date: 1970-09-14
Filing date: 1971-09-10
Publication date: 1972-03-16
Also published as: CA968799A; ZA716009B; NL145229B; US3840539A; BE772514A; ES395391A1; AR195956A1; GB1342760A; FR2106516B1; NL7112603A; CH537389A; DE2145359B2; SE392900B; FR2106516A1

Description

PATENTANWALT DR. PAUL STREBEL

8035 GAUTING 2, AgnesstraBe 3 · Ftmsprecher MOnchen (0811) 861564

Gauting bei München, den 10.9*1971

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DAIICHI SEIYAKTJ GO., LOJD., Tokyo, Japan

Neue Phthalazinderivate

Die Erfindung betrifft neue Phthalazinderivate der allgemeinen Formel

RTJ TJ

¹ ι '

NHN = C - C = C - R₄ (I)

in welcher R^, R₂, R, und R. jeweils Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen·

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine aus* gezeichnete Wirkung gegen überhöhten Blutdruck auf und lassen sich zuverlässig und ohne unerwünschte Nebenwirkungen anwenden·

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Bisher wurde Hydralazin (1-Hydrazinophthalazin) zur Senkung τοη überhöhtem Blutdruck angewendet· Diese Verbindung ist aber wegen ihrer unerwünschten Nebenwirkungen nicht in befriedigender Weise für den klinischen Gebrauch geeignet.

Andererseits wurden viele Hydrazone aus Hydralazin und gesättigten Carbonylverbindungen hergestellt und hinsichtlich ihrer biologischen Wirkungen untersucht (Emil Schüttler, "Antihypertensive Agents, Seiten 227 - 229 (1967) ). Diese Hydrazone wurden jedoch nie als blutdrucksenkende Medikamente angewendet, da sie unerwünschte Nebenwirkungen oder eine geringe Aktivität aufweisen·

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

(II)

oder deren Salz, mit einem $t.,ß-ungesättigten aliphatischen Aldehyd oder einem ^.,ß-ungesättigten aliphatischen Keton der folgenden Formel umsetzt

^R1 *2 ^R3
O=C-Ce C- R₄ (III)

in welcher R₁, R₂, R* und R. jeweils ein Wasserstoff atom odtr eine Hiedrigalkylgruppe bedeuten·

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Die Umsetzung kann allgemein in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100⁰C ausgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes abgetrennt werden, wobei jede Verbindung in an sich bekannter Weise in die freie Base bzw. das Säureadditionssalz überführt werden kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine charakteristische, gegenüber der Hydrazonbindung konjugierte Doppelbindung auf. Diese Verbindungen weisen eine zuverlässige Wirkung gegen überhöhten Blutdruck sowie einen sehr guten Wirkungsgrad auf. Vergleichbare Wirkungen lassen sich durch Anwendung von Hydralazin oder ähnlichen Verbindungen nicht erzielen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen soll im folgenden beispielsweise anhand einer typischen Verbindung, nämlich dem 1-(2-Methyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin (R₁=R₅=H; R₂=R₄=CH₃ in Formel (I); im folgenden als Buteralazin bezeichnet) im Vergleich zu Hydralazin und 1-Isopropylidenhydrazinophthalazin erläutert werden.

Die Verabreichung erfolgte entweder intravenös in Form des Buteralazinhydrochlorids oder oral in Form der freien Base.

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I. Wirkung gegen überhöhten Blutdruck durch einfache orale Verabreichung sowie akute Toxizität

Pur den Versuch wurden Ratten verwendet, bei denen ein durch die Nieren verursachter überhöhter Blutdruck nach dem Verfahren erzeugt wurde, wie es von E. Goldblatt et al. in "Journal of Experimental Medicine", Band 59, Seite 347 (1934) beschrieben ist. Den Tieren wurden die zu untersuchenden Verbindungen oral in Einzeldosen verabreicht.

Bei jeder untersuchten Verbindung wurde der ED 30mm Hg-Wert bestimmt, d.h. derjenige Wert, bei welchem eine Blutdrucksenkung um 30mm Hg eintrat.

Ferner wurde der orale LDc_O-Wert bei Mäusen und Ratten bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusaimnengestellt:

Tabelle I
Blutdrucksenkende Wirkung und akute Toxizität

ED 30mm Hg (mg/kg,peroral) bei Ratten

(g/kg, per oral) bei

Mäusen

Ratten

Hydralazin

2.8

0.25

Buteralazin

32

2.5

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Aus den obigen Werten ergibt sich, daß Buteralazin eine geringere Toxizität als Hydralazin aufweist, obwohl auch das Hydralazin eine, wenn auch geringe blutdrucksenkende Wirkung besitzt.

Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß bei Verabreichung von Hydralazin und dergleichen ein plötzlicher Blutdruckabfall eintritt, während bei Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ein allmählicher Abfall des Blutdrucks eintritt: Bei Verabreichung von Hydralazin oder 1-Isopropylidenhydrazinophthalazin trat innerhalb 30 Minuten nach Verabreichung eine Blutdrucksenkung ein, während hierzu bei Verabreichung von Buteralazin eine Zeit von 3 bis 4 Stunden erforderlich war.

Durch diese Eigenschaft des Buteralazins werden Schwindelanfälle und andere unerwünschte Nebenwirkungen verringert, welche häufig bei Anwendung von Hydralazin auftreten und als Hydralazinsyndrom bezeichnet werden.

II. Blutdrucksenkende Wirkung bei wiederholter oraler Verabreichung

An Ratten, welche durch Nieren verursachten erhöhten Blutdruck aufwiesen, wurde 5 Tage lang jeweils zweimal täglich 5 mg/kg Hydralazin verabreicht. Während des Verabreichungszeitraums schwankte der Blutdruck im Bereich von etwa 50mm Hg. Im Gegensatz hierzu trat bei Verabreichung von Buteralazin in einer gleichwirksamen Dosis (40 mg/kg, zweimal täglich, 5 Tage lang) keine so große Schwankung (etwa 25mm Hg) auf.

A.US den erhaltenen Versuchsergebnissen folgt, daß die Wirkung von Buteralazin langer anhält als diejenige von Hydralazin·

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Darüber hinaus wies Buteralazin nicht nur eine blutdrucksenkende Wirkung bei Ratten auf, bei denen experimentell überhöhter Blutdruck erzeugt wurde, sondern auch bei Ratten, welche spontan an überhöhtem Blutdruck litten. Hieraus ergibt sich, daß sich die Verbindung auch zur Therapie von überhöhtem Blutdruck beim Menschen eignet.

III. Einfluss auf die Pulsfrequenz

Es ist bekannt, daß bei Verabreichung von Hydralazin eine hohe Pulsfrequenz bei den Patienten als unerwünschte Begleiterscheinung eintritt.

In diesem Zusammenhang wurde der Einfluss von Hydralazin und Buteralazin auf die Pulsfrequenz von nicht anästhesierten Ratten untersucht:

Bei oraler Verabreichung von 2.8 mg/kg Hydralazin wurde eine 3O?6ige Erhöhung der Pulsfrequenz beobachtet, während bei Verabreichung von 32 mg/kg Buteralazin nur eine 14?iige Erhöhung der Pulsfrequenz eintrat.

Auch bei intravenöser Injektion war die Erhöhung der Pulsfrequenz bei Verabreichung von Buteralazin weit geringer als bei Verabreichung von Hydralazin: Bei Verabreichung von 16 mg/kg Buteralazin erhöhte sich die Pulsfrequenz um 19#, während bei Verabreichung von 0.33 mg/kg Hydralazin eine Erhöhung der Pulsfrequenz um 46$ eintrat.

Sie erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich also zur sicheren und wirksamen Bekämpfung von überhöhtem Blutdruck

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und weisen geringere Nebenwirkungen als die für diesen Zweck bekannten Arzneimittel auf.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1.6 g 1-Hydrazinophthalazin, 1.0 g Crotonaldehyd und 50 ml Methanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgelöst. Die benzolische Lösung wurde durch eine verhältnismässig kurze, mit Tonerde beschickte Kolonne geleitet und das Lösungsmittel wurde anschliessend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Dabei wurden 1.3 g 1-(2-Butenyliden)-hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 117 bis 118⁰C in einer Ausbeute von 61$ erhalten.

Analyse, berechnet auf ^c-j2^H12^N4^:

Berechnet: C 67.90, H 5.70, N 26.40. Gefunden: G 68.14, H 5.79, N 26.12 .

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 8.0 g 1-Hydrazinophthalazin, 6.3 g 2-Methyl-2-buten-1-al und 250 ml Methanol wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Dabei wurden 7.9 g 1-(2-Methyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 146 bis 148⁰O in einer Ausbeute von 7056 erhalten«

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— 8 —
Analyse, "berechnet auf C^H^N^:

Berechnet: O 69.00, H 6.24, N 24.76. Gefunden: 0 68,71, H;6.23, N 25.07.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 29.4 g 1-Hydrazinophthalazinhydrochlorid, 15.1 g 2-Methyl-2-buten-1-al und 800 ml Methanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei Kristalle ausfielen. Me Kristalle wurden abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert und bei 90⁰O im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 31.5 g 1-(2-Methyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazinhydroehlorid vom Schmelzpunkt 21O⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 80$ erhalten.

