DE2946479C2 - Verfahren zur Gewinnung von 7-(α-Amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester - Google Patents

Description

CH₃

COO —CH₂-OCO-C —CH₃

durch Umsetzung von 7-Amino-3-methyl-.d³-cephem-4-carbonsäure mit Reaktanten, die die entsprechenden Reste auf die in 4- bzw. 7-Stellung befindliche Carboxyl- bzw. Amino-Gruppe des 3-Methykd³-cephem-Kems übertragen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 7-Isocyarato-3-methyl-.4^:)-cephem-4-carbonsäure-trimethylsilylester der Formel (IV)

OCN

CH₃

COOSi(CH₃),

(IV)

25

30

mit Chlormethyl pi valat in an sich bekannter Weise umsetzt und

b) den nach Verfahrensschritt (a) erhaltenen 7-Isocyanato-3-methyl-/l³-cephem-4-carbon- CH₃ säure-pivaloyloxymethylester der Formel (III)

(HI)

COOCH₂OCC(CH₃),

Il ο

in einem protonenfreien Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid der Formel (II)

CH-COCl NH₂- HCI

(Π)

umsetzt.

Die Erfindung betrifft das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.

Die bekannte Verbindung (I) besitzt eine interessante Wirkung als Breitband-Antibiotikum, bei dessen Spektrum die Absorptionsmerkmale deutlich besser sind als die der entsprechenden Carbonsäure oder die von anderen Derivaten dieser Carbonsäure.

Nach der DE-OS 19 51 012 erhält man die Verbindung (I) durch eine Reaktion von 7-(«-Amino-phenylacetamido)-3-methyI-d³-cephem-4-carbons8ure oder eines ihrer Salze mit einem (CH₃J₃C-COO-CH₂-X- Derivat, wobei X eine Restgruppe ist Nach der genannten DE-OS ist es außerdem möglich, die Verbindung (I) durch eine Reaktion zwischen einem aktivierten Derivat von Phenylglycin und Pivaloyloxymethyl 7-amino-3-methyl-/l³-cephem-4-carboxylat zu erhalten und schließlich durch die Ringerweiterung des entsprechenden Penicillin-Derivats. Das letztgenannte Verfahren weist alle die Nachteile auf, die den

fVcH-COCI + OCN
NH₃ HCI

(Π)

Ringerweiterungs-cephalosphorinen im industriellen Bereich eigen sind. Diese Nachteile führen zu Ausbeuten von wirtschaftlich nicht tragbarem Niveau. Andererseits sind auch die beiden anderen erwähnten Reaktionen nur schwer durchzuführen: vor allem sind die Ausbeuten der Veresterung, die von dem 4-Carboxyl-Derivat zu dem entsprechenden Pivaloyloxymethyl-Ester führen, absolut unbefriedigend, sowohl hinsichtlich der 7(a-Amino-«-phenyl-acetamido)-3-methyl-zl³-cephem-4-carbonsäure als auch hinsichtlich der 7-Amino-3-methyl-4³-cephem-4-carbonsäure.

Es mußte daher überraschen, als es sich herausstellte, dall die oben erwähnten Nachteile vermieden werden können, und daß die Verbindung (I) mit überlegenen Gesamtausbeuten und in hochreiner Form gewonnen werden kann, wenn man Pivaloyloxymethyl 7-isocyanato-3-methyl-Zl^J-cephem-4-carboxylat mit Phenylglycylchlorid-hydrochlorid (II) nach folgendem Schema reagieren läßt:

(I)

0OCHiOCC(CH₃),

(ffl)

Die Reaktion wird in protonenfreien Lösungsmitteln ausgeführt, zweckmfßigerweise in Methylendichlorid, und in Gegenwart von Säureakzeptoren. FQr diesen Zweck sind tertiäre Basen und vor allem wasserfreies Nairiumbikarbonat geeignet.

Das Zwischenprodukt (III) seinerseits läßt sich mit

OCN

guter Ausbeute erhalten durch Reaktion von Trimethylsilyl 7-isocyanat-3-methyM³-cephem-4-carboxyIat mit Chlormethylpivalat in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise von wasserfreiem K2CO3 in Aceton, nach dem Schema

N J— CH₃ + CICH₂OCC(CH₃)J

K₂CO₃

(ΙΠ)

COOSi(CH₃)j (IV)

Von Bedeutung ist, daß, nachdem die Umesterung (von Trimethylsilylcarboxylat zu Pivaloyloxymethylcarboxylat) abgelaufen ist, die Lösung des Produkts bei niedriger Temperatur mit Wasser gewaschen werden kann, ohne daß das Isocyanat dadurch beeinträchtigt wird.

Was die Verbindung (IV) betrifft, so läßt sie sich leicht aus 7-Amino-3-methyI-4³-cephem-carbonsäure-trimethylchlorsilan und Carbonylchlorid gewinnen (vergl. DE-OS 20 62 296).

