DE2948343C2

DE2948343C2 -

Info

Publication number: DE2948343C2
Application number: DE2948343A
Authority: DE
Inventors: Takao Niinobe; Kokichi Yoshida; Masao Yamaguchi Jp Yokoyama
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-12-01
Filing date: 1979-11-30
Publication date: 1988-12-15
Also published as: JPS5576084A; GB2038335A; DE2948343A1; JPS6131192B2; US4256550A; DK491279A; FR2442899B1; CH646699A5; FR2442899A1; GB2038335B

Description

Bekannt ist ein Verfahren zur elektrochemischen Oxidation von N-(2′-Methyl-4′-aminopyrimidyl-5′)-methyl-4-methyl-5-β- hydroxyäthyl-thiothiazolon-(2) (nachstehend als "SB₁" bezeichnet), um Vitamin B₁ herzustellen. Es ist auch ein Verfahren zur elektrochemischen Reduktion von 2-Methyl-4- amino-5-cyanopyrimidin (nachstehend als "C.P." bezeichnet) bekannt, bei dem man 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl- pyrimidin (nachstehend als "D.P." bezeichnet), ein Zwischenprodukt zur Herstellung des Vitamin B₁, erhält (vgl. JP-PS 1 33 464, 1 72 429 und 1 74 168 sowie 5019 (1951) und 3977 (1951)).

Diese bekannten Methoden sind jedoch so ausgelegt, daß die anodische Oxidation und die kathodische Reduktion getrennt durchgeführt werden. In der Praxis sind diese Verfahren wenig zufriedenstellend, da bei der jeweils gegenüberliegenden Elektrode elektrische Energie nutzlos verbraucht wird und da die Installation einzelner Reaktionsanlagen in wirtschaftlicher Hinsicht ineffizient ist.

Von F. Beck wird in "Elektroorganische Chemie (1974), Verlag Chemie" auf die Möglichkeit des wirtschaftlichen Einsatzes von geteilten Elektrodenzellen bei elektrochemischen Synthesen hingewiesen. An mehreren Beispielen wird gezeigt, daß parallel zum eigentlichen Verfahrensschritt an der Gegenelektrode ein weiteres verwertbares Produkt erzeugt werden kann. Weiterhin werden darin Dreikammerzellen beschrieben, wobei die mittlere Kammer durch Ionenaustauschermembranen von den benachbarten Kammern abgetrennt ist und das Ausgangsprodukt in der mittleren Kammer vorgelegt wird.

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur elektrochemischen Herstellung von Vitamin B₁ und D.P. durch gleichzeitige Reaktionen auf beiden Elektronenseiten zu schaffen, wobei SB₁ auf der Anodenseite oxidiert wird und C.P. auf der Kathodenseite reduziert wird.

Erfindungsgemäß wurde nun überraschend festgestellt, daß man in einem Dreikammersystem Vitamin B₁ und D.P. durch Vorlage von SB₁ im Anodenraum und von C.P. im Kathodenraum in einem industriell anwendbaren Verfahren herstellen kann, wobei die mittlere Kammer, durch Kationenaustauschermembranen abgetrennt, aus den Elektrodenräumen austretende Verbindungen aufnimmt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin B₁ und 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Elektrolysezelle, in der zwischen dem Anodenabteil und dem Kathodenabteil eine Kammer durch jeweils eine Kationenaustauschmembran abgetrennt und mit einer sauren Lösung gefüllt ist, an der Anode N-(2′-Methyl-4′-aminopyrimidyl-5′)-methyl-5-β-hydroxy- ethyl-thiothiazolon-(2) in saurer Lösung oxidiert und gleichzeitig an der Kathode 2-Methyl-4-amino-5-cyano- pyrimidin in saurer Lösung reduziert, wobei man das Oberflächenpotential der Anode nicht höher als das Sauerstoff-Bildungspotential hält und die Reduktion an der Kathode unterbricht, sobald die Umwandlungsrate 70 bis 80% beträgt.

Die Vorrichtung zur elektrochemischen Herstellung von Vitamin B₁ und seinem Zwischenprodukt weist eine Anodenkammer zur Aufnahme einer sauren Lösung von N-(2′-Methyl-4′-aminopyrimidyl-5′)-methyl-4-methyl-5-β- hydroxyäthyl-thiothiazolon (2), eine Kathodenkammer zur Aufnahme einer sauren Lösung von 2-Methyl-4-amino-5-cyanopyrimidin sowie eine getrennte Kammer zur Aufnahme einer sauren Lösung auf, wobei die getrennte Kammer mit zwei Kationenaustauschermembranen versehen ist.