Analyse, berechnet auf C^H^N^.HCl

Berechnet: C 59.42, H 5.75, N 21.33, Cl 13.50. Gefunden: C 59.23, H 5.60, N 21.63, Cl 13.74.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 2.0 g 1-Hydrazinophthalazinhydroehlorid, i.1 g Mesityloxid (Isopropylidenaceton) und 100 ml Äthanol wurde 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, ausgesalzen und das Produkt mit Benzol extrahiert. Die benzolische Schicht wurde durch eine verhältnismäßig kurze, mit Tonerde beschickte Kolonne geleitet und an-

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schließend das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Dabei wurden 0.7 g 1-(1,3-Dimethyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 131 bis 132⁰C erhalten.

Analyse, berechnet auf O^H^gN.:

Berechnet: 0 69.97; H 6.71; N 23.32. Gefunden: C 70.20; H 6.64; N 23.29 .

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1.6 g 1-Hydrazinophthalazin, 2.0 g 2-Methyl-2-n-penten-1-al und 100 ml Methanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert· Dabei wurden 1.4 g 1-(2-Methyl-2-n-pentenyliden)hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 84bis85°0 in einer Ausbeute von 60% erhalten.

Analyse, berechnet auf C. ,ILgN,:

Berechnet: C 69.97; H 6.71; N 23.32. Gefunden: C 70.11; H 6.65; N 23.50.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1.6 g 1-Hydrazinophthalazin, 2.0 g 2-Äthyl-2-buten-1-al und 100 ml Methanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert. Dabei wurden 1.5 g 1_(2-Äthyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 123 - 124⁰C in einer Ausbeute von 60% erhalten.

./. 10

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^ Λ_ 2ΊΑ5359

- ίο -

Analyse, berechnet auf C^H^gN^:

Berechnet: 0 69.97, H 6.71, N 23.32. Gefunden: C 70.28, H 6.51, N 23.28.

Beispiel 7

Bin Gemisch aus 1.6 g 1 -Hydrazinophthalazin, 1 .4 g Metaerolein und 100 ml Methanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur !Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Dabei wurden 0.8 g 1-(2-Methylpropenyliden)hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 124 bis 125⁰O erhalten.

Analyse, berechnet auf C₁₂H₁₂ ^N4^:

Berechnet: C 67.90, H 5.70, N 26.40. Gefunden: C 67.92, H 5.70, N 26.26.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 1.6 g 1-Hydrazinophthalazin, 1.7 g Äthaerolein und 100 ml Äthanol wurde 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Dabei wurden 0.9 g 1-(2-Äthylpropenyliden)hydrazinophthalazin vom Schmelzpunkt 121⁰O erhalten.

Analyse, berechnet auf C^H-j^N^:

Berechnet: C 69.00, H 6.24, N 24.76. Gefunden: C 68.85, H 6.20, N 25.12,

./. 11

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Claims

- 11 Patentansprüche

1. Verbindung der allgemeinen Formel

N R₁ R₂ R₅

NHN = G - C = C - R^

oder deren Salze, wobei R₁,R₂,R^ und R₄ in der obigen Formel jeweils Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.

2. 1-(2-Methyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

3. 1-(2-Butenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

4. 1-(1.3-Dimethyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

5. i-(2-Methyl-2-n-pentenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

6. i-(2-Äthyl-2-butenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

7. i-(2-Methylpropenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

8. 1-(2-Äthylpropenyliden)hydrazinophthalazin oder dessen Salz.

9. Verfahren zum Herstellen von Alkenylidenhydrazinophthalazinverbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

R^ R<j R^

C C- C

~ 4

./.

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oder deren Salze, wobei R^, R₂, R₅ und R. in der obigen Formel jeweils Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Hydrazinophthalazin oder dessen Salz, mit einem ,ß-ungesättigten aliphatischen Aldehyd oder einem ,ß-ungesättigtem aliphathischen Keton der folgenden allgemeinen Formel

Rj Rq R^5

¹ ι ι³

O = C-C = C-R.

4 I

in welcher R^, R₂, R, und R. jeweils Wasserstoff oder
eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, umsetzt.

10. 7©x\faoreii uach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100⁰C ausführt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methanol, Äthanol
oder Dioxan als Lösungsmittel ausführt.

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