Die Gesamtausbeuten des Verfahrens sind sehr befriedigend, weil alle drei Stufen (vor- 7-Amino-3-methyl-d³-cephem-carbonsäure zum Endprodukt) auch bei der Großproduktion mit Ausbeuten zwischen 85 und 90% verlaufen.

Herstellung li^s Ausgangsproduktes IV

Trimethylsilyiy-isocyanato-j-methiiV/P-cephem-4-carboxylat (^V)

In einen Vierhals-Kolben, der mit einem kräftigen Rührwerk, einem Rücklaufkondensator, einem Tropftrichter, einem Thermometer sowie einem Ventilrohr ausgerüstet ist, das unter die Oberfläche der Lösung reicht, werden 350 ml wasserfreies Methylenchlorid und 46,06 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure gegeben.

Unter heftigem Rühren werden 48,6 gTrimethylchlorsilan langsam zugefügt, wobei die Temperatur bei etwa 25° C gehalten wird.

Das Gemisch wird zum Kochen erhitzt, und innerhalb eines Zeitraumes von fünf Stunden wird Carbonylchlorid in einer Menge von etwa 8 g/h zugegeben.

Die Salzsäure und der Überschuß von Carbonylchlorid werden über den Kondensator ausgeschieden. Das Rühren wird fortgesetzt, bis keine Salzsäure mehr gebildet wird. Dann wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert

Man erhält etwa 47 g des Produkts (Ausbeute etwa 90%); die Art des Produkts wird durch die zugehörigen spektrographischen Daten festgelegt, und es wird als solches für die folgende Reaktion verwendet.

Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

a) Pivaloyloxymethyl 7-isocyanato-3-methyl-4^J-cephem-4-carboxylat (III)

In einem Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Rücklaufkondensator ausgestattet ist, werden 40 g des Zwischenprodukts (IV) mit 1 I Aceton vermischt.

35

40

45

50

55

60 Dann werden 35 g K2CO3 und anschließend unter Rühren 27 g Chlormethylpivalat zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird im Rückflußverfahren 5 h lang erhitzt und anschließend wird die Menge mit Hilfe von Unterdruck auf 50 ml eingeengt

23OOI η-Hexan, die zuvor auf -10/-15⁰C gekühlt worden sind, werden zusammen mit 500 mi zuvor auf — 15°C gekühlter, 20%iger Natriumchlorid-Lösung zugefügt

Die wäßrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird filtriert und das Volumen im Vakuum auf ein Drittel eingeengt

Sie wird auf -10° C gekühlt und drei Stunden lang gerührt Es ergeben sich etwa 50 g Zwischenprodukt (Il I), das sind etwa 85% Ausbeute.

Analytische und spehtroskopische Daten bestätigen die Struktur der erhaltenen Verbindung.

b)PivaloyIoxymethyl-7-(«-amino-«-phenylacetamido-S-methyl-.d'-cephenM-carboxylatil)

In einen Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem Rücklaufkondensator, einem Thermometer ausgerüstet ist, werden 350 ml Methylendichlorid eingebracht, ferner unter Rühren 33,4 g D( —) Phenylglycylchloridhydrochlorid sowie anschlie3end 2J,7 g Natriumbikarbonat Das Gemisch wird vier Stunden lang im Rücklauf gerührt. Die Temperatur wird auf -10°C gesenkt, und 50 ml, zuvor auf -50⁰C gekühlte 10%ige Natriumchloridlösung schnell hinzugefügt.

Es wird 20 Min. lang bei - 5° C gerührt

Dann werden 101 auf — 15° C vorgekühlter Isopropylalkohol zugefügt, das Gemisch gerührt und 5 Min. lang zum Absitzen stehen gelassen.

Die organische Phase wird in einen Zwei-Liter-Kolben überführt, der 430 ml auf -5/-10⁰C gekühlten Isopropylalkohol enthält

Die wäßrige Phase wird mit einem Gemisch von 80 ml Methylendichlorid und 31 Isopropylalkohol extrahiert.

Die zugehörigen organischen Schichten werden mit 10 g Filtererde behandelt und anschließend filtriert. Unter Vakuum (34.10-³ bar) wird mittels geregelter Erhitzung destilliert, bis das meiste Methylendichlorid ausgeschieden ist. Dann werden 150 ml Isopropylalkohol zugefügt und die Destillation fortgesetzt, bis das Volumen auf etwa 400 ml eingeengt ist Die auf diese Weise gewonnene Suspension wird in einen 1-Liter-Becher überführt, auf -10⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur zwei Stunden lang gerührt.