In der anliegenden Zeichnung ist ein Fließdiagramm dargestellt, das das erfindungsgemäße Verfahren und die eingesetzte Vorrichtung schematisch darstellt.

Bei der gleichzeitigen Durchführung der organischen Elektrolysereaktionen an der Anode und der Kathode liegt die größte Schwierigkeit darin, die elektrochemischen Bedingungen an beiden Elektroden jeweils miteinander voll übereinstimmend zu wählen, während ausführliche Untersuchungen erforderlich sind, um ein Vermischen der Elektrolyte und organischen Substanzen an beiden Elektroden sowie bei den einzelnen Oxidations- und Reduktionsreaktionen zu verhindern.

Bei der Oxidationsreaktion von SB₁ an der Anode hat sich aus den erhaltenen experimentellen Ergebnissen gezeigt, daß Selektivität und Ausbeute der Reaktion zwar vom Konstruktionsmaterial der Elektrode und der Zusammensetzung des Elektrolyten abhängen, jedoch insbesondere durch das Oberflächenpotential der Elektrode sehr stark beeinflußt werden, so daß sich die Aufrechterhaltung eines genauen Elektrodenpotentials als hauptsächliche Erfordernis zur Durchführung des Verfahrens erwiesen hat.

Insbesondere bei der elektrolytischen Oxidation von SB₁ steigt bei konstanter Stromstärke im allgemeinen das Anodenpotential mit dem Verbrauch von SB₁ an und erreicht schließlich das Sauerstoffbildungs-Potential, was zu einer bemerkenswerten Ausbeuteabnahme aufgrund der niedrigeren Stromleistung bei der letzten Stufe der Reaktion und zu einer erhöhten Bildung von Nebenprodukten, beispielsweise von fluoreszierenden Substanzen, führt.

Es ist daher zur Verbesserung der Ausbeute und des Stromwirkungsgrades unerläßlich, die Oxidationsreaktion bei gleichzeitiger Regelung der Elektrodenpotentiale durchzuführen, wobei das Anodenpotential nicht höher als das Sauerstoffbildungs-Potential gehalten werden darf. Das geeignete Potential variiert, abhängig vom eingesetzten Anodenmaterial.

Beim Anodenmaterial kann es sich um irgendein Material handeln, das säureresistent ist, beispielsweise um Kohlenstoff, Rhodium, Platin, Ruhthenium und Bleioxid (PbO₂). In industrieller Hinsicht interessant ist die Verwendung einer Elektrode, die aus Kohlenstoff besteht oder einer Elektrode, die mit Platin, Rhodium, Ruthenium überzogen ist. Hierbei ist die Verwendung von Kohlenstoff insofern als besonderer Vorteil anzusehen, da im Zuge der Reaktion kein Sauerstoff gebildet wird und auch kein Verbrauch der Elektrode zu beobachten ist, obgleich angenommen wird, daß diese verbraucht wird.

Das Anodenpotential kann auf beliebige Werte einreguliert werden, darf aber das Sauerstoffbildungs- Potential nicht überschreiten. Im Falle einer Platin- oder einer platinbeschichteten Elektrode, stellt ein besonders bevorzugtes Anodenpotential einen Wert von +0,9 bis 1,2 V dar, und im Falle einer Kohlenstoff- Elektrode liegt es bei +0,6 bis 1,1 V, jeweils bezogen auf die gesättigte Kalomelektrode (nachfolgend als "S.C.E." bezeichnet).

Der Anolyt ist beliebig wählbar und wird mit einer Mineralsäure angesäuert. Im Hinblick auf die Ausbeute hat sich ein mit Schwefelsäure angesäuerter Anolyt neben anderen Anolyten besonders bewährt.

Um die Bildung von Nebenprodukten zu verhindern und ein Vermischen des Katholyts während der Reaktion zu vermeiden, hat es sich als wirksam erwiesen, die zwei Elektrodenkammern durch Verwendung einer Kationenaustauschermembran voneinander getrennt zu halten.

Andererseits erfolgt die elektrolytische Reduktion des C.P. auf der Kathodenseite unter Verwendung von Palladium unter sauren Bedingungen, die durch Verwendung einer Mineralsäure bedingt sind. Man verwendet das Palladium im allgemeinen in Form einer palladiumbeschichteten Elektrode, die gewünschtenfalls in Form einer Elektrodenplatte aus einer Palladium-haltigen Legierung gebildet sein kann, beispielsweise aus einer Pd-Ni-Legierung. Der Überzug kann leicht aufgebracht werden, indem man ein Palladiumsalz, beispielsweise Palladiumchlorid, in den Katholyt gibt und Strom anlegt, so daß sich das Pd auf der Kathode abscheiden kann. Als Basismaterial für die Kathode kann man in diesem Falle beispielsweise zweckmäßig Platin, Silber, Kohlenstoff, einsetzen. Bei einer derartigen elektrolytischen Reduktionsreaktion ist im Vergleich zu der elektrolytischen Oxidationsreaktion des SB₁ der durch das Elektrodenpotential ausgeübte Effekt relativ untergeordnet. Das Elektrodenpotential kann zwar je nach Konzentration von unumgesetzten C.P. variieren, läßt sich jedoch durch Aufrechterhaltung der Stromdichte vergleichsweise stabil halten. Es wurde auch festgestellt, daß ein zeitiger Zusatz von Palladiumchlorid der weiteren Stabilisierung dient.

Wenn jedoch die Konzentration an unumgesetztem C.P. mit dem Fortschreiten der Reaktion extrem absinkt, erfolgt eine deutliche Abnahme der Stromleistung, wie im Falle des SB, zusammen mit einem deutlichen Absinken der Ausbeute aufgrund erhöhter Bildung von Nebenprodukten, beispielsweise einer Hydroxymethylverbindung. Es ist daher wirkungsvoll und wirtschaftlich, die Reaktion zu einem Zeitpunkt zu unterbrechen, wenn die Umwandlungsrate 70 bis 80% erreicht hat, um die unumgesetzten Ausgangsprodukte abzutrennen und wieder zu gewinnen.

Als ein Ergebnis der durchgeführten Untersuchungen hat es sich gezeigt, daß die Oxidationsreaktion an der Anode und die Reduktionsreaktion an der Kathode gleichzeitig erfolgen können.

Im Hinblick auf die elektrochemischen optimalen Bedingungen für beide Reaktionen ist es wünschenswert, nicht nur bevorzugt das Elektrodenpotential an der Anodenseite zu steuern, sondern auch die Stromdichte und das Elektrodenpotential an der Kathodenseite innerhalb der angegebenen Bereiche zu halten. Bei einer Ausführungsform unter Verwendung einer Pt-Ti- Platte als Kathode beispielsweise hat sich erwiesen, daß die bevorzugte Stromdichte 12,5 bis 15,0 A/dm² ist, wobei das Elektrodenpotential -0,2 bis 0,4 V beträgt. Darüber hinaus hat sich ergeben, daß die Konzentration an unumgesetztem SB₁ die Stromdichte bei der Oxidationsreaktion auf der Anodenseite bestimmt. Hieraus folgt, daß durch Einstellung der Konzentration an unumgesetztem SB₁ die Stromdichte gesteuert werden kann, wodurch die elektrochemischen Bedingungen auf der Kathodenseite erfüllt und mit den Reaktionen auf beiden Elektrodenseiten in Übereinstimmung gebracht werden können.

Bei der vorliegenden Erfindung werden Anolyt und Katholyt durch Kationenaustauschermembranen getrennt und isoliert voneinander gehalten. Als Kationenaustauschermembran kann man diejenigen verwenden, welche Sulfonsäuregruppen oder Carbonsäuregruppen aufweisen, vorzugsweise eine stark saure Kationenaustauschermembran, die beispielsweise unter den Warenzeichen NEOSEPTA®-CL-25T, CH-45T, C66-5T (Tokuyama Soda Co., Ltd., Yamaguchi, Japan) und SELEMION CMV® (Asahi Glass Co., Ltd., Tokio, Japan) erhältlich sind. Da SB₁, das durch ein Leck vom Anolyt in den Katholyt gelangt ist, die Reduktionsreaktion bei der Kathode inhibiert, verwendet man aus Austauschermembrane vorzugsweise diejenigen, welche eine Permeation durch Kationen mit einem Molekulargewicht von 200 oder mehr nicht gestatten.