Die Suspension wird druckfiltriert und der Niederschlag wird mit auf — 10⁰C vorgekühltem Isopropylalkohol und anschließend mit 50 ml auf -10°C vorgekühltem η-Hexan gewaschen. Es ergeben sich etwa

£g des Produkts (I) (als Hydrochloride d,h, eine Ausbeute von 89%, mit einem Mindesttiter von 97%,

Wie aus dem folgenden Versuchsbericht hervorgeht, liefert das beanspruchte Verfahren einschließlich der bekannten Vorstufe eine überraschend hohe Gesamtausbeute,

Versuchsbericht

Zwei alternative Darstellungsmethoden für das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, 7-(«-Amino-Ä-phenyIacetamido)-3-methyI-4³-cephem-4-carbon- säure-pivaloyloxymethylester (=Verbindung der Formel 1), wurden als Vergleich herangezogen, und es wurde der Umsetzungsverlauf geprüft und die erzirlten Ausbeuten ermittelt

Vergleich 1

Die Verbindung der Formel I wurde nach dem in der DE-OS 19 51 012, Beispiel 2, beschriebenen Verfahren dargestellt Diese zweistufige Umsetzung verläuft nach folgenden Reaktionsschemas:

NH

NH

ClCH₂OCO—t-But_;

NEt] '

Ph—CHCOCl NH₂

COOCH₂OCO—t-But
HCl

NH₂

-► Ph—CH-CO—NH

NH₂

HCl

CH₃

CH₃

COO-CH₂-OCO-C-CH₃

CH₃

Das Verfahren wurde zweimal durchgeführt, wobei einmal die angegebenen Mengen und einmal die verdoppelten Mengen eingesetzt wurden. Dabei wurden in der ersten Verfahrensstufe jeweils sehr niedrige Ausbeuten erzielt, denn es stellte sich heraus, daß in der ersten Verfahrensstufe eine Acylierung auch der Aminognippe unvermeidlich ist; als Folge davon wurde ein unreines Produkt erhalten, und die Verbindung der

NH

NKj

PhCH-CONHj

Formel 1 wurde nach wiederholter Umkristallisation in j5 einer Gesamtausbeute von 47% bzw. 52% der Theorie erhalten (in Beispiel 2 der DE-OS 19 51 012 sind keine Ausbeuten angegeben).

Vergleich 2

Die Verbindung der Formel I wurde nach dem folgenden zweistufigen Verfahren hergestellt:

ru ClCH₂OCO-I-BUt.

CH₃ *

COOH

_ph__CH__co__NH NH₂

HCl

CH₃

CH₃

Die erste Verfahrensstufe ist in der DE-OS 22 63 861 beschrieben, und die zweite Verfahrensstufe ist in der DE-OS 19 51 012, Beispiel 3 B, beschrieben.

Die erste Verfihrensstufe verläuft mit einer hohen Ausbeute, nämlich 91,5% der Theorie.

Die zweite Verfahrensstufe wurde ausgeführt wie COO-CH₂-OCO-C-CH₃

CH₃
O)

beschrieben für die Veresterung von Kalium-7-[D(—)■«- azidophenylacetamidOjO-methyl-^-cephenM-carboxylat. Es wurde 7-(«-Amino-«-phenyl-acctamido)-3-methyl-zP-cephem^-carbonsäure zur Veresterung mit Chlormethylpivalat umgesetzt. Nach mehrmaligem Umfallen wurde die reine Verbindung der Forniel I in

einer Ausbeute von 64% der Theorie erhalten.

Der Grund für die nur 64%ige Ausbeute in der zweiten Stufe war, daß das Chlormethylpivalat sowohl mit der Carboxyl-Gruppe, als auch mit der Amino-Gruppe der /-{«-Amino-Ä-phenylacetamidoJ-S-methylzl³-cephem-4-carbonsäure reagierte. Als Folge davon mußte das Rohprodukt zu seiner Reinigung mehreren

NH

Me₃SiCI COCl₂

90%

Umfällungen und anderen Reinigungsoperationen unterzogen werden.

Die Gesamtausbeute aus beiden Verfahrensstufen an

der Verbindung der Formel I betrug 58,6% der Theorie.

Zum Vergleich wird nachfolgend die Umsetzung der Erfindung dargestellt. Sie verläuft nach folgendem Reaktionsschema: Verbindung IV CICH₂OCO-t-But₍

85% '

Verbindung III

Ph —CHCOCl

Verbindung III

NH₂

89 V.

Ph-CH-CO-NH

NH₂

CH₅

CH,

COO-CH₂-OCO-C-CHj CH,

Die Gesamtausbeute aus allen drei Verfahrensstufen betrug 68% der Theorie. Die Gesamtausbeute des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt somit 9,4% relativ bzw. 16% absolut über der besten Gesamtausbeute der Vergleichsversuche, nämlich oem Vergleich 2 mit 58,6% der Theorie.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Gewinnung von 7-(«-Amino-a-phenyl-aceUmidlo)-3-rnethyl-.4³-cephern-4-carbonsSure-pivaloyloxymethylester der Formel (I)

   CH-CO—NH

   NH₂

   HCI