Die Kationenaustauschermembran kann in Form einer Folie oder eines Blatts verwendet werden, sie kann jedoch gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise zweier Folien oder Blätter eingesetzt werden, wobei zwischen diesen Membranen eine getrennte Kammer gebildet wird, in welche eine saure Lösung eingefüllt wird, um die Elektrolyse durchzuführen. Die Lösung in der getrennten Kammer kann intermittierend oder kontinuierlich überprüft werden, um eine Penetration unerwünschter Komponenten von den Anoden- und Kathodenkammern, beispielsweise eine mögliche Permeation von SB₁, zu vermeiden.

Erfindungsgemäß lassen sich auf diese Weise die elektrolytische Oxidation und die elektrolytische Reduktion gleichzeitig und wirkungsvoll durchführen. Wenn man die elektrolytische Reduktion allein durchführt, so wie das beim bekannten Verfahren der Fall ist, ist die Entwicklung von Chlor unvermeidlich, falls in der elektrolytischen Lösung Chlorionen vorliegen. Erfindungsgemäß läßt sich dagegen eine derartige Verunreinigung der Luft vermeiden.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich chargenweise oder kontinuierlich durchführen. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Elektrolytisches Bad und Vorrichtung gemäß den Beispielen.

Diese Erläuterungen wird unter Bezugnahme auf die Zeichnung gegeben.

In der Zeichnung steht Nummer 18 für ein elektrolytisches Bad. Nummer 1 bezeichnet eine Kathode, Nummer 2 bezeichnet eine Anode. Nummer 3 steht für zwei Folien bzw. Bögen aus Kationen austauschermembranen. Nummer 4 steht für ein Rugin-Rohr. Nummer 5 bezeichnet einen Servobehälter für eine Anodenkammer, die Nummern 6 und 9 stehen für eine Umwälzpumpe, die Nummern 7 und 8 stehen jeweils für Wärmeaustauscher. Nummer 10 steht für einen Servobehälter für eine Kathodenkammer, Nummer 11 bedeutet eine Einspeisung für SB₁, Nummer 12 bedeutet einen Auslauf für Vitamin B₁. Nummer 13 steht für eine Einspeisung für Palladiumchlorid, Nummer 14 steht für eine Einspeisung für C.P., Nummer 15 bedeutet die Gewinnungsstufe für C.P.. Nummer 16 stellt eine Einspeisung für wiedergewonnenes C.P. dar und Nummer 17 bedeutet einen Auslauf D.P.. Die Oberfläche jeder der Elektroden beträgt 4 dm² und das Anodenpotential wird durch eine Vorrichtung zur Erzielung eines konstanten Potentials gesteuert.

Vorbehandlung der Kathode:
Vor der Reaktion gibt man eine Lösung von PdCl₂ (0,5 g in Beispiel 1 bzw. 0,6 g in Beispiel 2) in 8%iger HCl-Lösung in die Kathodenkammer und läßt sich das Palladium auf der Kathode bei einer Stromdichte von 0,2 A/dm² abscheiden.

Die Lösungen in beiden Elektrodenkammern werden mit Pumpen (Durchflußgeschwindigkeit 5 bis 10 cm/Sek.) zwangsweise umgewälzt. Das Kühlen erfolgt durch die Wärmeaustauscher, die außerhalb bei den Punkten 7 und 8 angeordnet sind.

Beispiel 1

Man setzt die zuvor erläuterte Elektrolysevorrichtung ein, wobei man NEOSEPTA® CL-25T (Warenzeichen für eine stark saure Kationenaustauschermembran, von Tokuyama Soda Co., Ltd., Japan, hergestellt) als Kationenaustauschermembranen einsetzt. Die Reaktion wird durchgeführt, wobei das Anodenpotential gegen S.C.E bei 1,1 V gehalten wird, wobei eine Reaktionstemperatur von 10°C bei den nachstehenden Eingabebedingungen gewählt wird.

Die durch die Kationenaustauschermembranen gebildete getrennte Kammer wird mit 3%iger H₂ SO₄ gefüllt.

Die Stromdichte zum Zeitpunkt des Beginns der Reaktion beträgt 2,8 A/dm². Nachstehend sind analytische Werte, sowie Stromwirkungsgrade aufgeführt. Die Bestimmungen erfolgten unter Anwendung von Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeitschromatographie 4,5 Stunden nach Initiierung der Reaktion:

Beispiel 2

Man verwendet Kohlenstoffplatten (4 cm²) als Elektrodenplatten anstelle der Pt-Ti-Platten des Beispiels 1 und gibt die Rohmaterialien der Reihe nach während der Reaktion zu, wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt ist. Hierbei hält man die Reaktionstemperatur bei 10°C und steuert die Anode auf ein Elektrodenpotential von 0,9 V gegen S.C.E.:

Die Stromdichte zum Zeitpunkt des Beginns der Elektrolyse beträgt 3,1 A/dm². In der nachfolgenden Tabelle sind die analytischen Ergebnisse und der Stromwirkungsgrad bei der 4 Stunden nach Beginn der Reaktion abgenommenen Reaktionslösung aufgeführt:

Beispiel 3

In diesem Beispiel wird eine kontinuierliche Herstellungsmethode erläutert. Unter Bezugnahme auf die Zeichnung wird jede der Rohmateriallösungen kontinuierlich in die Anodenkammer oder Kathodenkammer über die Eingänge 11, 5, 6 und 7 bzw. 14, 10, 9 und 8 eingeführt und kontinuierlich zu 5 oder 10 cyclisiert. Überschüssiges Lösungsvolumen in jeder Kammer wird über 12 oder durch 10 und 15 von 17 abgelassen, um die Lösungen in beiden Kammern auf konstantem Volumen zu halten.

Reaktionsbedindungen:
Wert für elektrischen Strom: 7 A/dm² (konstanter Strom);
Elektrode: Pt-Ti-Platte, 4 d/m², wie in Beispiel 1;

Reaktionstemperatur:10°C±1°C auf der Kathodenseite
25°C±1°C auf der Anodenseite;

Cyclusvolumina an Elektrolyten:Anolyt 1,5 L
Katholyt 1,5 L;

Zusammensetzungen der Lösungen auf der Kathodenseite und der Anodenseite zu Beginn der Reaktion:

Zusammensetzung der in die getrennte Kammer, welche durch die zwei Membranen gebildet ist, eingeführten Lösung:
2% H₂SO₄.

Zusammensetzung der in die Kathodenseite und Anodenseite eingespeisten Lösungen:

Volumen der eingespeisten und abgezogenen Lösungen:

(Um die Volumina der cyclisierenden Lösungen konstant zu halten, werden die Volumina der Einspeisungs- und Abgabelösungen untereinander ausgeglichen).

Vor der Reaktion wird die Kathodenplatte mit Palladium in einem Katholyt aus 3% HCl mit einem Gehalt an 1,2 g PdCl₂ bei einer Stromdichte von 0,1 A/dm² bei 10°C überzogen, wobei man 2%ige H₂SO₄ als Anolyt und als Lösung verwendet, die in die getrennte Kammer eingeführt wird, welche durch die zwei Ionenaustauschmembranen gebildet ist.

Cyclisierungsrate der Lösungen:
Die scheinbaren Geschwindigkeiten der cyclisierenden Lösungen in den Kathoden- und Anodenseiten werden bei 30 cm/Sek. gehalten, die der Lösung in der getrennten Kammer wird bei 5 cm/Sek. gehalten, so daß der Druck der getrennten Kammer etwa höher als der auf den Kathoden- und Anodenseiten ist.

Unter den zuvor erwähnten Reaktionsbedingungen wird die Reaktion 20 Stunden lang ausgeführt. Man erhält das nachfolgende Ergebnis:

Claims

1. Verfahren zur elektronischen Herstellung von Vitamin B₁ und 2-Methyl-4-amino-5-aminoethylpyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Elektrolysezelle, in der zwischen dem Anodenabteil und dem Kathodenabteil eine Kammer durch jeweils eine Kationenaustauschmembran abgetrennt und mit einer sauren Lösung gefüllt ist, an der Anode N-(2′-Methyl-4′-aminopyrimidyl-5′)-methyl-5-b-hydroxy- ethyl-thiothiazolon-(2) in saurer Lösung oxidiert und gleichzeitig an der Kathode 2-Methyl-4-amino-5-cyanopyrimidin in saurer Lösung reduziert, wobei man das Oberflächenpotential der Anode nicht höher als das Sauerstoff-Bildungspotential hält und die Reduktion an der Kathode unterbricht, sobald die Umwandlungsrate 70 bis 80% beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der abgetrennten Kammer als saure Lösung eine wäßrige Schwefelsäurelösung einsetzt.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kathode einsetzt, die mit Palladium oder einer Palladium enthaltenden Legierung überzogen ist oder daß man ein Palladiumsalz während der Umsetzung zum Katholyten gibt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Platinanode oder eine mit Platin überzogene Anode einsetzt und das Oberflächenpotential der Anode bei +0,9 bis 1,2 V hält, bezogen auf die gesättigte Kalomelektrode.